リウマチ性関節炎の疫学、病態生理、診断の概要

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症状と診断

RAの診断は、主に身体検査所見に基づいて臨床的に行われます。1 2つの主要な分類基準は表1.7、8に要約されています1987年にAmerican College of Rheumatology（ACR）、旧American Rheumatism Associationによって発表された分類基準は、より確立されたRA疾患（すなわち、すでに慢性びらん性疾患を発症している患者）を同定することに焦点を当てていると批判されている。8その結果、1987年の基準では、利用可能な治療法から最も利益を得ることができる早期疾患の患者を特定することができなかった。7最近、ACRと欧州リウマチリーグ（EULAR）は、疾患プロセスの早期に患者を特定するための分類基準を開発することを主な目標とする共同作業グループを作8 1987年の努力と同様に、2010年の分類基準は、臨床試験のための患者を特定し、滑膜炎の患者を区別し、持続性またはびらん性RAを発症するリスクが最も高い群を決定するための手段である。 しかし、2010年のACR/EULAR分類基準では、明確なRAを識別するための回路図も作成されました。8

1987年と2010年のRAの分類基準の間にはいくつかの重要な違いがあり、表1.7,8に示すように、1987年の基準では、朝のこわばり、関与する関節の全体数、手の関与、対称性の存在、リウマチ結節、陽性リウマチ因子(RF)検査、およびx線変化を含む4つのドメインの集計から7つ以上のスコアが必要であった。7 2010年の基準では、別の疾患によって説明されていない少なくとも1つの関節における臨床滑膜炎を有する患者のための患者評価が推奨された。 評価には、関与する関節の数と種類に基づいて、0から5までのスコアリングシステムが含まれます。 関与する関節は、活動性滑膜炎を示す検査上の関節腫脹または圧痛として定義された。 大きな関節には、肩、肘、腰、膝、足首が含まれます。 小さな関節は、中手指節（MCP）、近位指節間（PIP）、第二から第五中手指節（MTP）、親指指節間関節、および手首を参照してください。 遠位指節間関節、第一手指骨関節、および第一中足指節関節は、変形性関節症への関与のために評価から除外される。 2010年の基準では、手の関節炎、リウマチ結節、または対称性関節炎のための特定の要件はありませんでした。 著者らは、対称的な関与はRAの独立した特徴ではないが、両側提示の可能性は関節の関与が大きく、進行性の疾患が増加すると増加したと指摘した。1987年の基準と同様に、2010年の基準は、ドメインの1つとしてRF（免疫グロブリンのFc部分に対する高親和性自己抗体）の存在または非存在を利用する。

さらに、2010年の基準は、より最近同定されたマーカー、抗シトルリン化タンパク質抗体（ACPA）の存在または非存在を利用する。自己免疫機能障害のマーカーであるRFおよびACPAの8値は、値の範囲に従ってスコア化され、正常は実験室またはアッセイの正常（ULN）の上限未満として定義され、低陽性はULNとULNの3倍未満であり、高陽性はULNの3倍以上である。 炎症のマーカー、赤血球沈降速度（ESR）およびC反応性タンパク質（CRP）レベルは、参照実験室基準に従って正常または異常であるかどうかに基づいて採点される。 1987年の基準とは異なり、2010年の基準では、治療期間は考慮されたが、放射線写真の変化の有無は考慮されず、最終スコアに考慮された。 2010年のRA分類基準では、10のうち少なくとも6のスコアがRAの指標であると考えられており、したがって患者が治療のために考慮されるであろう。8著者らは、疾患の進行を変化させることができる治療法の早期使用を促進するために、既存および将来の患者の評価に2010ACR/EULAR基準を使用することを

疫学

既存のデータから、RAの疫学に関するいくつかの一般的な結論が引き出される可能性があります。 RAの世界全体の有病率は約0.5％〜1％ですが、米国では減少している可能性があります。8-10 1995年と2005年のデータを使用して、成人アメリカ人におけるRAの有病率は1.29万人（0.6％）と推定され、以前の推定値の2.1万人から減少した。 1995年には、アメリカの女性（1.06％）におけるRAの有病率は、男性（0.61％）のほぼ倍であった。 興味深いことに、ほとんどのデータはミネソタ州の患者から得られたものであるため、白人を超えて一般化できない可能性があります。9RAの有病率には地域的な変動がある。 発生率はピマインディアン（5.3％）とチペワインディアン（6.8％）で最も高く、中国と日本の人々（0.2％-0.3％）で最も低く、遺伝的要因がRAに寄与する可能性を示唆している。10地域のRAの有病率のこれらの違いはまた、環境要因の役割を示唆している可能性があります。RAの正確な原因は不明です。

