前述のように、ARSsは免疫細胞の発達における調節因子およびシグナル伝達分子として機能する。 ARSsは、自己免疫疾患、感染症、腫瘍免疫などの免疫疾患における様々な生物学的過程を調節する多面性分子としても機能することを想像することは困難
ARSsと自己免疫疾患
ARSsは、多くの場合、特定の自己抗原としてASSDの開発に関与していることはよく知られています。
ARSsと自己免疫疾患
ARSsは、 この疾患は、間質性肺疾患（ILD）、筋炎、手関節炎、レイノー現象、関節炎を特徴とする異質な自己免疫疾患群である。 ＡＳＳＤ６ ２，６ ３には、抗ヒスチジル（抗Ｊｏ−１）、抗アラニル（抗ＰＬ−１ ２）、抗スレオニル（抗ｐｌ−７）、抗アスパラギニル（抗ＫＳ）、抗グリシル（抗ｅｊ）、抗フェニルアラニル（抗Ｚｏ）、抗チロシル（抗Ｈ Ａ）、抗イソ その中で、抗Jo-1抗体が最も一般的である。 Stone et al.による以前の研究。64は、抗Jo-1自己抗体のレベルが特発性炎症性ミオパチー活性と適度に相関していることを見出した。 驚くべきことに、抗ARS自己抗体特異性は、assd患者の臨床的特徴、疾患の重症度、さらには生存に関連していた65、66、67、68。 浜口他69は、抗ARS自己抗体が一般的に相互に排他的であり、二つ以上の抗体が同じASSD患者にはめったに現れないことを意味することを発見した。 さらに重要なことに、彼らは、抗Jo-1、抗EJ、および抗PL-7の臨床診断は、主に多発性筋炎または皮膚筋炎であり、抗PL-12の臨床診断は、主に臨床的に筋変性; また，抗Ｋ ｓおよび抗ＯＪの臨床診断は主にＩＬＤであった。 一方、抗PL-7、抗EJ、および抗Jo-1自己抗体を有する患者は、発症時にILDのみを示した場合、後で筋炎を発症するであろう。 抗PL-7を有さない患者と比較して、抗PL-7を有する中国のASSD患者は、急速に進行性ILDを発症する可能性が高く、長期追跡の初期段階で生存率がより急速に低下した70。 さらに、log-rankテストとCox比例ハザード比を分析することにより、研究者らは、非Jo-1自己抗体患者はJo-1陽性患者と比較して生存率が悪いことを示した71。確かに、連続した研究は、ARS自己抗原と自然免疫応答および適応免疫応答との関係を定義しようとしている（図10）。
実際には、ars自己抗原と自然免疫応答 2). Howard et al. ヒスチジル-tRNA合成酵素（HisRS）とAsnRSは白血球の化学誘引剤として作用することができるが、抗原活性のない他のARSsは同様の走化性活性を持たないことが明らかになった72。 具体的には、これらの二つの筋炎自己抗原は、選択的にリンパ球、活性化単球、および未熟なDcの遊走を誘導した。 さらに、HisRSはCCケモカイン受容体5（CCR5）トランスフェクト細胞を移行させ、AsnRSはCCR3トランスフェクト細胞を移行させた。 最近、ヒトAsnrのユニークなN末端伸長ドメインは、CCR3媒介性走化性活性と関連していることが示されている73。 フェルナンデス他74組換えHisrは、多発性骨髄分化一次応答遺伝子88（Myd88）依存性Tlrを介してマウスで筋炎を誘発することを観察しました。 すなわち、HisRS刺激TLR2とTLR4ダブルノックアウトマウスは、tlr2とTLR4シングルノックアウトマウスはまだ筋肉組織のリンパ球浸潤を示したのに対し、筋 ASSD患者からのナチュラルキラー（NK）細胞は、このような阻害性受容体Ig様転写物2（ILT2）と分化関連受容体CD57の発現の増加だけでなく、活性化受容体Nkp3075の 一方、IL-12プラスIL-18刺激NK細胞におけるIFN-γの合成は有意に障害され、細胞機能も異常であったことを示している。 特に，ＡＳＳＤ患者の肺組織におけるＮＫ細胞の浸潤は密でびまん性であった。 これらの知見は，ＮＫ細胞がＡＳＳＤの発生と進行に寄与していることを示唆している。
