神経科学におけるFrontiers

はじめに

19世紀には、Scheeleによる乳酸（La-）の発見から80年後（Kompanje et al.、2007）、ルイ-パスツールは通性酵母細胞が嫌気性条件下よりも好気性下でより多く成長したが、砂糖の消費が減少し、アルコールへの発酵は好気性条件下では少 以前は、パスツール（1858）は、酵母のいくつかのタイプがLaに砂糖を発酵させることを認識していた−嫌気性ではなく、好気性条件下で。 この現象（アルコールとLa発酵の両方について）は、パスツール効果（Barnett and Entian、2005）と呼ばれています。 骨格筋と動物全体で並行現象が発見された。 骨格筋について、Fletcher and Hopkins(1907)は、安静時の嫌気性カエルの筋肉にLa−が存在することを報告した。 刺激中に、La濃度（）は嫌気性両生類筋肉で急速に増加したが、これらの疲労した筋肉が酸素（O2）が豊富な環境で回復することを許されたときに消失した。 その後、Meyerhofは、グリコーゲンがLa−in単離された筋肉の前駆体であることを決定的に実証し、完全な解糖経路は1940年代初頭までに解明された（Meyerhof、1942;Brooks and Gladden、2003）。 伝統的な教義は、このフレームワークと低酸素症に関する他の研究に基づいて構築されました: ピルビン酸塩は好気性条件下で解糖の最終生成物であり、La−はO2が不十分な場合の最終生成物である。 Schurr(2006)は、脳代謝の観点からこの教義を議論した。

細胞内PO2値が0.5Torr以下であると、o2限定の酸化的リン酸化が起こり、dysoxiaと呼ばれる状態になることが広く認められている（Connett et al.,1990),その後のLa−生産と蓄積と. しかし、Stainsby and Welch(1966)は、表面的には十分に酸素化された収縮筋からのLa流出を報告した。 その後、Jöbsis and Stainsby(1968)は、nad+/NADH酸化還元カップルがより酸化されている間に、収縮する犬の骨格筋からのLa−産生および放出を観察し、適切なO2供給の指標と 異なるアプローチ、ミオグロビンcryomicrospectroscopyを使用して、徐々に速い速度で収縮犬gracilis筋肉のPO2を決定するために、Connett et al。 (1986)はdysoxiaの証拠なしでLa流出を増加することを見つけました;最も低いPO2価値は2Torrの順序に一般にありました。 リチャードソンら (1998)は、段階的な運動中にヒトのミオグロビン飽和度（およびそれによって細胞内PO2）を決定するためにプロトン磁気共鳴分光法（MRS）を使用しました。 同じタイプの運動を用いた並行実験では、動静脈濃度差および血流を介してLa流出を決定した。 彼らは、酸化的リン酸化を制限すべきではない細胞内PO2レベル（〜3Torr）の存在下でLa流出を発見した。 Véga et al. (1998)はまた、単離された刺激された神経組織が好気性条件下で乳酸を放出することを報告した。

これらの知見は、他の豊富な状況証拠とともに、細胞からの正味のLa産生および流出が好気性条件下で起こり得ることを示している（Gladden、2004a、b）。 実際、Brooks（2000）は、「乳酸塩は完全に酸素化された細胞および組織で常に産生された。 Schurr（2006）はこの提案を詳細に議論し、脳組織において「解糖は常に最終段階、LDH反応および乳酸の形成に進む」が、他の多くの組織においても最も可能性が高いと提案した。 その後、Schurr and Payne(2007)およびSchurr and Gozal(2012)は、海馬脳スライスにおけるこの仮定の支持的な実験的証拠を提供した。 ここでは、正味のLa−蓄積がなくても、豊富なO2の存在下でも、La−が解糖の自然な最終生成物であることを提案し、この概念を採用しています。 重要なことに、我々はこの概念を経て、サイトゾル-ミトコンドリア乳酸シャトルを再導入するために基本的な生化学的原理を使用しています。

LDH反応はほぼ平衡反応である

La−乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）酵素によって触媒される以下の反応で形成される：