これ（および他のほとんどの自己免疫疾患）の主要な仮説は、RAが遺伝的に感受性のある個体における環境曝露または「トリガー」の結果であるというこ11ジェンダーに関連するいくつかの環境要因が浮上している。 積極的に経口避妊薬を服用している女性は、経口避妊薬を服用したことのない女性（〜0.65/1000女性年）または以前に経口避妊薬を服用した女性（〜0.55/1000女性年）10最初の妊娠後の女性の劣性および産後直後（特に母乳育児の場合）の両方が、RAのリスクを増加させるようである。他の潜在的な環境トリガーには、エプスタイン-バーウイルス、パルボウイルスなどのウイルス感染、およびプロテウスおよびマイコプラズマなどの生物 熱衝撃蛋白質および他のstressors（例えば、不利なか外傷性の生命でき事の間のhypothalamic pituitaryadrenal変更）は免疫の規則およびcytokineの生産に影響を与えます。1ヒートショック蛋白質はRFの生産を誘発するかもしれない免疫の複合体を作成します。1胃腸ミクロバイオームはまた、存在する細菌に応じて、自己抗体産生を誘発することに関与している。1いくつかの環境要因は、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ、IV型（PADI4）、アルギニン残基上のペプチド抗原の翻訳後シトルリン化を担当する酵素を介してバリア組織の翻訳後修飾を作成することができる。 PADI4に粘膜蛋白質のcitrullinationを変える機能があり歯周病とタバコを吸う患者で現在のPorphyromonasのgingivalisと関連付けられます。1,12の喫煙はRAの高められた危険、および肯定的なRFの開発と関連付けられるようです。12

双子の研究は、一卵性双生児の間で15％から30％、二卵性双生児の間で5％の一致率を示し、RA症例の50％から60％が遺伝的要因によるものであることを示唆している。ＲＡ感受性に関連する遺伝的要因の中には、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲＢ１対立遺伝子、特にＲＦおよびＡＣＰＡ陽性の患者における差異がある。1HLA-DRB1遺伝子型は、疾患感受性および疾患重症度の両方に影響を及ぼすようである。遺伝子−環境相互作用が観察されている；タバコを吸うＨＬＡ−ＤＲＢ１個体において、ＲＡの発生率が増加している。 HLA-DRB1の遺伝子を含む染色体6は、腫瘍壊死因子（TNF）の産生を含む多くの免疫プロセスに影響を与える。10

病態生理

特徴的な腫脹、骨びらん、および滑膜肥厚は、根底にある炎症および自己免疫プロセスを反映している。 環境要因と遺伝的感受性の相互作用は、疾患プロセスの初期に変更された転写後調節と自己タンパク質citrullinationにつながります。1Citrullinationは死ぬ細胞の正常な生理学的プロセスであり、通常の状況下で、細胞は免疫組織と接触して来ません。 しかし、クリアランスが不十分な場合、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（PAD）酵素およびシトルリン化タンパク質は、死にかけている細胞から漏れ出し、免疫系に接触する。 PADの酵素はcitrullinateの抗原を作成するアルギニンを含んでいる細胞外蛋白質をcitrullinate。 共有エピトープと呼ばれる特定のHLA-DRB1遺伝子型を有する患者は、もはや”自己”として認識されないペプチドを生成し、その結果、ACPAを開発する。 下流の結果には、免疫複合体の発達および自己に対する耐性の喪失が含まれる。1,13RFも自己抗体産生の指標である。今回、Van de Sandeたちは、健常人およびRFおよび/またはACPA患者のmriおよび関節滑膜生検を用いて、全身自己抗体産生および炎症が滑膜における炎症および接着分子の形成に先行することを実証し、RAに滑膜を関与させるためにはおそらく「2回目のヒット」が必要であることを示した。14RFおよびACPAの初期発症は、滑膜を含む臨床的RAの発症に最大15年前までに先行することができる。15

