5.12.2.1口腔内ルート
口腔内投与は、局所的または全身的効果を達成するために、口腔粘膜内/ この経路は、口腔粘膜を介して吸収された物質が胃腸酵素分解および肝臓ファーストパス効果をバイパスするので、特に魅力的である。 口に鼻、直腸および膣と比較される薬剤の塗布およびよい入手の可能性のための比較的大きい区域があります。3さらに、粘膜は急速な細胞の転換4および食糧への頻繁な露出のために損傷か苛立ちに対して抵抗力があります。 頬粘膜は、基底層によって下にある結合組織（固有層および粘膜下層）に連結された層状扁平上皮の表面層からなる。 結合組織では、上皮を通って浸透した薬物が全身循環に入ることができる毛細血管のネットワークが存在する。 上皮の表面層（およそ最上部の25-30％）は、物質の浸透に対する主な障壁であると報告されている。頬粘膜の5,6細胞層は、直径100-300nmの球状または楕円形のオルガネラである膜被覆顆粒（MCGs）を含む。 Mcgは細胞膜と融合し、その内容物、主に脂質を細胞間空間に押し出すように見える。 共焦点レーザ走査顕微鏡により，ブタ頬上皮におけるＭＣＧに対応する領域を親水性フルオレセインイソチオシアネートの拡散の律速層として可視化した。7MCGによって押し出された細胞間脂質（深さ150-200μ m）は、親水性化合物の透過性障壁を表す。 最近の論文は、2’、3′-ジデオキシシチジンの透過障壁への上皮および結合組織の相対的な寄与を定量的に記述するための二層拡散モデルを提案した。8頬上皮内の基底層が薬物透過に対する重要な障壁として作用することが示された。
口腔粘膜を横切る薬物輸送経路は、経細胞および傍細胞の両方であり得るが、多くの親水性薬物の透過は、主に傍細胞経路を介した受動拡散に ほとんどの経口腔透過研究は、様々な拡散細胞（フロースルーセル、垂直フランツセル、水平細胞、Ussingチャンバー）を用いてvitro9で行われている。 一般的な垂直方向のフランツ拡散セルの模式図を図1に示します。
図1。 組み立てられた垂直Ｆｒａｎｚ拡散セルの概略図：Ｄ、ドナー区画；Ｍ、膜；ＳＰ、サンプリングポート；Ｒ、受容体区画；ＭＢ、磁気バー；ＷＪ、水ジャケット。
ブタの頬粘膜は、in vitro実験のための最も一般的なモデル障壁です。 この非角質化上皮の解剖学的構造および代謝は、ヒト頬粘膜の解剖学的構造および代謝に類似している。 一般に、全厚さの頬粘膜は浸透の調査で使用されます。 技術的には、豚の頬組織（頬）は屠殺場から得られ、冷たいクレブス緩衝液（pH7.4）中で実験室に輸送される。 頬粘膜は、粘膜下層の一部とともに、メスを用いて脂肪および筋肉から慎重に分離される。 次いで、電気デルマトームによって、上皮（粘液層および基底層を含む）が下にある組織から単離される。 試料の平均厚さは約５ ０ ０μ ｍである。 時間依存性の生存率のために、口腔上皮は除去の2時間以内に使用されなければならない。 粘膜は、例えば、粘膜側がドナー区画に面しているUssingチャンバ上に取り付けられている。 ドナーとアクセプターコンパートメントは、クレブス緩衝液（pH7.4）で満たされています。 組織の生存率を維持し、適切な混合を提供するために、カーボゲンガス（95％O2、5％CO2）が両方の区画を通って循環される。 電気生理学的パラメータは、生物学的サンプルの完全性および生存率を評価するために決定される。 34±0.5°Cの1h平衡の期間の後で、受容器は新しいKrebsの緩衝と取り替えられ、提供者の側面は提供者の解決で満ちています。 透過性係数を測定するために、ドナーとして薬物の飽和溶液を使用する。 口腔上皮内の薬物濃度プロファイルの決定の場合には、輸送実験の後に薄スライス技術が適用されている。10頬粘膜標本も液体窒素中でスナップ凍結し、-85℃で最大6ヶ月の期間保存した。 その後、凍結標本を透過性研究のために使用した：粘膜の透過性特性は凍結および貯蔵によって悪影響を受けないことが観察された。11
粘膜を通る透過係数決定のためのデータ解析は、通常、定常状態輸送期間に行われる。一次元拡散の場合、固体膜を通る拡散剤の透過性は、次のように計算することができる。:ここで、Peは拡散剤の透過係数（cm s−1）、Δ Cは膜の2つの表面間の濃度差であり、JSSは定常状態でのフラックス（mg s−1cm−2）である。
定常状態のフラックスは、次の式で与えられます。
ここで、Δ Mは定常状態での間隔時間Δ Tの間に膜を介して輸送される拡散剤の量であり、aは拡散面積である。
頬の薬物吸収研究は、ブタの頬粘膜を用いてin vitroおよびin vivoで行われた。12共焦点レーザー走査顕微鏡を用いた上皮におけるフルオレセインイソチオシアネート（FITC）標識デキストランの分布は、透過経路を可視化することができた。 分子量が20kDa未満では、親水性FITC-デキストランスの通過が妨げられた。 これらの分子の主な経路は傍細胞経路であることが分かった。 ＦＩＴＣ標識デキストラン４ ４ ０ ０（ＦＤ４）またはブセレリンの溶液を含有する適用チャンバからなるｉｎ ｖｉｖｏ送達装置を、接着剤で４時間頬粘膜に付着させた。 定常状態のプラズマレベルは急速に達成された。 10mMグリコデオキシコール酸ナトリウム、吸収増強剤の共投与は、FD4の絶対的な生物学的利用能を増加させた。