平衡定数はLa-（1.62×1011M−1）を強く支持する（Lambeth and Kushmerick、2002ＬＤ ｈ活性は、骨格筋（Ｃｏｎｎｅｔｔ ａｎｄ ｓａｈｌｉｎ，２ ０ １ １）、肝臓、腎臓、心筋、脾臓、および脂肪（ＳＨＯＮＫ ａｎｄ Ｂｏｘｅｒ，１ ９ ６ ４）、脳（Ｉｗａｎｇｏｆｆ Ｅ Ｔ Ａ Ｌ．，２ ０ １ ０）、およびＬＤ ｈ活性は、骨格筋（Ｃｏｎｎｅｔｔ ａｎｄ ｓａｈｌｉｎ，２ ０ １ １）、肝臓、腎臓、心筋、脾臓および脂肪（ＳＨＯＮＫ ａｎｄ Ｂｏｘｅｒ，１ ９ ６ ４）、およびＬＤ ｈ活性は、骨格筋（, 1980; Morland et al. および良性乳腺腫瘍（ＬａｒｎｅｒおよびＲｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，１ ９ ７ ８；Ｂａｌｉｎｓｋｙら、２ ０ ０ ７）。, 1984). 重要なことに、ＬＤ ｈ活性は、ピルビン酸酸化の推定される調節酵素と比較しても高い；Ｓｐｒｉｅｔ ｅ ｔ ａ ｌ． （２ ０ ０ ０）骨格筋については、Ｍｏｒｌａｎｄ ｅ ｔ ａ ｌ． (2007)脳のための,とMarieと新庄(2011)脳腫瘍のための. 組織Ｌ Ａ−ピルビン酸比の測定値は乏しいが、いくつかの例の値は、肝臓について≧７：１である（Ｌｉａｗ ｅ ｔ ａ ｌ． １ ９ ８ ５）、［１ ０−１ ３：１］安静時骨格筋について（Ｓａｈｌｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ．，１ ９ ８ ５）、［１ ０−１ ３：１］ ら、１ ９ ７ ６；Ｌｉａｗ ｅ ｔ ａ ｌ．、1985年）、および159と高い値:完全な動的運動直後の骨格筋における1（Sahlin et al., 1976). 微小透析プローブを用いた脳におけるｌ Ａ−ピルビン酸比の基準値は、平均２ ３：１である（Ｒｅｉｎｓｔｒｕｐ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ ０ ０；Ｓａｈｕｑｕｉｌｌｏ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2014). 典型的には、虚血または低組織ＰＯ２｛≧２ ５｝の非存在下でさえも、外傷性脳損傷後に比が上昇する（Ｓａｈｕｑｕｉｌｌｏ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ １ ４）；§４ ０（Ｖｅｓｐａ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2005)}. 技術の標準化にもかかわらず、微小透析値は、必ずしも実際の組織濃度を反映していない（Ｓａｈｕｑｕｉｌｌｏ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2014). それにもかかわらず、ヒトの脳に対するこれらのＬ Ａ−ピルビン酸微量透析値は、ラットの脳ホモジネートで得られた値（≧１ ３：１）から遠くない（Ｐｏｎｔｅｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1973). 全体的に、十分なO2供給との高い相対的、La出現の決定に於いてのLDHの活動の役割を補強する。 ＬＤ Ｈ反応の高いＬＤ Ｈ活性およびＬ Ａ−傾斜平衡定数は、Ｌａ−が本質的にすべての代謝条件下で解糖の主要な最終産物であるという命題の重要な要素である。 簡単に言えば、解糖が作動しているときはいつでも、局所的な酸素張力にかかわらず、La−はほとんどのタイプの組織で形成されている。 しかしながら、Ｌａ産生および実際に蓄積された（すなわち、増加した）量は、Ｏ２張力、代謝速度、利用可能なミトコンドリア活性、および他の要因のような

ピルビン酸塩の運命

ピルビン酸塩の潜在的な運命は以下のとおりです。 我々は、これらのプロセスのいずれも、このようにLa−が常に解糖の最終生成物であることを保証し、La−へのピルビン酸塩の初期変換と一致する速度で発生しないことを提案しています。

1. 主にモノカルボン酸トランスポーター（MCTs）を介して細胞からの流出。 しかし、La−はピルビン酸よりも高い濃度で常に存在し、ピルビン酸よりも速い速度で細胞を離れる。p>

