Abstract
肝性脳症（HE）の調査の印象的な進歩にもかかわらず、HEの発症と悪化の根底にある複雑な機 現在、既存の理論のどれも神経系の無秩序および臨床徴候にレバー機能障害をつなぐ徴候で決定的な説明を提供しません。 現代医学と伝統中国医学におけるＨＥの診断と治療アプローチをまとめ，ホリスティックとパーソナライズされた中国医学の観点からＨＥ療法における将来の展望を提供した。
1. はじめに
肝性脳症（HE）は、portosystemic脳症としても知られており、他の既知の脳疾患を除外した後、肝機能障害を有する患者における神経精神異常のス 彼の悪化は、最終的に死につながる可能性があり、肝性昏睡または昏睡hepaticum、になります。 血液から脳に入る有害物質の増加がHEの主な原因であると考えられており、現在、heの原因因子はアンモニア、γ-アミノ酪酸（GABA）、偽神経伝達物質、および血漿中の特定のアミノ酸の不均衡であると同定されている。 HEの病因を明らかにすることを目的とした研究の印象的な進歩にもかかわらず、HEおよび関連する状態の発症および悪化の根底にある複雑な機 現在、既存の理論のどれも神経系の無秩序および臨床徴候にレバー機能障害をつなぐ徴候で決定的な説明を提供しません。 一般に，肝機能障害のために肝臓で適切に代謝されず，肝臓から除去されない高血アンモニアは，中枢神経系（ＣＮＳ）の調節不全と密接に関連していることが認められている。 血およびCNSのアンモナルのような神経毒の上昇は関連の神経伝達物質システムを損ない、CNSの機能無秩序の原因となります。 このようなHEの複雑な病理は、HEの発達を調整する際に複数の器官が体系的に関与する可能性を意味する。 したがって、調節異常代謝産物がどのように臓器-器官（肝臓-脳）相互作用を乱すかを理解し、最終的にはシステムレベルでHEのメカニズムを明らかにす
伝統的な中国医学（TCM）は、典型的には、パーソナライズされた診断と10-20の間のハーブ式の使用を含みます乾燥ハーブ抽出物として、ゆで煎じのいずれかとし 診断および治療的治療の原則は、病理学的プロセスのTCM理解に基づいて構成されています。 TCMのよい練習は通常各患者の特定のtcmパターンに演説するために合わせられる個性化された草の煎じ薬の使用に先行している臨床徴候に基づいてTCM 治療は、変化するTCMパターンおよび臨床症状に続いて変化するので。 TCMは、動的で応答性の高い医学システムであり、最適な診断を達成するための複数のアプローチと、現代の薬物に対する可変応答を考慮に入れるための個別化された治療法の両方を使用するためのシステム生物学戦略の中で強調されていることに強く共鳴しています。
TCMの理論では、HEの発症は、トリプルバーナーの湿気と熱の侵入によるものであり、痰と気の停滞をもたらし、最終的にHE患者の思考障害を引き起こす。 このような伝統的な理論は、HE病因の現代の理論と一致しているようです。 TCMの全体的かつパーソナライズされた性質を考えると、HEとその臨床症状は、TCMの異なる治療法を必要とする異なる特性を有する様々なTCMパターン（表現型） 本稿では，現代医学とＴＣＭの両方におけるＨ Ｅの理論と治療法を要約し，システム生物学の観点からＨ ｅ治療における将来の展望を提供した。
2. 現代医学におけるHEの診断
今日まで、現代医学において高い感受性および特異性を有するHEのための金標準診断手順は存在しない。 彼の患者は通常慢性の肝臓病を進め、こうして厳しい肝臓の機能障害と関連付けられる物理的な、実験室の汚名の多数があります。 身体的特徴には、筋肉消耗、黄疸、腹水、手掌紅斑、浮腫、クモ状毛細血管拡張症、および胎児性肝斑が含まれ得る。 但し、これらの特徴のいくつかは（筋肉無駄になること、くものtelangiectasiasおよびpalmar紅斑のような）これらの特徴の開発が肝機能障害の比較的長い期間を要求する その結果，ｈ ｅ患者の診断には心理検査，電気生理学的検査，画像検査などの実質的な技術的検査および検査検査が必要である。2.1.