ASSDの開発におけるARSsの役割。
Ascherman et al.ＰＢＭＣ由来抗原提示細胞（Ａｐ Ｃ）およびＤｃの両方が、全長ヒトＪｏ−１によって誘発される末梢血Ｔ細胞増殖を媒介することを支持したが、ＤｃのみがＪｏ−１断片に対 より深く、このT細胞増殖は、Jo-1陽性多発性筋炎患者におけるJo-1特異的T細胞応答の存在を示す、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスII依存性であ ヒトまたはマウスのJo-1によって誘導される初期の抗体応答を分析することにより、研究者らは、Jo-1免疫に対するB細胞およびT細胞応答が有意な種特異性を示すことを見出した77。 注の、マウスJo-1誘導自己反応性Bおよびt細胞は、独自のエピトープを標的とし、エピトープ拡散は、自己抗体Jo-1が持続的な免疫応答を駆動することがで Assd患者からPBMCsと気管支肺胞洗浄液（BALF）細胞がHisRSまたはHisRS由来ペプチド（Hisrs11-23）で刺激されたとき、対応する区画からCD4+T細胞におけるCD40Lの発現がupregulated78 PBMCsと比較して、BALF CD4+T細胞は、より多くのIFN-γおよびIL-2の産生などの刺激後に顕著なTh1表現型を示し、ASSD患者の血液および肺におけるHisRS特異的CD4+t細胞
これらの可能性のある自己免疫応答に加えて、ASSD患者の免疫系も他の異常を示す。
最近の研究では、抗Jo-1を有するASSD患者の末梢血中のCD19+CD27+記憶B細胞の頻度が減少し、CD19+CD27ナイーブB細胞の頻度が増加したことが分かった79。 また、浸潤CD20+CD27+メモリB細胞は、B細胞の恒常性がASSDで損なわれたことを示す、抗Jo-1患者の筋肉に存在していた。 Jo-1陰性患者と比較して、Jo-1陽性患者は、さらに抗Jo-1自己免疫Igg80で強化されたより少ない二等分およびアフコシル化グリカンとFc-グリカンプロフ 重要なことに、Fc-グリカンプロファイルの特徴は、特定のIgG Fc-グリカンが抗Jo-1自己抗体の病原性のために責任があるかもしれないことを示唆し、患者の特定の臨床的および診断情報と相関していた。興味深いことに、ARSsは、多発性硬化症、関節リウマチ、免疫性血小板減少症、全身性エリテマトーデス81、82、83、84を含む他の自己免疫疾患でも調節不全であった。 例えば、Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ ｅ ｔ ａ ｌ．85は、関節リウマチ患者の血清メタボロムプロファイルの特性を分析することにより、滑膜遺伝子発現を予測しようとした。 彼らは、セリン/グリシン代謝とアミノアシルtRNA生合成がtnf-α/CD3EとB/形質細胞シグネチャに関連していることを観察し、これらの経路がリウマチ滑膜のリンパ球機能の調節に関与している可能性があることを示している。 一般に、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)とWRSはそれぞれトリプトファンの代謝と利用に関与しており、免疫調節に重要な役割を果たしている86。 血清キヌレニンとトリプトファンの比率は、健康な対照と比較してバセドウ病患者で増加した87。 さらなる研究により、Ｂ細胞およびＤｃにおけるＩＤＯ発現は、健常対照におけるＩＤＯ発現よりも高かったが、ＣＤ４＋ｔ細胞におけるＩＤＯ発現ではなかった。 対照的に、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＷＲＳ発現は、健常対照におけるＷＲＳ発現よりも高かったが、Ｂ細胞およびＤｃにおけるＷＲＳ発現はなかった。 CD4+T細胞におけるWRSの高レベルは、バセドウ病の病因に関連している可能性があるDcからIDO媒介免疫抑制を廃止しました。