自己寛容の喪失と滑膜の関与との関係は現時点では不明であるが、白血球が滑膜に浸潤すると滑膜炎が起こる。1白血球の蓄積は、e-セレクチン、細胞間接着分子（ICAM）、血管細胞接着分子などの接着分子の内皮活性化と発現によって可能になる細胞遊走を反映している。1,14局所低酸素症、サイトカイン放出、不十分なリンパ管形成（細胞の排出を制限する）、線維芽細胞の活性化、および滑膜再編成は、炎症組織を増加させ、RAの関節症状に寄与する可能性がある。1

免疫活性化および疾患進行に関連する基礎となる因子は、サイトカイン、成長因子、および細胞内シグナル伝達分子とともに、適応および自然免疫 RA患者における免疫活性化の遺伝的変異は、RAに存在する免疫および破壊のカスケードをもたらす。 この図は、滑膜が様々な炎症性細胞型で浸潤し、最終的には関節破壊を引き起こすために一緒に働くことを示している。1樹状細胞は、サイトカイン（インターロイキン-12、15、18、および23）、HLAクラスII分子、および共刺激分子（CD80/86）を発現し、抗原提示およびT細胞活性化に関与している。 T細胞は活性化のために2つのシグナルを必要とし、最初のシグナルは抗原特異的であり、T細胞受容体およびIL-2を含む。 第二のシグナル、または共刺激シグナルは、抗原提示（樹状細胞）上のＣＤ８ ０／８ ６とＴ細胞上のＣＤ２ ８との相互作用を含む。1,16CD80/86の競合的阻害による共刺激シグナルの遮断は、T細胞活性化および下流のイベントを防止する。Ｔ細胞活性化が起こると、ｔヘルパー（Ｔ ｈ）細胞（例えば、Ｔｈ０、Ｔｈ１、Ｔｈ１ ７）が動員される。 Ｔｈ１ ７細胞は、ＩＬ−１ ７Ａ、ＩＬ−１ ７Ｆ、ＩＬ−２ １、ＩＬ−２ ２、およびＴＮＦ−αを産生する。 樹状細胞および動員されたマクロファージは両方とも炎症性環境を作成するTh17微分を支えるために変形の成長因子β、IL-1β、IL-6、IL-21およびIL-23を分泌 IL-17Aはtnf-αと連携して線維芽細胞および軟骨細胞の活性化を促進する。 非特異的Ｔ細胞接触活性化は、ＣＤ４ ０およびＣＤ４ ０リガンド、ＣＤ２ ０ ０およびＣＤ２ ０ ０リガンド、ＩＣＡＭ−１、および白血球機能関連抗原−１を介して媒介される。 Th17細胞はまた、滑膜B細胞によって媒介される体液性適応免疫を誘発する。 B細胞は、増殖誘導リガンド、Bリンパ球刺激剤、およびCCおよびCXCケモカインを含む因子によって誘発される。1B細胞は自己抗体を分泌し、t細胞に抗原を提示し、サイトカイン（例えば、リンホトキシン-βおよびTNF）の分泌を介して滑膜線維芽細胞を刺激する。得られた形質細胞はまた、自己抗体産生、自己抗原提示、およびＩＬ−６、ＴＮＦ−α、およびＬｔ Βを含むサイトカイン産生にも関与する。1,18

マクロファージ、肥満細胞、ナチュラルキラー細胞を含む自然免疫系の細胞も、RAにおける滑膜炎症の病態生理において重要である。 マクロファージ成熟は，か粒球コロニー刺激因子とか粒球-マクロファージコロニー刺激因子によって媒介される。 マクロファージはtoll様受容体とヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体によって活性化される。 マクロファージは、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１ ２、ＩＬ−１ ５、ＩＬ−１ ８、ＩＬ−２ ３を分泌し、マトリックス分解酵素、食作用、抗原提示、および活性酸素中間体の放出に関与する。 滑液中に存在する好中球は、炎症性プロスタグランジン、プロテアーゼ、および活性酸素中間体を合成する。 肥満細胞は、サイトカイン、ケモカイン、プロテアーゼ、および血管活性アミンを放出する。1

