統合失調症の治療に関連する体重増加におけるジプラシドン対オランザピン：半年間の二重盲検ランダム化並列グループ研究
Enric Álvarez*;Miguel Bernardo**;José Ramón Gutiérrez Casares***;Ángel L.Montejo****
*精神科。 サンタ-クリュ-イ-サン-ポー病院 CIBERSAM,Universitat Autónoma de Barcelona,IBSantpau Barcelona. スペイン
**精神科、病院クリニックデバルセロナ、CIBERSAM、バルセロナ大学、IDIBAPS、バルセロナ。 スペイン
***バダホスの大学病院の複合体。 エストレマドゥーラ健康サービス、バダホス。 スペイン
****サラマンカ大学病院。 サラマンカ大学医学部、サラマンカ。 スペイン
この研究はファイザーによって資金を供給されました。
背景と目的
背景と目的
背景と目的
背景と目的
背景と目的
: 安全分析からの前のデータは変更はziprasidoneと観察されなかったがolanzapineが相当な体重増加で起因できることを示します。 肥満は健康への脅威であり、被験者に抗精神病薬の投与を中止させる可能性があります。 体重増加に対するジプラシドンとオランザピンの差動効果をさらに評価するために、体重を主要な有効性のエンドポイントとする研究を行った。
メソッド: 半年の無作為化、二重盲検、並列研究は、統合失調症（DSM-IV-TR）の一次診断と新しい抗精神病薬、ジプラシドンまたはオランザピン1：1で治療開始を必要とする臨床状態と18-70歳の男性と女性の被験者で行われた、治療関連の体重変化を評価するために。 五十人の患者が含まれていた。 有効性転帰は、ベースラインおよび第1、4、12、18および24週で評価した。 主要な有効性評価項目は、24週目の体重のベースラインからの変化率であった。 安全性も評価した。
結果: 24週目には、オランザピンで治療された患者では、ジプラシドンで治療された患者よりも体重が有意に増加し（7.5％、p<>7％は、ジプラシドン群（n=11）対n=3と比較してオランザピンで有意に高かった。=6.246、p値=0.0150）。 ＰＡＮＮＳ-Ｎは両群で有意に減少した。 ほとんどのＡｅｓは両群で中等度または軽度であった。
結論：オランザピンは24週目にジプラシドンよりも体重を有意に増加させる。 しかし，ジプラシドンまたはオランザピンによる治療は，ＰＡＮＳＳ陽性，陰性および一般的な精神病理学スコアを改善し，耐容性が良好であった。キーワード：抗精神病薬;体重増加;ジプラシドン;オランザピン;肥満。
はじめに
統合失調症患者は、肥満、耐糖能障害および2型糖尿病のより高い前価を示し、glycolysis1、2に関与する酵素への遺伝的リンク、および心血管イベン さらに、多くの第二世代抗精神病薬は、体重gain2,4、インスリン抵抗性、高血糖および脂質異常症5のリスクが高いと関連している。 これらの異なる要因、遺伝的感受性、座りがちな生活様式および貧しい食生活および抗精神病薬治療の有害な副作用の組み合わせは、非定型抗精神病薬6で治療された患者における心血管疾患の重要な危険因子である。 肥満は健康と長寿への脅威であるだけでなく、被験者に抗精神病薬の投与を中止させる可能性もあります7。
ジプラシドンおよびオランザピンは、統合失調症および統合失調症障害の治療に頻繁に使用される効率的な非定型抗精神病薬である。 非定型抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬よりも優れた有効性と副作用が少ないことを示します8,9。 但し、それらはまだhypostatic hypotension10、somnolence11、重量gain1、2、dyslipidemia12、hyperglycemiaおよび糖尿病のmellitus5および豊饒問題、性機能障害および減らされた骨のミネラルdensity13、14を発生させるかもしれないhyperprolactinaemiaを含む不必要な効果を、引き起こすために傾向があります13、14。
以前の研究では、ジプラシドン1,2,15で治療された被験者の体重または代謝の変化は示されておらず、ジプラシドンは錐体外路副作用（EPS）または実験室異常8,16,17を引き起こす傾向が低く、統合失調症患者の性機能に悪影響を及ぼさない18。 ジプラシドンは、体重減少および血清脂質レベルの低下を引き起こすことが報告されている19,20。