心理テスト
診療所で使用される最も一般的なテストは、番号接続テスト（NCT）、ライン追跡テスト（LTT）、シリアルドットテスト（SDT）、連続反応時間（CRT）、臨界周波数シンチロメーター（CFS）、およびウィスコンシンCcardソーティングテスト（WCST）である。 これらのテストの組合せは単一テストに基づいて偽の診断を避ける彼の決定の正確さを高める。 例えば、NCT、DST、LTT、SDTを含む複合テストグループであるHE心理テストは、20分未満で96％の感度と100％の特異性を達成する迅速で実用的な手順となっています。
2.2. 電気生理学的検査
電気生理学的および電気心理学的変化は、脳波（EEG）および脳電気活動マッピング（BEAM）によって検査することができる。 脳波は、評価ツールとしてだけでなく、早期診断のためにも使用することができます。 しかし、特異性に欠けているため、客観的に評価することは困難である可能性があります。 最近，脳波評価に基づいて，この問題を克服するためのエキスパートシステムとして，コンピュータ解析技術を用いた人工ニューラルネットワークエキスパートシステム（ＡＮＮＥＳ）と呼ばれるテストが提案されている。 さらに、時空間分解技術（SEDACA）を利用した脳波の分析は、従来得られたよりもHE患者の神経精神状態に関する有意に多くの診断情報を提供する。2.3.
イメージング
HEのイメージング方法には、コンピュータ断層撮影（CT）および磁気共鳴イメージング（MRI）、磁気共鳴分光法（MRS）、単一光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）、およ CTおよびMRIが主に慢性HEの患者のlobusのfrontalisの激しいHEの患者およびencephalatrophyの水頭症のような頭脳の形態を、特に検出するのに使用されています。 MRSは主に細胞内の化合物の変化を検出するために使用され、複合糖質、アミノ酸、コリン類、リン脂質、クレアチンなどの代謝産物の濃度を分析して早期診断 SPECTとPETの両方が脳灌流を評価するために広く使用されており、これは典型的には健常人よりもHE患者ではあまり「活性」ではない。
3. 現代医学におけるHEの治療法
HEの治療法には、(1)HEに関与する基礎となる要因の除去または修正、(2)代謝恒常性の回復、(3)肝細胞の再生の促進、(4)腸内の粘膜グルタミンナーゼを阻害して腸内のアンモニア産生を減少させる抗生物質剤、および(5)人工肝支持または肝移植が含まれる。 ほとんどの患者は、治療開始から24-48時間以内にHEの症状の改善の臨床的徴候を示す。 アンモニアの血清レベルは臨床反応に遅れる可能性がある。
3.1. ホメオスタシスの食事調節
食事中のタンパク質摂取の制限は、HE療法のために好ましい。 植物性タンパク質は、正常な腸内微生物叢のバランスと腸管を酸性化するのに有益な分岐鎖アミノ酸と非吸収性繊維が豊富であるため、野菜およ つまり、ビタミンCは血液中のpHレベルを低下させ、アンモニアを脳から血液に転換させることができます。 一方、十分な水を飲むことは、体の恒常性を維持するのに役立ち、低カリウム血症、高カリウム血症、低ナトリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、および代謝性アルカローシスから体を保護する。 さらに、血しょうまたはアルブミンの注入のような恒常性を保つために、血しょうコロイドの浸透圧を高め、hypoxemiaおよび水頭症を改善し、出血および細菌感染を防ぐために他のある方法は利用できます。
3.2. 血中アンモニアの除去