サイトカインの放出は、細胞が環境ストレスに応答する方法を反映しているため、細胞内シグナル伝達経路もRAの病因に関与している可能性が18Janusキナーゼ経路、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPKs）、p38MAPK、c-Jun N末端キナーゼ、核因子-κ b（NF-κ b）、および核因子κ-Bリガンド（RANKL）の受容体活性化因子は、すべて1,18線維芽細胞様滑膜細胞は、RAの設定で特性を変化させる。 RAでは、線維芽細胞様滑膜細胞は、サイトカイン、ケモカイン、接着分子、マトリックスメタロプロテイナーゼ、およびメタロプロテイナーゼの組織阻害剤の変 結果として生じる滑膜過形成の理由は不完全に理解されているが、変化した線維芽細胞様滑膜細胞は、局所軟骨破壊、滑膜炎症、およびT細胞およびB細胞 変更された線維芽細胞様滑膜細胞は、おそらくtnf-α受容体との結紮の存在下で線維芽細胞様滑膜細胞の生存を支持するnf-κ bの腫瘍サプレッサー遺伝子P53、熱ショックタンパク質の発現、小胞体の変調、およびサイトカイン誘発性活性化の変異を介して、アポトーシスに耐性がある。1さらに、RANKLおよびマクロファージコロニー刺激因子は、破骨細胞の分化および関節軟骨浸潤を促進する。1

TNF-αおよびIL-6は、RAの病因において最も中心的な役割を果たすと考えられている。 ＴＮＦ-αはサイトカイン，ケモカイン発現，内皮細胞接着分子を活性化し，線維芽細胞を保護し，血管新生を促進し，調節性Ｔ細胞を抑制し，疼痛を促進する。 IL-6は、白血球の活性化および自己抗体産生を促進し、貧血、認知機能障害、および脂質代謝の調節不全に寄与する。１ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６、ならびにＲＡＮＫＬは、破骨細胞の活性化および分化を増幅する。1

疾患負担と予後

RAの複雑な病態生理は、滑膜過形成、軟骨損傷、および骨侵食をもたらし、通常、診断から80年以内に患者の1％に影響を与えます。 侵食された骨は、2010年のACR/EULAR分類基準に記載されているように、主な目的は骨の侵食を防ぐことであるべきであることを示唆しているRAでの修復の1,8関節の損傷は、痛みや障害につながります。19患者の三分の一まで病気の手始めの2年以内に仕事不具であり、およそ50%は10年後に仕事不具です。15,19RAの身体的、感情的、社会的影響は、健康関連の生活の質の低下に寄与する。19疾患の重症度は、痛みおよび身体機能の程度と相関しているが、患者は医師の推定よりも痛みを悪化させる。20,21

RAの病気の重荷は影響を受けた接合箇所および物理的な影響に限られません。 RAは、基礎疾患プロセスに関連する多くの全身合併症と関連している。 表2は、関節外RAの構成要素をまとめたものです。1,2,11,22多くの臓器および器官系が、特に重度の疾患において、RAに潜在的に関与している。2炎症性メディエーターの持続性は、関節外の関与に寄与するようである。 RAの関節外症状を有する患者は、特に女性と比較して男性の死亡率が高いようである。2RA患者の死亡の大部分は心血管疾患に関連しているようである。1,6過去40年間の一般集団における死亡率の低下は、RA集団に反映されておらず、脂質異常症、喫煙、糖尿病、高血圧などの伝統的な心血管危険因子によ1,6,23心血管死亡率は、一般集団よりもRA集団で少なくとも1.5倍高いように見え、それはおそらく伝統的な心血管危険因子とRA疾患関連因子の違い1,6

疾患活性の評価

RAの予後は、疾患の重症度および治療の有効性によって影響される。24追加治療の有無にかかわらず、炎症の有意な徴候および症状がないことと定義される臨床的寛解は、患者の20％以下で起こる。 対照的に、寛解または低疾患活性（LDA）の達成は、通常、継続的な治療で、患者の75％までで達成することができる。24LDAの達成にもかかわらず、MRIまたは超音波の結果のモニタリングによる共同損傷およびsynovitisの進行のx線写真の証拠は注意されました。24臨床的寛解を有する患者の三分の一以上は、超音波上の滑膜炎の徴候を示す。25さらに、診断後の最初の年の急速な放射線学的進行は、急速な進行のない人と比較して8年以上の機能障害の予後である。26病気の進行のx線写真の証拠は病気の進行および処置の有効性を評価する有用で、特定の方法であるが、オフィスの定期的な監視のためにより少なく有用である。