オランザピンは、最も頻繁に処方される抗精神病薬の一つであり、統合失調症の症状に対する有効性が証明されています21-23。 しかし、オランザピンは、総コレステロール、トリグリセリド、LDLおよび空腹時insulin20、26、27の実質的な増加と関連している、体重gain24、25を誘導する非定型抗精神病薬の中にある20、25、27。 ジプラシドンとオランザピンを比較した以前の研究では、オランザピンは、他の治療法よりも体重とBMIの有意に大きな増加と急速な体重増加の高い確率を示した7,20,26,27。 しかし、これらの研究はすべて、主要な変数として有効性変数を有し、重量評価は安全性研究の一部に過ぎなかった。
抗精神病薬の治療は、多くの場合、長期的であり、患者ケアにおける代謝変化のリスクの増加を考慮する必要があります。 従って、この無作為化された、二重盲検の調査はとりわけ長期（6か月）の体重増加の問題に演説するように設計されていました、これは第一次変数です。 また、他の要因が患者の気質と治療の遵守に関連していることを考慮して、本研究は、これらの長期治療で対処すべき問題に関するより多くの情報を提供し、主な目的との関係を議論するために、生活の質、一般的な機能、好みおよび治療に対する態度を評価した。
方法
統合失調症患者の治療における体重に対するジプラシドン対オランザピンの効果を推定し、比較するために、2003年から2007年にかけて、半年間の無作為化、多中心、並列、二重盲検試験を実施した。
この研究はスペイン全土の11のセンターで実施されました。 Dsm-IV-TR28によると、統合失調症の一次診断を受けた18-70歳の男性または女性の被験者、および新しい抗精神病薬による治療開始を必要とする臨床状態 患者、またはその法定代理人は、インフォームドコンセントを与えました。 除外基準：臨床的に有意な身体疾患またはECG異常（例：QTc>500ms）、臨床的に有意な異常な実験室値、てんかん、発作、精神外科、応答の欠如またはオランザピンまたはジプラシドンに対する以前の不耐性、妊娠または授乳、HIVまたは肝炎の血清学的証拠、スクリーニング前6ヶ月以内のいずれかの薬物による治療、研究プロトコルを遵守できない患者または困難を有する患者; 自己または他の人に害をコミットする即時のリスク;無作為化後の抗精神病薬との同時治療;エントリの一ヶ月以内にデポ抗精神病薬;無作為化の二週間以内に抗うつ薬または気分安定剤による治療;前の3ヶ月以内に薬物乱用;有機精神疾患;無作為化の前に30日以内に研究臨床薬による治療。
この研究は、Helsinki29の宣言に同意して開発され、研究プロトコルは、関係するセンターに対応する倫理委員会および医学健康製品スペイン代理店（AEMPS）のヒト用医薬品部門によって承認された。
被験者は、デポ抗精神病薬（上記参照）で治療された被験者を除いて、前回の抗精神病薬投与の12時間後に研究に含まれ、1：1の比率でランダムに割り当
治療投与量と訪問スケジュール
投与量は3レベル以内に柔軟であった: 低（ジプラシドン40mg BIDまたはオランザピン5mg BID）、中（ジプラシドン60mg BIDまたはオランザピン15mg QD）および高（ジプラシドン80mg BIDまたはオランザピン10mg BID）。 処置は日1-7のための低い線量で始められ、日3以降から、線量は調節することができました。
治療フェーズ（6ヶ月）には、6回の訪問が含まれていました：1日目（0週）、1週目、4週目、12週目、18週目および24週目。 フォローアップ訪問（第48週）は、治療完了後半年を行った。 調査の薬物は訪問1から6まで報告されました。 臨床グローバル改善印象（CGI-I）スコア6ドルで示されるように、研究中の任意の時点で不十分な応答を示した被験者は、撤回されました。
有効性および安全性評価
測定された有効性アウトカムは、体重、BMIおよび腰囲（WC）、血圧および脈拍、陽性および陰性症候群スケール（PANSS）30、臨床グローバルインプレッション（CGI）スケール31および改善のための別のもの（CGI-I）、患者の身体活動、患者好みスケール（PPS）であった。; 健康ユーティリティ指数のスペイン語版-マーク3（HUI-3）32,22。 食欲は、主観的定量法である視覚アナログスケール（VAS）によって測定された。 患者は、最後の訪問以来の食欲レベルを、0（食欲なし）左に、10（非常に空腹）右にマークされた水平線でマークします。 次いで、０からの距離をｃｍで測定し、食欲レベルを定量化する。