ARSsと感染症
ウイルス感染におけるARSs
興味深いことに、ARSsは様々なウイルス感染において重要なプレーヤーとなっています（図1）。 3). 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染に関連する細胞性免疫の後天性欠損である。 この病気は治療することができますが、治療法はなく、健康に大きな影響を与えます。 したがって、HIV感染の予防は非常に重要です88。 ＨＩＶ−１組立の間に、逆転写のためのプライマーとしての宿主細胞ｔＲＮＡＬＹＳ、３は、ヒトＫＲＳ、ならびにウイルスＧａｇポリタンパク質およびＧａｇｐｏｌ前駆体との特異的相互作用によ 3a）。 驚くべきことに、他のArsはHIV-1では検出されず、KRSがウイルス粒子に特異的に組み込まれている可能性があることを示唆している89,93。 最近、Duchon et al.図９ ４は、ＨＩＶ−１感染が、ＭＳＣからのＫＲＳの放出を誘発してＫＲＳの遊離プールを形成し、これは、ＫＲＳ中のＳ２ ０ ７の特異的リン酸化に起因する可能性があることを観察した（ 3a）。 同時に、研究者らは、放出されたKRSが部分的に核に輸送されることを見出した。 興味深いことに、HIV-1産生細胞におけるMAPK/細胞外シグナル調節キナーゼ（MEK）阻害剤の添加によってこの経路を遮断することは、HIV-1は、独自の複製を強化す
実際には、trnalysのビリオンへの取り込みは、KRS95との相互作用と密接に関連していました。 感染細胞中のKRSが特異的に阻害されたとき、得られたウイルスは、ウイルスRNAにアニーリングtrnalysパッケージングとtRNALys、3減少を示した。 特に、tRNALysの取り込みは、trnalys96をアミノアシル化する能力ではなく、TRNALYSに結合するKRSの能力に依存していた。 さらに、KRSは、HIV-1ゲノムRNA内のプライマー結合部位近くに位置するtRNA様要素に結合し、それにより、逆転写の前にウイルスRNAへのtRNALys、3の効率的なアニーリングを促進する97、98、99(図3)。 3a）。 すべて一緒に、これらの研究は強くKRSがHIV-1アセンブリに大きな役割を果たしていることを解明しています。
さらに、Clarke et al.100は、マイクロアレイ解析により、日本脳炎ウイルス（JEV）と西ナイルウイルス（wnv）（中枢神経系疾患を引き起こした二つのウイルス）とレオウイルス（無関係の神経栄養ウイルス）との脳感染後の細胞遺伝子発現を比較した。 3つのウイルスすべてに感染した脳では、炎症、IFNシグナル伝達、免疫系に関連する遺伝子など、多くの遺伝子がアップレギュレートされ、一方、グルタミン酸シグナリングに関連する遺伝子はダウンレギュレートされました。 特に、14ARSsはjevまたはWNV感染した脳でアップレギュレートされたが、これらのARSsのどれもreovirus感染後にアップレギュレートされなかった、ARSsがJEVまたはWNV誘発性中枢神経系疾患の発症に関与している可能性があることを示唆している。 感染性胃腸炎コロナウイルス（TGEV）ゲノムの3’末端に32ヌクレオチドRNAモチーフは、ホストEPRとアルギニルtRNA合成酵素（RRS）101と相互作用することが判明した。 このＲＮＡモチーフはγインターフェロン活性化翻訳阻害剤（ＧＡＩＴ）要素と高い相同性を有していたので，ＧＡＩＴ複合体に結合し，ＲＮＡモチーフを含むキメラｍｒｎａの翻訳を阻害することができた。 