定義を標準化し、処置を導くために臨床試験およびオフィスの設定の使用のためにいくつかの病気の活動の索引は開発されました。 疾患活動性の標準化された尺度（寛解、LDA、および高い疾患活動性を定義する）の開発は、薬理学的療法を用いた「治療から標的へ」戦略を可能にする。15これらのターゲットは医者および患者が処置のための目的を置くことを可能にする。 インデックス/スケールの詳細なレビューは、この原稿の範囲を超えていますが、いくつかは簡単に強調表示されます。 疾患活動性スコア（ＤＡＳ）２ ８は、ＥＳＲ（ＤＡＳ２ ８−ＥＳＲ）またはＣＲＰ（ＤＡＳ２ ８−ＣＲＰ）と共に、２ ８の軟部または腫脹した関節、患者全体評価、および医師全体評価のスコアリングである。24の値は、HDA、中程度の疾患活性（MDA）、LDA、または寛解を定義する。 スコアの変化は、変化の方向に応じて、疾患の改善または悪化を定義する。 他の一般的に使用される尺度には、単純化された疾患活性指数（SDAI）、臨床疾患活性指数（CDAI）、患者指数データ3（RAPID3）のルーチン評価、および関与する関節数（例えば、ACR20、ACR50、お27,28重要なのは、これらのインデックスのすべてが収集されたデータポイントの数と種類がわずかに異なります。 ACR基準とCDAIは一般的に無作為化臨床試験で使用されているのに対し、RAPID3（身体機能、痛み、および世界的な状態の尺度）は主に米国のリウマチ専門医が臨床実 最近の研究では、抗TNF剤で治療された患者におけるHDA、LDA、および寛解の達成（8つの異なる指標によって定義される）を比較し、様々な指標に従ってLDA、HDA、およ29これらの疾患活動指数の限界と関節関与への依存に合わせて、早期RAの新規マーカーの開発に多くの関心があり、調査が進行中である。30

臨床試験での使用のために、ACR/EULARは最近、臨床寛解を定義するための1つの2つの可能なアプローチの組み込みを推奨しました。31調査官は、以下の4つのすべてを満たさなければならないブール基準を選択することができる。: 1以下の柔らかい関節数、1以下の腫れ関節数、1mg/dL以下のC反応性タンパク質レベル、および1以下の患者のグローバル評価（0-10スケールで）。 ３以下の目標スコアでＳＤＡＩを使用することもできる。31

確立された指標は、主に関節指標に焦点を当てていますが、関節外症状については特に考慮していません。 2008年のACR RA治療勧告の2012年の更新は、疾患活性（LDA、MDA、HDA、または寛解）および予後不良の特徴を決定するためのガイダンスを提供する。32,33予後不良は、標準化された健康アンケート、関節外疾患、陽性RF、陽性ACPA、またはx線写真によって文書化された骨のびらんに対する機能的制限のいず

結論

関節および他の器官を含む全身性自己免疫疾患であるRAは、疼痛、障害および死亡率と関連している。

結論

広範な関節および骨の損傷が発生する前に、プロセスの早い段階で疾患の同定に最近の焦点は、RAの管理のさらなる改善のための希望をもたらします。 抗原提示、T細胞活性化、自己抗体産生、TNF-α、およびIL-6は、関節および関節外RAの病態生理における中心メディエーターである。 標準的な疾患活性指数は、この補足の次の記事の焦点である薬理学的介入への治療標的アプローチを導くために使用することができる。著者所属：コーネル大学のワイル医科大学、特殊手術、ニューヨーク、ニューヨークのための病院。

資金源：この活動は、Bristol-Myers Squibbからの教育助成金によってサポートされています。

著者の開示: Gibofsky博士は、アボット、Amgen、Genentech、ファイザー、UCBとのコンサルティング/アドバイザリーボードメンバーシップ、honoraria、講義、および株式所有権を報告しています。 彼はまた、Johnson&JohnsonとGlaxoSmithKlineとの株式所有権を報告しています。

著者情報：データの分析と解釈、原稿の起草、および重要な知的コンテンツのための原稿の批判的な改訂。

アドレスの対応：メール：Allan Gibofsky、MD、特別な手術のための病院、535E70th St、ニューヨーク、NY10075。 電子メール：ギボフスカヤ＠hss.edu…..

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