すべての有効性転帰は、訪問1（ベースライン値）で評価され、追加的に評価された: 訪問2から7までのCGI-S、CGI-IおよびPANSS、訪問3から6までの食欲および患者の身体活動、訪問4および6でのPPSおよびHUI-3
安全性評価には、臨床モニタリング、心電図、バイタルサイン、有害事象（AEs）、および安全検査室試験が含まれていた。 安全性評価は、Worldwide Safety Standards（WSS）バージョン3の要件に従って報告されました。
統計分析
すべての分析は、SAS®バージョン8.2以上を使用して、intent-to-treat（ITT）集団に対して実行されました。
統計分析は、SAS®バージョン8.2 統計的検定は2尾であり、p値は0であった。05以下は統計的に有意であると考えられた。 治療はカテゴリーとして適合した。 95％信頼区間（CI）は、すべての推定された治療差の周りに構築されました。 すべての変化は、治療群およびベースライン値（適用可能な場合）に対する効果を含む共分散の分析（ANCOVA）によって分析した。 すべての安全性評価を要約するために記述統計を使用した。 有害事象は、Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）に従ってコード化された。 安全性パラメータに関する正式な統計的試験は行われなかった。
結果
被験者の処分と薬物投与量
この研究は当初112人の患者を対象としていたが、研究期間中に58人の被験者のみがスクリーニングされた。 最後に、50ITT患者が含まれていた：ジプラシドンに27とオランザピンに23。 研究期間中、合計29人の被験者が治療を中止した（ジプラシドン群では19人、オランザピンでは10人）。 ほとんどの中止は研究薬とは関連していなかったが、2（各グループに1つ）は有効性の欠如によるものであり、7（ジプラシドンで5つ、オランザピンで2つ）は薬物関連の有害事象によるものであった。 治療期間の中央値は、オランザピン群よりもジプラシドン（52.5日）の方が低かった（164日;ジプラシドン群の被験者の32％、オランザピンの58％が研究を完了した。
治療段階では、ジプラシドンの患者は107.4±27.3mg/日の平均用量を受け、オランザピンの患者は15±3.3mg/日の平均用量を受けた。
ベースライン特性
人口統計学的特性は、有意差を示さない両方のグループ間で均質であった。 ITT患者は19-63歳であり、18-44歳の間の大多数であった。 詳細な人口統計データを表1に示す。 両方の治療群の被験者の同様の数は、研究中に併用薬物治療を受けた（ジプラシドンで26、オランザピン群で21）。 両方の治療群で最も頻繁に撮影された（いずれかの治療群の≥5被験者によって）は、ロラゼパム、ロメタ-ゼパム、およびリスペリドンであった。体重増加への影響
体重はジプラシドン群で24週目に安定しており、基礎体重との有意差はなかった（-0.1％減少;n.s.）オランザピン群ではベースラインから統計的に有意な増加があったが（ベースラインからの体重の7.4％％の増加、p<0.0001）（表2）。 ベースラインからの体重変化の治療群間の差は、すべての時点で統計的に有意であり、オランザピン治療患者は、すべての訪問においてベースラインからの有意な体重増加を示した（表2）。 7週目に24％以上の体重増加を持っていた被験者の数は、ジプラシドン（n=3）でオランザピン群（N=11）よりも有意に低かった（または=6.246;p=0。0150). 治療群間の差は、12週目（p=0.0266）および18週目（p=0.0261）でも明らかであった（データは示されていない）。
第24週のセカンダリエンドポイントを表3にまとめました。 ジプラシドン治療患者は24週間でWCとBMIの有意な変化を経験しなかったが、オランザピン治療患者は両方のパラメータの有意な増加を受け、24週間のlsm（最小二乗平均）のいずれかの値のグループ間で有意な差が生じた。
有効性の結果