より最近の研究では、13ブタ頬粘膜のin vitro透過性は、ブタ口床粘膜と比較して、異なるマーカー（アレコリン、17β-エストラジオール、水、およびバソプレシン）で一貫して低い値を示した。 ブタの口床粘膜は、連続フロースルー灌流システム（20℃、24時間）を使用して、ヒト頬粘膜の良好なモデルであった。刺激、口腔病理、および基本的な口腔現象のin vitro研究を可能にするために、正常なヒト由来上皮細胞（MatTek corporation、Ashland、MA、USA）からなるEpiOralおよびEpiGingival組織モデルが利用可能である。
細胞は、ヒト頬および歯肉の表現型の多層、高度に分化したモデルを形成するために培養されている。
口腔粘膜を介した筋弛緩剤であるチオコルチコシドの送達を、ブタ口腔粘膜を介したin vitro透過およびヒトにおけるin vivo頬輸送を調べることによ10口腔および舌下投与のための生体接着性ディスクおよび高速溶解ディスクをそれぞれ試験した。 これらの剤形からのブタ頬粘膜を通るチオコルチコシドのｉｎｖｉｔｒｏ透過をヒトにおけるｉｎｖｉｖｏ薬物吸収と比較した。 健康なボランティアに対して，ｒａｔｈｂｏｎｅに従って頬吸収試験を行った。14各投与の前に、ボランティアは100mLの蒸留水で口を洗浄した。 剤形（チオコルチコシドの4mg）は、その後、舌の下に置かれた（高速溶解ディスク）または歯肉粘膜（生物接着ディスク）と接触し、所定の時間の間に嚥下を避 次いで、剤形の残留物を排出し、口を水ですすいだ。 剤形の残留物および洗浄溶液を合わせ、残留薬物含量について分析した。 速い分解の形態（舌下）は0の速い通風管で起因しました。Bioadhesive頬の形態と同じ線量が長時間に吸収できる一方、15分以内のthiocolchicosideの5mg。 In vivo結果の変動にもかかわらず、in vitro（ブタ）とin vivo（ヒト）の両方の剤形のデータとの間に興味深い相関が見出された。
口腔送達システムには、うがい薬、スプレー、チューインガム、生体接着性錠剤、ゲル、およびパッチが含まれる。 Transbuccal配達装置は容易に加えられ、取除くことができる。 しかしながら、口腔内の薬物療法は、唾液の紅潮作用による薬物の迅速な排除を受け、繰り返し頻繁に投与する必要があり得る。 この側面は、患者間の変動性に影響を与える可能性があり、薬物製品を吸収粘膜と接触させるために使用されるシステム技術に強く依存する可能性 実際、粘膜表面への薬物の長時間の曝露によって有意な吸収が得られる。 レクチンまたは生体接着性物質は、系滞留時間を延長し、口腔粘膜を介した薬物吸収を改善するために提案されている。15部分的に微細な薬物粒子によって覆われた担体粒子の混合物に基づく迅速な薬物吸収のための舌下錠剤は、クエン酸フェンタニル頬送達のたフェンタニルの16血漿濃度は、第二のピークなしで、10分以内に得られた。 生体接着成分はフェンタニルがその放出と吸収を妨げることなく飲み込まれるのを防ぎました。 キメラ凝集物は、軟質および多孔質クラスター中で凝集される一次粒子に基づく粉末形態の製剤であり、口腔吸入のための新しい剤形を表す。これらの自由流動性粉末は、生物付着および迅速または遅延溶解を達成するために、口腔エアロゾルの生成または歯肉空間への直接導入に使用す 薬物製品の処方および適用様式の適切な選択は、投与および応答の再現性を改善することができる。 しかしながら、適用することができる用量は数十分の数ミリグラムのままであり、薬物の脂質溶解度は投与の信頼性を改善することを覚えておかな この最後の側面は、より親水性のモルヒネと比較してフェンタニルの良好な吸収によって支持された。18
プラスミドDNA（CMV-β-gal）またはβ-ガラクトシダーゼタンパク質をロードしたフィルムによる頬免疫も研究されている。19の二重層のフィルムはmucoadhesive層として異なったポリマーおよび不浸透性の裏付けの層として薬剤のワックスを使用して開発されました。 これらの膜をウサギの頬嚢に適用し，β-ｇａｌに対する免疫応答を決定した。 すべてのウサギは頬経路を介して投与されたプラスミドＤＮＡで免疫したが，抗原蛋白質の皮下注射によるものはなかった。 塩酸キトサンとポリアクリル酸ナトリウム塩をベースとした異なる粘膜接着膜は，アシクロビルのような問題のある薬物の頬吸収を達成する可能性を示した。20
最後に、頬送達における別のアプローチは、雄ビーグル犬の消化管へのシアノコバラミンの送達を制御する方法として、生物接着装置に基づいていた。この新規性は、この積極的に輸送された薬物の胃腸吸収を改善するために、口腔内での生体接着制御送達の使用にあった。 口腔バイオ接着装置では経口即時放出カプセルよりも有意に高い生物学的利用能が観察された。