血中アンモニアの除去は、HE治療のために重要です。 ラクツロースは，ｈｅに対する新薬の効果を評価するための標準薬として広く使用されている。 その上、Lactitolはまたlactuloseへの対等な効果の、よりよい許容の彼療法のためによく練習されます。 ネオマイシンは彼の患者のために有効であるが、長期使用法は毒性のために禁止されます。 L-7-オルニチン-アスパラギン酸（OA）の経口投与は、血中アンモニアのレベルを効果的に排除することができる。 最近の研究では，Ｈｅ患者の血中アンモニア濃度はリファキシミンによって有意に減少し，患者の状態の改善が示された。
3.3. 分岐鎖アミノ酸の補給
分岐鎖アミノ酸（BCAAs）の投与は、血液脳関門（BBB）を横切る芳香族アミノ酸（AAAs）に対するBCAAsの異常な比率を調整するのに役立ち、HEの 最近のメタ分析はBcaaを受け取る肝硬変の患者がこの補足を受け取らない人よりHEから回復してが本当らしいことを示しました。 Bcaaは、血清アルブミンのレベルを改善し、無増悪生存率を増加させ、肝硬変患者の入院数と入院期間の両方を減少させる。 これらのアミノ酸は、経口的にも静脈内にも投与することができる。3.4.
偽神経伝達物質アンタゴニストの使用
HE開発のための偽神経伝達物質の理論によると、偽神経伝達物質の拮抗薬は、ベンドパ、ドーパミンアゴニストブロモクリプチン、およびアヘン受容体Narconを含むHE療法に使用することができる。 BendopaはBBBを渡し、頭脳のティッシュに流れ、偽の神経伝達物質の代理で、神経機能の回復を助ける酵素の触媒作用によってドーパミンおよびノルエピネフリン ブロモクリプチンはシナプス後ドーパミン受容体を撹はんし，神経伝達機能を強化したプロラクチンをアップレギュレートすることができた。 単独でまたはラクツロースとのブロモクリプチンを一緒に使用してネオマイシンかラクツロースに無感覚のそれらの慢性の彼の患者に特に有効です。 NarconはBBBを容易に交差させ、余分なオピオイドのペプチッドによって引き起こされるCNSに対する禁じられた効果を減弱させることができます。 臨床データによると、NarconはHE患者の意識を改善するのに有用であることが示されました。 但し、証拠は明らかな変化がHEの患者のこれらの薬の治療上の有効性にあることを示しました。
4. TCMにおけるHEの治療
TCMでは、HEの表現型は、湿った熱環境（風、寒さ、熱、湿気、乾燥、火を含むTCMの六つの外因性病原体のうちの二つ）に対する抵抗性の障害と、中バーナー（tcmのトリプルバーナーの中央部、主に胃と脾臓を含む横隔膜とへその間に位置する器官を指す）の機能の低下による有害物質の排泄の結果である。 中間バーナーに蓄積された有害物質は、トリプルバーナー（上部、中央、下部バーナーを含む、すべての臓器を覆う）に広がり、上部開口部に影響を与えます（上部開口部は、目、耳、鼻、口などの顔の開口部です）。 器官の必須物質は、これらの開口部を介して分配されるので、これらの開口部の病理学的変化は、これらの器官の障害の診断に寄与する。 ＴＣＭビューにおける病因は，代謝産物の異常蓄積，特に肝不全患者におけるエンドトキシンの産生，吸収，分布が血液中の代謝不均衡を引き起こすという点で，現代医学と一致している。 その結果、TCMの下のHEのための治療上の作戦はpurgationを含み、器官の静止状態を除去し、そして自然の全体そして動的である蘇生を誘発する。
4.1. TCMパターンによるHEの治療