2. 約１の平衡定数を有する近平衡アラニンアミノトランスフェラーゼ反応を介したアラニンへの変換（Ｔｉｉｄｕｓ ｅ ｔ ａ ｌ． したがって、アラニン濃度はピルビン酸濃度に近似するべきであり、ピルビン酸のアラニンへの変換は、ピルビン酸のLa−への変換を損なうべきではない。

3. Gluconeogenic/Glyconeogenic反作用。 糖新生組織において、ピルビン酸は、ピルビン酸カルボキシラーゼによって触媒される反応においてオキサロ酢酸に変換することができる（Pascoe and Gladden,1996）。 骨格筋の糖新生において、ピルビン酸は、リンゴ酸酵素による触媒作用によりリンゴ酸に変換することができ（Pascoe and Gladden,1996）、またはピルビン酸キナーゼ反応の逆転を介してホスホエノールピルビン酸に変換する可能性が高い（Donovan and Pagliassotti,2000）。 これらの反応は解糖の「逆転」を表し、解糖の天然の最終生成物であるLa−から始まります。 脳では、グリコーゲンは星状細胞で最も豊富であり、ニューロンでは疎から無視できる（Cataldo and Broadwell、1986）。 ピルビン酸カルボキシラーゼは、培養された星状細胞、オリゴデンドロサイト、ミクログリア細胞、および上衣細胞で発現されるが（Murin et al.,2009),我々は、La−からグリコーゲンを合成するこれらの細胞のいずれかの能力に関する情報を認識していません.p>

4. トリカルボン酸サイクルと酸化へのエントリに続いてピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）反応を介してアセチルCoAへのその後の変換とミトコンドリア内膜 ピルビン酸塩は、単純な拡散および促進された拡散を介して内部ミトコンドリア膜を横断する；輸送体はＭＣＴである（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ ０ ６）およびミトコンドリアピルビン酸担体（ＤｉｖａｋａｒｕｎｉおよびＭｕｒｐｈｙ，２ ０ １ ２）。 ピルビン酸の進行中の酸化のために、リンゴ酸アスパラギン酸およびグリセロールの隣酸塩シャトルによってmitochondrialマトリックスに往復するNADHはピルビン酸塩の輸送と同じように重要です。

解糖刺激の期間中のLa−の一定の存在およびその蓄積は、ldh反応がピルビン酸塩のこれらの代替運命よりも優勢であるという証拠である。

図1は、”Cytosol-To-Mitochondria Lactate Shuttle”と呼ばれる細胞内代謝のモデルを示しており、その起源はStainsby and Brooks(1990)によるLa−metabolismのレビューにさかのぼることができます。 高いLDH活性およびLa−の方向に遠く離れた平衡定数のために、La−は常に解糖の主な結果である。 しかし、Ｌａ−の形成はＬ Ａ−蓄積と同義ではなく、増加する。 ミトコンドリアはピルビン酸塩のシンクを構成し、十分なO2と遅い解糖活性の条件下では、ほとんどの細胞の酸化は密接に解糖によって生産に一致させるのに十分である;膜貫通La−フラックスは、より典型的な条件であるリリースと遅い放出と遅い取り込みの間で変化します。 クレアチンキナーゼとホスホクレアチンシャトルに類似した方法で、LDHは細胞サイトゾル全体でピルビン酸とLa−in平衡を保持します。 このシナリオでは、La-はミトコンドリア網状体の近傍に移動する一次種であり、LDHが内部ミトコンドリア膜の外側に結合する膜間空間に最も可能性が高い(Hashimoto et al.,2006;グラッデン,2008). ここで、La−はピルビン酸塩のための相対的な”流し”を与えられるmitochondriaへの記入項目のためのピルビン酸塩に変えられます。 同時に、NADHはLDHの反作用の逆転から再生され、電子の組はリンゴ酸塩アスパラギン酸塩およびグリセロールの隣酸塩シャトルによって内部のmitochondrial膜を渡って ホスホクレアチンシャトルとの重要な違いは、ホスホクレアチンとは異なり、二つの主要成分、La−およびピルビン酸塩が原形質膜を通過して細胞を離れることができることである。