ジプラシドン治療は、すべてのPANNSサブスケールの有意な減少におけるPANNS-Nおよびオランザピンの有意な減少（すなわち改善） すべての減少はオランザピン群でジプラシドン群より有意に大きかった。 しかし、PANNS（7）ジプラシドン対11オランザピンによって評価されたグループ間の統合失調症症状の改善を経験した患者の数に有意差はなかった;p=0.1385）。 CGI-Sスケールでは、ジプラシドン群の19人の患者とオランザピンの16人の患者は、ベースラインで中等度から著しく病気であり、24週間では、それぞれ19人と12人の患者があった（データは示されていない）。 CGI-Iスケールでは、ジプラシドン群の5人の患者とオランザピンの4人の患者は”はるかに改善された”、ジプラシドンの1人とオランザピンの4人は24週間で”非常に改善された”（データは示されていない）。 オランザピンで治療された被験者は、症状の悪化（CGI-S）（または：3.321、p=0.0286）および改善（CGI-I）（または：3.512、p=0）のためのより良い評価を持っていた。0307）ジプラシドンで治療されたものよりも24週目に。 しかし、PANNSの結果と同様に、CGI-S（ジプラシドンで4、オランザピンで7、p=0.2379）およびCGI-I（ジプラシドンで6、オランザピンで8、p=0.2823）の改善を示した患者数には有意差はなかった。 PPSで測定された薬物に対するより良い満足度は、オランザピン群よりもジプラシドン群で観察された（p=0.0161）。 表4に示すように、食欲もジプラシドン治療患者で有意に減少したが、オランザピン群ではわずかに増加した。 後者の食欲増加は統計的有意性に達しなかったが，その変化は治療群間で統計的に異なっていた。 治療群の血圧と心拍数の間に有意差はなかった。
安全性の結果
この研究中に死亡は報告されていませんでした。 この試験および実験室試験中の有害作用を表5に要約した。 各グループのAEイベントの半分は、治療関連であった（ジプラシドン：鎮静、不安、落ち着きのなさ、統合失調症および過眠症;オランザピン：統合失調症、落ち着きのなさ）。 二十から一の治療関連AEsは、ジプラシドン群で15の被験者（53.6％）とオランザピン群で11の8の被験者（33.3％）によって経験された。研究プロトコルによると、78人の患者（各グループの39人）が80％の統計的パワーで評価され、5kgの差を検出し、SD=7.7を推定する必要があります。 しかし、含まれている最終的なITT人口は50人の患者であった。 これは制限を表している可能性がありますが、24週での群間の体重の差は7.5％であった（SD=4.5）。 電力は99％で、結果は当初計画よりも優れていました。
以前の研究と一致して、体重はジプラシドン群で安定していたが、オランザピン群では毎回の時点でベースラインから統計的に有意な増加があった6,7。 したがって、ジプラシドン治療患者はWCおよびBMIに有意な変化を経験しなかったが、オランザピン治療患者はパラメータおよび体重の両方の有意な増加 以前の研究34では、7％以上の体重増加を有するオランザピン治療患者の割合はさらに高かった：60％の患者の3ヶ月で80％に上昇したオランザピン治療の1年後。 上記の研究のオランザピン投与量は、我々の研究のそれと同様または低かった。 用量はオランザピンの体重増加に関連していないが、治療応答に関連しているので、この事実は驚くべきことではない25。 徴候の最高のolanzapineの利点の患者はまた重要な体重増加の危険度が高いにそれらです。
体重に対するこれらの影響の考えられる原因として、食物摂取量の変動が提案されている。
体重に対するこれらの影響の考えられる原因 本研究では，ジプラシドン治療患者で食欲が有意に減少したが，オランザピン治療患者では有意な変化は報告されなかった。 食欲刺激は、H1およびalpha1アドレナリン受容体35に対する抗精神病薬の親和性と強く相関しており、ジプラシドン治療患者の食欲減少は、おそらくh1受容体に対する薬物の親和性が低いことに関連している。 オランザピン治療患者は食欲の有意な増加を示さなかったが、体重の有意な増加を示し、他のメカニズムがオランザピン誘発体重増加に関与している可能性があることを示唆した。 Tschoner et al. この効果は、オランザピン誘発性体重gain6におけるこの効果の関与を示す、ジプラシドン治療患者では観察できなかったが、オランザピンで治療された患者におけるインスリン抵抗性モデルにおけるより高い空腹時グルコースおよび増加したスコアを発見した。 動物実験はolanzapineが、ないziprasidone、fat36の消費を刺激し、olanzapineとの慢性の処置がadipocytes37によって脂肪分解を損なうことを示しました。 また、以前の研究では、オランザピン治療患者ではコレステロール、トリグリセリド、LDL-コレステロールの増加が認められており、ジプラシドン治療患者では認められていない6,38。 身体活動はolanzapineによって扱われるpatients39、40でかなり減りますが、この調査の物理的な練習のORはかなりziprasidoneによって扱われる患者上のolanzapineを支持し、それ故に、体重増