TCMパターン分化は、疾患の臨床症状を分析し、特徴付ける方法であり、疾患および病原因子の地理的位置、性質、発生および発 Ｈ Ｅ患者の特定のパターンが特定されると、特定の治療戦略が、患者のパターンを修正または軽減するために使用される。 表1は、HEの典型的なTCMパターンおよびその後の治療の要約を提供する。
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| aPericardium refers to an anatomical membrane surrounding heart, and physiologically it protects the heart. 外因性病原体が心臓に侵入すると、心膜は常に最初に攻撃されます。 病原性熱による心膜の浸潤は，ｔｃｍにおける昏睡やせん妄などの精神障害の症状を引き起こす。 bPhlegmは、通常、肺および脾臓の機能不全によって分泌され、時には火および熱の悪による体液の消費によって分泌される。 体液の不調和は、気道によって分泌される痰のような外部の目に見える痰、または内部の目に見えない痰のいずれかを生成することができる。 c陰陽理論は、人間の体の通常の生活活動は、陰陽の間の反対の統一の調和のとれた関係に起因すると考えています。 陰と陽の間の不均衡は、疾患の基本的な病因の一つです。 すべての病理学的変化は、陰または陽の過剰または欠乏として要約することができる。 より具体的には、”陽過剰は熱症候群につながり、陰過剰は冷たい症候群を引き起こす”、”陽欠乏は冷たい症候群をもたらし、陰欠乏は熱症候群を引き起こす”、”陽欠乏は陰に影響を与え、陰欠乏は陽に影響を与える。” |
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このパターンの主な臨床症状は以下のように特徴付けられる。 高熱は、夜に表示されます,体の明確な黄変と高速悪化と重度の黄疸,昏睡と意識不明または乱れた感情でもせん妄のいずれか,膨張と腹水を誘発する便秘,hemorrhinia,吐血,hematochezia,黄色と乾燥舌コーティングと鮮やかな赤い舌物質,緊張したthreadyまたは緊張した急速なパルス. 治療は、熱毒素を浄化し、蘇生を誘導する必要があります。 診療所で一般的に使用されるTCM処方は、紫色の雪の粉、復活のためのQing Ying Liang Xue Tangおよび牛bezoarボーラス、解熱および抗毒素煎じ薬、解毒のためのCoptidis煎じ薬、大黄および秘蔵のボーラスと組み合わせたものであり、三つの処方Herbae Artemisiae Capillariae煎じ薬、五つの薬の消炎煎じ薬、およびCornus RhinoceriおよびRehmannia煎じ薬からのハーブのいくつかで作られた新しい処方である。4.1.2. 精神的混乱を引き起こすHE—湿気および痰の蓄積のTCMパターン
この症候群の主な臨床症状は、以下のように特徴付けられる。 黄疸の明白な徴候、暗い外観、悪心および嘔吐の昏睡状態、腹部のdistension、同時に高熱、黄色色の尿および少量、枯渇、箱の苦脳、腹部の鼓腸、口の苦味、白く油が多いか黄色い油が多い舌のコーティング、柔らかくおよび圧延の脈拍または柔らかくおよびthready脈拍が付いているえんじ色の舌の物質。 処置は湿気を取り除き、痰を払いのけ、そして蘇生を引き起こすべきです。 診療所で一般的に使用されるTCM処方は、Herbae Artemisiae Capillariae煎じ薬、Artemisiae ScopariaeおよびPoriae粉末、痰除去煎じ薬、大黄およびStoraxピル、Jufang Zhibao Dan、Yin Chen Si Ling煎じ薬、およびChangpu Yujin煎じ薬である。4.1.3.