サイトゾルからミトコンドリアへのパラダイムは、La-が蓄積しておらず安定であっても、解糖中にLa-が常に形成されると仮定している。 もちろん、O2が酸化的リン酸化が阻害されるほど低い場合、La産生は酸化的代謝がピルビン酸とNADHを使用する速度を超え、La流出を上昇させる。 また、適度な強度で収縮する骨格筋またはおそらく活性化されたアストロサイト（Pellerin and Magistretti、2011）のように、十分なO2レベルでも解糖活性が増加すると、La−産生はピルビン酸酸化と一致せず、La−の細胞外への輸送と同様に上昇する。 同様に、解糖酵素活性が増強され、および/またはミトコンドリア機能（酸化酵素活性）がダウンレギュレートされ、解糖が酸化よりも好まれるようになる場合、La−産生とその後のピルビン酸およびNADH酸化との間に進行中のミスマッチがあり、その結果、上昇およびLa−流出が生じる。 この後者の状況は、「Ｗａｒｂｕｒｇ」癌細胞（Ｓｅｍｅｎｚａ，２ ０ ０ ８）およびｉｎ ｖｉｖｏで全身運動中のＣＯＰＤ患者において観察される（Ｍａｌｔａｉｓ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1996).

持久力運動トレーニングでは、骨格筋のミトコンドリア含量が増加し（Holloszy and Coyle、1984）、ピルビン酸塩のためのより大きなシンクがあります。 ミトコンドリアの酸化活性の増加は、特定の酸化的リン酸化速度のための刺激剤（例えば、ADP）の低レベルを必要とする;これらの同じ刺激は、キー解糖酵素のアロステリック刺激剤であるため、解糖が減少する。 さらに、Ｌａ膜輸送が阻害される場合、特に、酸化的代謝よりも解糖が有利であるミスマッチを既に有する細胞において、細胞が上昇し、細胞に対する潜在的に有害な影響を及ぼす可能性がある（Ｌｅ Ｆｌｏｃｈ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ２，１ ９ ９ １）。, 2011). さらに、解糖細胞における総ＬＤ ｈ活性の強力な阻害は、平衡を防止し、それによってＬ Ａ−産生、蓄積、および流出を減少させるはずである（Ｆａｎｔｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2006). しかしながら、総ＬＤ ｈ活性の阻害または減少とは無関係にＬＤ ｈアイソザイムパターンを変化させる効果は、まだ完全には解決されていない（Ｄｏｗｎｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2006).

今後の方向性：LDHアイソフォームの影響と腫瘍代謝への応用

LDHアイソフォームはどのような影響を持っており、この知識は癌のような代謝まず、LDHは、合計約135kDaの二つのタンパク質サブユニットからなる四量体酵素である（Cahn et al., 1962). 四量体は、ｍ４（＝Ａ４＝ＬＤ Ｈ５）、Ｍ３Ｈ１（＝Ａ３Ｂ１＝ＬＤ Ｈ４）、Ｍ２Ｈ２（＝Ａ２Ｂ２＝ＬＤ Ｈ３）、Ｍ１Ｈ３（＝Ａ１Ｂ３＝ＬＤ Ｈ２）、およびＨ４（＝Ｂ４＝ＬＤ Ｈ１）を産生するＭ（筋肉）型（Ｌｄ Ｈ−Ａ In vitroでの調査の結果は、これらのアイソザイム間の基質親和性および阻害に関して異なる速度論的特性を示している。 M支配アイソザイムは、h支配型よりもピルビン酸とLaの3.5-7倍高いKm値を持っています。 さらに、H4型は〜0.2mM以上の濃度でピルビン酸によって阻害されるが、M4型は5mMほど高いピルビン酸濃度によってほとんど影響されない(Plagemann et al. ることができると考えられている。 Ｈ４アイソザイムは２ ０〜４ ０ｍ Ｍを超えると阻害されるが、Ｍ４アイソザイムはｈｉｇｈにより阻害されない（Ｓｔａｍｂａｕｇｈ ａｎｄ Ｐｏｓｔ，１ ９ ６ ６）。 これらの点は、心臓の形態が酸化を促進し、筋肉の形態がＬ Ａ−の形成を促進することを伴う種々の組織の細胞代謝における機能的差異の証拠として提, 1962). 自然界に見られるLDHアイソザイム分布は、in vitroで決定されたこれらの特性と適合する。 例えば、速単収縮、解糖性、ＩＩ型骨格筋線維は、Ｍ型ＬＤ Ｈアイソザイムの割合が大きいのに対し、遅単収縮、酸化性、ｉ型骨格筋ならびに心筋は、Ｈ型ＬＤ Ｈアイソザイムの割合が大きい（Ｖａｎ Ｈａｌｌ，２ ０ ０ ０）。 合同で、持久力運動訓練は、訓練された筋肉におけるM型LDHアイソザイムの割合を減少させる（Van Hall、2000）。 脳では、アストロサイト（より高い解糖代謝を有すると仮定される）は、M型LDHアイソザイムの割合が大きいのに対し、ニューロン（より高い酸化代謝を有す 腫瘍では、解糖性の「Warburg型」細胞はM型LDHアイソザイムの割合が大きいのに対し、より多くの酸化的癌細胞はH型LDHアイソザイムの割合が大きい（Semenza、2008）。 したがって、LDHアイソザイム分布パターンの状況証拠は、IN vitroで決定されたLDHアイソザイムの知覚される機能と一致する。

