大聖堂は、使徒の処刑の後、彼の信者がcella memoriaeと呼ばれる記念碑を建てたと言われていた聖パウロの埋葬地の上にローマ皇帝コンスタンティヌス1世によって設立されました。 この最初の大聖堂は、324年に教皇シルヴェスターによって奉献されました。
386年、皇帝テオドシウスIは、身廊とトランセプトを持つ四つの通路を持つはるかに大きく、より美しいバシリカを建て始めました。 おそらく402年頃にローマ教皇インノケンティウス1世によって聖別されたと考えられている。 モザイクを含む作品は、レオ1世の教皇庁（440年-461年）まで完成しなかった。 5世紀には、それは古いサンピエトロ大聖堂よりも大きかった。 皇帝ホノリウス（395年-423年）の時にそれを見たキリスト教の詩人Prudentiusは、いくつかの表現力豊かな線で記念碑の素晴らしさを説明しています。
レオIの下では、火災や雷のために屋根が崩壊した後、大規模な修理作業が行われました。 特に、トランセプト（すなわち、パウロの墓の周りの領域）が上昇し、新しい主祭壇と長老会が設置されました。 聖パウロの墓の上に祭壇が置かれたのはおそらくこれが初めてであったが、レオの新たに上昇した床のレベルを考えると、ほとんど地下に残っていた。 レオはまた、凱旋門の修復と中庭（アトリウム）の噴水の修復を担当しました。
教皇聖グレゴリウス大帝（590年-604年）の下で、主祭壇と長老会は広範囲に修正されました。 トランセプトの舗装が上げられ、新しい祭壇がレオIによって建てられた以前の祭壇の上に置かれました。
その期間には、大聖堂の近くに二つの修道院がありました：男性のための聖アリストゥスと女性のための聖ステファノの。 大衆は教皇シンプリシウスによって制定された聖職者の特別な体によって祝われました。 時間の経過とともに修道院とバシリカの聖職者は減少し、教皇聖グレゴリウス2世は前者を修復し、修道士にバシリカの世話を委ねた。
それはアウレリアの壁の外に横たわっていたので、大聖堂は9世紀にサラセンの襲撃の間に損傷を受けました。 その結果、教皇ヨハネ8世（872年-82年）は大聖堂、修道院、農民の住居を要塞化し、1348年まで存在していたヨハネスポリス（イタリア語：Giovannipoli）の町を形成した。
937年、クリュニーの聖オドがローマに来たとき、ローマの貴族であるスポレートのアルベリックIIは修道院とバシリカを彼の会衆に委ね、オドはモンテ-カッシーノのバルドゥーノを担当した。 教皇グレゴリウス7世は修道院の大修道院長であり、コンスタンティノープルに住んでいたアマルフィの豊かな商人パンタレオーネは、コンスタンティノープルの芸術家によって処刑されたバシリカマイオールの青銅の扉を提示した。 教皇マルティンVは、モンテカッシーノの会衆の修道士にそれを委託しました。 それはその後、修道院nulliusになりました。 修道院長の管轄は、チヴィテッラ-サン-パオロ、レプリニャーノ、ナッツァーノの各地区に及んでおり、すべてが教区を形成していた。
修道院の優雅な回廊は、1220年から1241年の間に建てられました。1215年から1964年まではアレクサンドリア総主教の座であった。
15July1823では、屋根の鉛を修理する労働者が火災を起こし、ローマのすべての教会の中だけで、1435年の間、元の性格の多くを保存していたこの大聖堂がほぼ完全に破壊されました。
1825年、レオXIIは回勅Ad plurimasを発行し、復興のための寄付を奨励しました。 数ヶ月後、彼はバシリカは、それが四世紀に新しいときにされていたように正確に再建することを命じたが、彼はまた、中世のモザイクや幕屋などの後 これらのガイドラインは様々な理由で非現実的であることが判明し、すぐに施行されなくなりました。 その結果、再建されたバシリカは、元のものと一般的に似ているだけであり、決してそれと同一ではありません。 再建は当初、建築家パスクアーレ-ベッリに委ねられ、1833年にルイージ-ポレッティが死去するまでプロジェクトを監督し、1869年に死去するまでプロジェクトを監督し、仕事のライオンのシェアを担当した。 火災を生き延びた多くの要素が再建に再利用されました。 多くの外国の支配者も貢献しました。 エジプト総督モハメド-アリ-パシャはアラバスターの柱を与え、ロシア皇帝は祭壇の正面のいくつかで使用された貴重なマラカイトとラピスラズリを寄付した。 トランセプトと高い祭壇は1840年に奉献され、大聖堂のその部分はその後再び開かれました。 建物全体は1854年に教皇ピウス9世と50人の枢機卿の前で再設計されました。 建物の多くの機能は、しかし、まだその日に実行されることであった、と仕事は最終的に二十世紀に拡張しました。 テヴェレに向かって見ているquadriporticusは、教会を国定記念物と宣言したイタリア政府によって完成されました。 1891年4月23日、フォルテ・ポルトゥエンセの火薬庫で爆発が起こり、バシリカのステンドグラスの窓が破壊された。
31May2005教皇ベネディクトXVIは大聖堂に大司教の支配下に入るよう命じ、彼は大司教アンドレア-コルデロ-ランツァ-ディ-モンテゼモロを最初の大司教に指名した。