肝臓および腎臓のHE—Yin欠乏症のTcmパターンは、肝臓のヤン過剰と相まって
この症候群の主な臨床症状は、以下のように特徴付けられる。 かすかな顔色、薄い形、失神、昏睡、気を取られ、四肢の動きをけいれん、少し舌のコーティング、ピンと張ったthreadyまたはピンと張った急速なパルスと赤と乾燥 治療は、肝臓や腎臓に栄養を与え、風や熱を排出する必要があります。 診療所で一般的に使用されるTCM処方は、Du Xiao Ke Li、Yiguan煎じ薬、Cornu Satgae煎じ薬、および亜腎性凹部である。4.1.4. HeのTcmパターン—精神の乱れと相まって陰と陽の疲労
この症候群の主な臨床症状は以下のように特徴付けられる。 Dottiness、昏睡状態、薄い外観、冷たい先端、carphology、痙攣の失神、遅い反作用、弱い呼吸、diaphoresis、尿および糞便の不節制、舌のコーティングのない薄い舌の物質、微弱で、impalpable脈拍。 治療は、気と栄養陰を補う蘇生を軽減し、枯渇ヤンを回復する必要があります。 診療所で一般的に使用されるTCM処方は、パルス活性化粉末またはCornus RhinoceriおよびRehmanniae煎じ薬、Shen Fu Long Mu Tang、または人参の煎じ薬です。4.2.
TCM Treatmen-臓器をパージし、開口部を開く
HEの病因は、主に肝臓と腎臓の欠乏、痰の保持と血液うっ滞、それぞれ陽と陰の上昇と下降の障害を含み、これは臓器への栄養素の分配と臓器からの排泄における機能の低下とみなすことができ、昏睡、けいれん、精神的混乱のような症状を引き起こす。 気と血液の陰と陽の両方に欠乏を伴う過剰痰と血清うっ滞のＴＣＭパターンは精神安定に影響を与える。 多数のHE患者を含む臨床TCMレトロスペクティブ調査（）と133人のHE被験者を含む前向き調査では、肝不全の主な原因は、毒素、痰、および湿気、熱、および疫病の侵入と一緒に体内に絡み合った血液うっ滞の組み合わせであることが明らかになった。 従って、TCMの処置のアプローチは毒素を取除くことを含み、血静止状態を排出し、痰を除去することはHEの臨床処置で適用されました。 いくつかの代表的な臨床研究は、以下では、このアプローチを使用して記載されています。
大黄（Rhei基数およびRhizoma）は、黄疸を治すために血液うっ滞を除去し、胆嚢を正常化することによって、内部の熱を和らげ、血液循環を促進することがで LiとMaは、30HE患者の結腸注入を通じて、単一の薬用植物、大黄の煎じ薬を適用しました。 約30gの大黄を、浣腸として200mLの水で煎じるために調製した。 この煎じ薬は、治療のコースとして1日1-2回10日間投与された。 六つの患者は”完全な救済”（CR、投与後3週間の意識的かつ明快な心の状態に到達し、維持することとして定義される）を経験し、18人の患者は”部分的な救済”（PR、症状の有意な改善）を経験したが、6人の患者は効果がなかった。 総有効性（CR+PR）は80％であった。
LvとLiは、大黄、タンポポ、マグノリア樹皮、Citri Immaturus、およびFructus Mumeを含むTCM剤Tongfu Xiere煎じ薬を64人のHE患者に適用し、内部の熱を和らげ、冷却し、血流を促進し、痰と解放チャネルを排除しようとした。 患者は、すべての被験者が40mLのQingkailing（TCM薬）注射、250mLのBCAAまたは10gのHepa Merzの静脈内注入を一日一回受けた対照群と、対照群の治療に加えてTongfu Xiere煎じ薬を適用したTCM群に分けられた。 煎じ薬を浣腸として調製し、1日250mLで結腸注入を介して投与した。 TCM群の治療効果は93.94％に達し、対照群は80.65％に達した。