32ヌクレオチドRNAモチーフの変異を保有するTGEVに感染した細胞は、このRNAモチーフは、おそらくTGEV感染中にホストの免疫応答を阻害したことを示す、メラノーマ分化関連遺伝子5（MDA5）経路によって媒介されるより強力な自然免疫応答を示した。 最近、Ｌｅｅ ｅ ｔ ａ ｌ．ウイルス感染がSer990でEPRSのリン酸化を特異的に誘導し、その後MSCからEPRSの解離を誘導したことを示した（図102）。 3b）。 解離EPRは、ポリ（rC）結合タンパク質2（PCBP2）と相互作用し、順番にウイルス複製を阻害したPCBP2を介したミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（MAVS） 一貫して、EPRS一倍体（Eprs+/-）マウスは、より重度のウイルス血症と遅延ウイルスクリアランスなどの広範な免疫不全を示した。
細菌感染におけるARSs
プロテオミクス研究は、26のタンパク質が有意に差動コレラ菌O1感染103の急性期と回復期の間で発現していたこと 遺伝子オントロジー（GO）解析を通じて、研究者らは、これらの差動発現タンパク質は、主に自然免疫応答、サイトカイン発現、およびアポトーシスに関連してい 興味深いことに、S100A8とWRSのレベルは、これら二つのタンパク質が初期段階のコレラにおける腸の炎症反応に重要な役割を果たすかもしれないこ 最近では、統合されたトランスクリプトームとメタボロームのデータセットを分析することによ104は、結核の進行は、トリプトファン、コルチゾール、グルタチオン、およびtRNAアシル化ネットワークを含む免疫代謝プロファイルと関連していたことがわか サルモネラチフス菌、黄色ブドウ球菌、呼吸器合胞体ウイルスなどの多様な病原体による感染後、宿主単球は急速にWRS105を分泌した。 分泌されたWRSは、ヒトおよびマウスマクロファージにおけるサイトカインの産生をもたらし、WRSがマクロファージを活性化できることを示す、細胞表面上のCD40、CD80、およびCD86のレベルを増加させた。 さらなる研究は、wrsは、マクロファージ上のtlr4-骨髄分化因子2（MD2）複合体に結合することにより、ケモカイン産生と食作用を誘導することがわかった。
さらに、大腸菌によって産生された志賀毒素は、マクロファージ様分化THP-1細胞においてKRSを誘導し、MSCから解離し、続いて細胞外空間に分泌される106。 次に、分泌されたKRSは、IL-8、IL-1β、およびTNF-αなどのTHP-1細胞における炎症促進性サイトカインの産生を促進することができる。 サルモネラ腸炎やチフス菌によって産生されるアセチルトランスフェラーゼ毒素は、アミノアシルtrnaのアセチル化によってマクロファージの翻訳を阻害し、感染中にサルモネラのペルシスター形成を誘導する107。 宿主ＡｒｓはＨＩＶアセンブリに関与するだけでなく，免疫応答を調節することによって細菌およびウイルス感染から保護し，Ａｒｓは感染症において重要な役割を果たすことを示した。
ARSsと腫瘍免疫
驚くべきことに、ARSsは腫瘍免疫と密接に関連している（図10）。 4). 卵巣癌細胞は、細胞ストレスに応答してThrRSを分泌することができ、患者の癌標本におけるThrRSレベルは、進行病期および血管内皮増殖因子（VEGF）108と相関していた。 卵巣腫瘍内の好中球および形質細胞を含む浸潤白血球において、Ｔｒｒが過剰に発現していることを見出すことは特に興味深いことであった。 これらのデータは、Thrrは、それによって腫瘍の進行に影響を与える、血管新生と免疫細胞応答を調節することにより、腫瘍微小環境を操作する可能性があ 同様に、krsの高発現は、胃癌細胞およびそれらの浸潤性炎症細胞、例えばCD4+T細胞、マクロファージ/単球、および/または好中球に存在する可能性がある109。 その中で，癌細胞におけるＫＲＳ発現が高い患者は胃癌の全生存期間が短いと関連していたが，炎症細胞におけるｋｒｓ発現が高い患者は全生存期間が長いと関連していた。 