オランザピン治療患者は、ジプラシドン治療下の患者よりもPANNSサブスケールで有意に良好な転帰を示し、以前の研究20の結果を確認した。 その研究の参加者は、不耐性のために以前の治療を中止しており、本研究との比較は困難であった。 ジプラシドンの投与量は類似していたが，オランザピンの投与量は高かった。 オランザピンは、より高いオランザピン用量での研究では、ジプラシドンと比較してPANNSの大きな改善を説明するかもしれない統合失調症の症状21、41のための用量応答曲線の増加を示しています。 しかし、20mg/日よりも高いオランザピンの用量は、重要な副作用のより大きなリスクを提示すると記載されている42,43。対照的に、他の二つの研究では、治療間の有効性に差は認められなかった。
Liebermanらによって行われた研究。7は、ベースラインからのPANNS総スコアの変化にもオランザピンとジプラシドンの間に有意差を示さなかった。 同様に、Ｓｉｍｐｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． グループ間のPANNSスコアの改善に差を示さなかった26,27. これらの研究は、我々が使用したものと同様の柔軟な用量を使用し、オランザピンまたはジプラシドン治療のいずれかで同じ有効性を見出した。 もっともらしい説明は、ジプラシドンは40-160mg/日の用量範囲で統合失調症の治療のために示されているが、最適な用量は120mg/日に近い44であり、他の二つの研究の平均用量よりわずかに低い我々の研究の平均用量は、最適ではなかったかもしれないということであるかもしれない。 さらに、生物学的に利用可能な用量はさらに低かったかもしれない。 ジプラシドン血漿レベルは受容体占有率と有意な正の相関を示すが、用量は血漿レベルを予測しない44、食品はジプラシドン吸収に干渉する可能性があるため45、影響は投薬のタイミングに依存する可能性がある。
ジプラシドンではオランザピン群よりも1.6倍多くの治療中止があり、他の研究よりも両方の治療の間に高い倍の差を示した7,20。 ほとんどのAEsは両群で軽度または中等度であり、これらの薬物で通常観察される有害事象が含まれていた20,34。 PPSスケールは、患者がオランザピンよりもジプラシドンを好んだことを示している。
この研究は、ジプラシドンで治療した患者と比較して、オランザピンで治療した患者の24週目の体重の有意に大きな増加を示している。 報告された進歩的な食欲の減少はziprasidone扱われた患者で観察される体重のわずかな減少に貢献したかもしれません。 一方，オランザピン患者は食欲の増加を示したが，この群の変化は有意ではなく，ジプラシドン患者が報告した変動の進行性の増加を示さなかった。 視覚アナログスケールは食欲を測定するための主観的な方法であり、食欲の違いは有意であり、結果は研究中に構成されていたようであったが、わずかに増加した食欲または運動不足は、オランザピン治療患者が経験した体重増加の原因ではないようであり、他のメカニズムを示唆している。 脂肪質の食糧好みおよび新陳代謝のdysregulationは根本的な原因の役割を担うかもしれません。 ジプラシドンとオランザピン群の両方がよく耐容され、週24でPANSSスコアの減少を示した。 減少はオランザピン群のすべてのスコアで有意に大きかったが、ジプラシドンの生物学的利用能の低下の可能性を排除することはできない。
統合失調症の治療中の体重増加が問題になる可能性のある患者では、この分野での安全性が優れているため、ジプラシドンによる治療を試
謝辞
医療執筆サポートは、医療統計コンサルティングによって提供され、ファイザーによって資金を供給されました。
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