上で引用された証拠は、LDHアイソザイムパターンがLa代謝の原因因子であるという結論につながっている。 ＬＡ代謝の調整者としてのＬＤ ｈアイソザイム割当の役割をさらに解明するために、Ｓｕｍｍｅｒｍａｔｔｅｒら（１ ９ ９ ９）は、ＬＡ代謝の調節因子としてのＬＤ ｈアイソザイム割当の役割をさらに明 (2013)は、LDHアイソザイムサブタイプ発現の調節因子としてのペルオキシソーム増殖剤活性化受容体-γコアクチベーター1α（PGC-1α）の役割を試験するための調査を ＰＧＣ−１αは、細胞エネルギー代謝の調整において重要であることが知られている（Ｗｕ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1999). 様々な刺激に応答して、ＰＧＣ−１αは、ミトコンドリアの生物形成を刺激し、骨格筋のより酸化的表現型への移行を促進し、炭水化物および脂質代謝の変化に

Summermatter et al. (2013)は、筋肉特異的PGC-1αトランスジェニックマウスと筋肉特異的PGC-1αノックアウトマウスを研究し、(1)トランスジェニック動物では血液が低く、ノックアウト動物では持久運動に応答して血液が高く、(2)トランスジェニック動物ではM型LDHの発現が減少し、ノックアウト動物ではH型LDHが減少したことを発見した。 これらの著者らは、タイトルが主張するように、”骨格筋PGC-1αは、ldh Bのエストロゲン関連受容体α依存性活性化およびLDH Aの抑制を介して全身La恒常性”彼らの見解では、LDHアイソザイムパターンはLa−の全身代謝の主要なプレーヤーです。

しかし、LDHアイソザイム機能と代謝におけるそれらの潜在的な役割に関する過小評価された勧告があります。 まず、LDHアイソフォームのための前述の速度論的特性は、20または25℃でin vitroで決定され、ピルビン酸塩のKm値は、温度とともに増加し、37℃で25℃に比べて約倍 ら，１ ９ ６ ６；ＱｕｉｓｔｏｒｆｆおよびＧｒｕｎｎｅｔ，２ ０ １ １ｂ）。 以前は、Newsholme And Leech(1983)、Van Hall(2000)、Newsholme(2004)、Gladden(2008)、Quistorff and Grunnet(2011a)は、(1)酵素は反応の平衡定数を変化させない;(2)LDH反応は平衡に近く、アロステリック効果を最小限に抑える;(3)LDHの違い生体内のアイソザイム機能はより高い生理学的な温度および構造か他の蛋白質への結合のために多分かなり小さいです; (4)In vitroでLDH阻害に必要なLa−とピルビン酸塩の濃度は、in vivoで観察される最高濃度よりもはるかに高いです;と(5)IN vitroでLDH阻害は、in vivoで存在する可能性が低いピルビン酸塩のエノール形の痕跡に起因する可能性があります。