さらに、炎症細胞におけるKRS発現の低または無を伴う癌細胞における高KRS発現を有する患者は、生存率を有意に低下させた。 顕著に、Ｋｉｍ ｅ ｔ ａ ｌ．110大腸癌細胞におけるKRSの分泌機構を系統的に研究した（Fig. 4). 腫瘍細胞では、KRSのC末端のPDZ結合モチーフは、カスパーゼ-8によってN末端を切断することによって公開されました。 露出したPDZ結合モチーフは、順番にMSCからKRS解離とエキソソームの形で細胞外空間へのその後の分泌を促進したシンテニンに結合しました。 放出されたエキソソームはマクロファージの遊走と種々のサイトカインの発現を誘導することができた。 興味深いことに、非常に低いKRSを含むエキソソームは、裸のKRSよりも強い免疫刺激活性を有し、HSP90、エキソソームの免疫刺激因子は、KRSがエキソソームに存在する他の炎症因子と相乗的な役割を果たしている可能性があることを示す、krsと正の相関を示していた。 アントラサイクリンはカルレチクリン（CRT）の癌細胞表面への転座を誘導し、免疫原性細胞死111をもたらした。 Kepp et al.112は、KRSはまた、免疫原性死誘導物質によって刺激され、脂質ラフト中のCRTと共局在する癌細胞の表面に移動することを見出した。 さらに，ｋｒｓ枯渇はＣＲＴ曝露を阻害し，ｋｒｓが免疫原性癌細胞死におけるＣＲＴの転座に関与していることを示した。
Adam et alによる最近の研究。113は、癌細胞がトリプトファン分解によって引き起こされる栄養ストレスに適応するために二つの異なる方法でWRSを上方制御できることを発見し 一方で、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ-1（IDO1）とトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO2）LN229膠芽腫細胞における高発現によって引き起こされるトリプトファン枯渇は、真核翻訳開始因子2α（eif2a）のリン酸化とさらにアップレギュレート転写因子4（ATF4）の活性化で、その結果、一般的なコントロール非derepressible-2（GCN2）キナーゼを活性化した。表現だった。 一方、腫瘍浸潤T細胞は、共同でIFN-γを分泌することにより、乳癌、結腸癌、およびB細胞リンパ腫におけるIDO1とWRSの発現を誘導した。 結腸癌細胞におけるＫＲＳのＳ２ ０ ７残基のリン酸化の際に、ＫＲＳ分子はＭＳＣから解離し、核内に移動する１ １ ４（図１ ４）。 4). その後、核KRSはMiTFによる成長停止特異的6（GAS6）転写を促進し、したがってマクロファージのM2分極を引き起こした。 M2マクロファージは、線維芽細胞成長因子2（FGF2）、成長調節癌遺伝子α（GROa）、およびマクロファージコロニー刺激因子などの複数の可溶性因子を分泌し、癌細胞の細胞内シグナルを活性化するだけでなく、癌関連線維芽細胞によるラミニン分泌を促進し、微小環境リモデリングおよび癌metastasisにつながる。 さらに、腫瘍細胞は、グリシルtRNA合成酵素（GRS）115を分泌するマクロファージを誘導したfas、アポトーシスリガンドを解放することができます。 次に、分泌されたGRSは癌細胞のカドヘリン-6に結合し、それによってホスファターゼ2A（PP2A）活性を増強する。 最後に、活性化PP2Aは、それによって腫瘍形成を抑制し、ERKの脱リン酸化を介してERKシグナル伝達を阻害した。 全体として、Ａｒｓは腫瘍免疫に積極的に関与している。 一方で、腫瘍細胞は、Ａｒｓを分泌することによって免疫細胞の機能を調節する。 一方、腫瘍関連免疫細胞はまた、ARSsを分泌し、それによって腫瘍の発生に影響を与えることができる。