最近Huangによって62人のHE患者のためのnarconと大黄の併用療法が行われました。 患者は，抗生物質治療，電解質，アミノ酸，体液中のｐｈのバランスなどを統合した従来の治療群（）と，従来の治療群に加えて，ナルコンの静脈内注入とルバーブ煎じ薬の結腸注入を適用した治療群（）にランダムに分けられた。 Narconを500mLの5％グルコース中に4mgの用量で0.3mg/hで注入した。 500mLの水に30gの大黄の煎じ薬を1日1回塗布した。 結果は、従来の治療群における66.7％の有効性と比較して、94.7％の有効性（意識状態を示すと定義される<48時間投与後）を有する治療群の有効性の有意な改善を示した。
同様の臨床調査は、伝統的な中国医学の広西大学に付属している最初の病院で60HE患者を治療するために浣腸として大黄の煎じ薬を使用して行 患者をランダムに二つのグループに分け，従来の治療グループで使用されているアプローチに加えて，大黄とムメフルクタスの煎じ薬の結腸注入による治療グループ（）を適用した。 大黄およびフルクタスムメ（30g：水100mL中30g）の煎じ薬を1日1回適用した。 治療の3日間のコースの後、治療群の総有効率（投与後0-4時間以内に症状が1段階（48段階）改善したと定義される）は83.33％であり、それよりも高かった（56。従来の治療群では67％）。
5. 概要と見通し
5.1. 現代医学とTCMによるHEの治療法の概要
HEの現在の診断は、HE病因の複雑さのために現代医学における病理の正確かつ客観的な評価を欠いている実験主義に基づいている。 現在のHEの治療は、疾患症状の包括的な管理と患者の生活の質の向上に焦点を当てており、HEの病理学的経過を逆転させる際の満足のいく有効性は 一方、治療薬への長期暴露はまた、薬剤耐性および依存性をもたらす。 その結果、現代医学では普遍的に有効な治療法は生み出されていない。 但し、過去十年にわたるTCMの治療上のアプローチの巧妙な使用は代わりとなるアプローチが全体および個人化された眺めおよび多重レベルおよびmultipathway 例えば、tcmのHE療法では、臓器をパージし、血液うっ滞を除去する戦略を用いた治療がますます受け入れられている。 それにもかかわらず、TCMアプローチの臨床的有効性をさらに評価し、HE患者のTCM治療の複雑なメカニズムを解明するために、よりうまく設計された研究5.2.
プロスペクティブ
脳と肝臓は、多くの場合、腸生成信号に関連付けられている調節不全代謝産物によって誘発される損傷のための重要なターゲ したがって、腸-肝臓-脳軸は、恒常性と健康を調整するために重要です。 したがって、調節異常代謝産物が腸-肝臓-脳の相互作用をどのように妨害するかの学際的な研究は、全身レベルで病因を理解するために不可欠である このような知識は、最も危険にさらされている集団における効果的な予防および治療戦略の開発の基礎である。
最近の研究は、彼が脳のエネルギー代謝異常、神経伝達物質の異常、およびニューロンの膜上の受容体の変異の結果であると思われることを示唆して したがって、HEの病因は、複数の臓器における体系的な機能不全の結果である可能性がある。 ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクスなどのシステム生物学にとって重要な要素であるメタボロミクスは、疾患の病理学的変化や身体への医学の影響を反映した生物学的プロセスの最終産物として、細胞、組織、器官、または生物における有意に変化した代謝産物を同定および定量化する際にますます適用されている。 1H-NMRによる血清代謝産物プロファイリングは、実質的な分化代謝産物が異なるグループ間で同定されている正常、肝硬変、または最小限のHEを有する患者 メタボロミクスのHEの研究への応用は、病因を理解し、この疾患の早期診断のための新しい方法を提供するのに役立つだろう。 メタボロミクスは，ｔｃｍの様々な症候群が患者の全体的な代謝不均衡に起因する可能性があるため，代謝産物の定量的変化をＴＣＭの症候群に結びつける有効な技術であると考えられる。 その結果、metabolomicsは彼のtcmの診断そして療法のベールをベールに取るために全体側面図を描く用具として適用することができる。 このような新しい臨床アプローチとTCM戦略は、HEの代謝表現型の特徴付け、診断および治療バイオマーカーの開発、HE治療に適した漢方薬の特定の分野で画期的な発見をすることが期待されている。