Summermatterらが。 (2013)状態LDHアイソフォームパターンは全身La−代謝の主要な要因であるという確信を持って、彼らの設計に致命的な欠陥があります。 彼らは、PGC-1αトランスジェニックマウスがミトコンドリア増殖および酸化的リン酸化酵素を増加させているのに対し、PGC-1αノックアウトマウスはシトクロムオキシダーゼおよびクエン酸シンターゼ活性を有意に減少させているという事実を無視した(Arany et al., 2005). これらのミトコンドリア機能の変化，アイソザイムパターンに関係なく高総ＬＤＨ活性，およびこの反応の近くの平衡性質は，Summermatterらの結論を導いた。 （2013年）untenable. したがって、我々は、IN vivoでのLDHアイソザイムの正確な生理学的および生化学的役割は決定的に解明されることが残っていると結論しています。最後に、腫瘍代謝に関して、La−が解糖の最終産物であることを理解することは、癌を標的とするための介入を設計する上で最も重要である。

簡単に説明すると、ＣｏｒｉおよびＣｏｒｉ（１ ９ ２ ５）およびＷａｒｂｕｒｇら（１ ９ ９ ９）による実験が挙げられる。 (1927)は、腫瘍が熱心にグルコースを消費し、La−を産生するように見えることを示した。 腫瘍代謝におけるその後の教義は、腫瘍が”Warburg効果”を示し、La−を産生および輸出することを保持している。 しかし、我々は今、異なる腫瘍タイプがLa−異なる扱いをするだけでなく（いくつかは純生産者であり、いくつかは純消費者である）、単一の腫瘍内でさえ、異なる 多くの癌細胞は乳酸塩の消費者が乏しい（Sonveaux et al. ら、２ ０ ０ ８）保護された低血糖症が治療的であり得るという憶測を引き起こす（Ｎｉｊｓｔｅｎ ａｎｄ ｖａｎ Ｄａｍ、２ ０ ０ ９）。 対照的に、いくつかの腫瘍は熱心に燃料としてLa−を使用し、増加した増殖と血管、おそらく血管内皮増殖因子（VEGF）と低酸素誘導性因子1α（HIF−1α）のアップレギュレーションの直接の結果と補足的なLa-に応答します。 肉腫の動物モデルに関する最近の研究では、Ｇｏｏｄｗｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ． (2014)は、低酸素症の非存在下でのLa−drived肉腫形成を報告した。 驚くべきことに、癌におけるLa代謝の理解は、Warburgの最初の研究から約90年後に不安定なままです。

結論

La形成の理解は、その発見以来大幅に変化しています。 伝統的に、ピルビン酸塩は解糖の最終生成物であると考えられてきましたO2が存在し、La−失酸素の期間中の最終生成物である。 二十世紀後半から二十一世紀初頭には、O2はほとんどの細胞条件下で酸化的リン酸化に限定されず、ミトコンドリアへのO2送達速度に制限がない場合であってもLa−が実際に生成されることが発見された。 LDH酵素の活性とその反応の平衡定数についてのさらなる反射は、La−がほとんどの細胞のすべての代謝条件下ではないにしても、ほとんどの下で解糖の第一次最終生成物であるという命題を前進させる。 代謝における異なるLDHアイソザイムの役割は、ほとんどの研究者が示唆するほど明確には明らかではなく、その正確な機能は未発見のままである ここで説明したようにサイトゾル-ミトコンドリア乳酸シャトルについて正しいかどうかとLDHアイソフォームの不確実な役割は、in vivoでの条件下で評価す 一つのアプローチは、silicoでモデリングです。 解糖とLa代謝の正確なメカニズムを理解することは、健康な組織における代謝の理解を深めるだけでなく、病気の組織または損傷した組織への洞察をも与えるであろう。最も明白な応用は、癌細胞に存在する狂った炭水化物代謝である(Vander Heiden et al. 外傷性脳損傷後の脳代謝（Brooks and Martin、2014）。

利益相反に関する声明

著者らは、この研究は、利益相反の可能性と解釈される可能性のある商業的または財政的関係がない場合に行われたと宣言している。

乳類の乳酸デヒドロゲナーゼIIの電気泳動的に異なる形態。 ウサギとヒト乳酸脱水素酵素アイソザイムの特性と相互関係。 J.Biol. ケム 235, 2288–2293.

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