曝露源
本論文では、皮質骨組織内のGdの分布と、検出された他の要素との相関を実証しました。 患者の病歴から、MRIは生検の8ヶ月前に行われたことが知られているが、造影剤が使用されたかどうかは不明である。 したがって、Gd信号がこの単一露光イベントからの保持に起因すると主張することはできません。 CE-MRI以外のGdへの曝露源が可能であることに注意することは公正である29,30。
希土類元素（REE）の採掘と加工は、塵肺症以外の負の健康転帰に関連する職業暴露に関する報告は散発的であるが、この点で言及することができる。 Li et al. CeおよびLa酸化物超微粒子およびナノ粒子を扱う曝露労働者におけるLa、Nd、CeおよびGdの尿中レベルが、非曝露31と比較して高いことが判明したが、クレアチニン調整されたREEsの尿中レベルについてのグループ（おそらく同じ被験者）の次の論文は、ガドリニウムレベルに有意差を示さなかった32。 職業的に暴露された被験者におけるガドリニウムの沈着に関する報告を見つけることができなかった。
近年、特に水生システムにおける人為的Gd汚染は、広範な研究の話題となった33,34,35。 しかし、我々は、水道水中のGdの低濃度は、骨組織における発見された蓄積につながる可能性があることを疑う;と可能性の高い被験者の職業歴を考えると、ガドリニウムの高濃度への推定可能な職業暴露の可能性はリモートです。
私たちの仮説は、この研究で行われた観察は、ソースに関係なく、骨によるGd取り込みのために一般的に特徴的である可能性があるということです。
Gd曝露の既往歴のある患者からのより多くの生検に関するイメージング実験は、ソースに対するGdの蓄積/保持を体系的に決定するために必要であり、こ
分析ex vivoでは、骨内の局在化
これまでに骨中のGd保持をバルクで調査し、多くの場合、ICPベースの技術が分析に用いられた16、17、36、37。 誘導結合プラズマ原子発光分光法（ICP-AES）およびICP-MSによって行われた研究は、線形GBCA（Omniscan）を大環状（ProHanse）と比較し、線形造影剤36、37の場合には骨のより高いレベ 解析のためにＳＥＭ-ＥＤＳを用いた一つの調査では，骨にＧｄは検出されなかったことが報告された。 これは、試料が脱灰されていたため、選択された方法の検出限界または先行する試料調製によるものである可能性があります14。 EDSの検出限界は典型的には約0であるが。5wt%のSR-XRFの分光測定は（本研究で用いられるように）sub-ppm24に大いにより高い感受性を特色にし、従ってこの方法をGdのような微量の元素のローカル分析 実際、GBCAへの曝露後の骨中の予想されるGd濃度は数ppm以内であり、これはバルク測定（最大1.77μ g Gd/g bone37）およびインビボ実験（平均1.19μ g Gd/g bone19）によっ
検出された構造中のガドリニウムの濃度はかなりの関心事であるので、我々は局所的なGd含有量の定量化を試み、70-270μ g/gの範囲の最大値を得た（局所的に検出された最大濃度、指標、上記のバルク値と混同しないように！）-詳細な手順は補足資料に記載されています。 これは、Gdマップ中のホットスポット濃度が100μ g/g38を超える皮膚生検を用いた同等の元素イメージング実験で得られた結果とよく相関しています。
ANKAシンクロトロンとqBEI画像で得られた元素マップを相関させることにより、Gd蓄積しやすいと思われる組織学的構造、すなわち（i）セメント線と（ii）血管細孔壁（Haversian/Volkmann運河との界面）を割り当てることができた。 おそらく、運河の壁内の沈着は、曝露後のＧｄの主要な送達経路を特徴とする血管への直接の近傍によるものである。 セメントラインは骨の境界を示しており、ミネラルが豊富でコラーゲンが欠乏しており（骨の鉱化マトリックスと比較して）、オステオポンチン、グリコサミノグリカン、オステオカルシン、骨シアロプロテイン39などの非コラーゲンタンパク質も含まれている。 セメントラインはosteonの形成の逆転段階に置かれる(すなわち新しい順次薄板の形成の前に)40。 オステオン形成のこの段階で過渡的なＧｄ曝露が起こったと仮定すると，ｇｄはセメントラインと隣接するラメラの組成に含まれている可能性がある。
他の元素との相関、保持の可能なメカニズム
Gdと他の元素との相関は、蓄積内のGdの化学環境と保持のメカニズムに光を当てることがで 皮膚中のＧｄ沈着に関するデータは，Ｃａ，ＰおよびＺｎのような元素との共局在を示唆している。 エイブラハムら SIMS10によってCaと関連してGdを観察した。 ビルカ他 LA-ICP-MSを使用し、gdとPの分布を一致させることは、組織切片におけるGdo4の不溶性沈着物の存在を示唆していると結論づけた; また、GdとCaの相関は、Gdがカルシウム含有沈着を引き起こし、石灰化11を引き起こすことを示唆している可能性がある。 ジョージ他 SR-XRFを用いてNSFの影響を受けた皮膚におけるGd蓄積を調査し、Gd、CaおよびP分布の間に明確な相関を発見し、拡張吸収微細構造分光法（EXAFS）の使用は、さらにGdpo4様構造13の形でGd存在を仮定することを可能にした。 Ｇ ｄおよびＣ ａ堆積物全体に不均一なＺ ｎ分布も見られたが，Ｚｎは皮膚中のこれらの元素と単純な相関を示さないと結論した。 同時に、High et al. また、SR-XRFを用いて、皮膚組織中のGd、CaおよびZnの共局在を観察し、CaおよびZnがキレート剤からのGdの変位を促進すると仮定した12。 興味深い結果は、Ｃｌａｓｅｓらによって得られた。 whoはLA-ICP-MSを用いて皮膚だけでなく脳の沈着を調べ、Gd、P、Ca、Znの皮膚元素分布では位置と形状が相関し、不溶性リン酸種の存在量を指摘し、脳ではP、Ca、Zn、FeとのGdの相関と共局在が観察された38。
しかし、進行中のすべての研究にもかかわらず、骨へのGdの取り込みのメカニズムは未確定のままであり、それが沈着する形態は知られていない。 骨内のGdの空間分布の調査は、それを理解するのに役立ち、そのような研究はfor41と呼ばれている。 皮膚沈着機構は骨の蓄積とは異なるかもしれないが，石灰化領域にもＧｄを見出した。 Darrah et al. Gd-キレートから放出されたイオンGd3+は、続いてbone17の炭酸カルシウムヒドロキシアパタイト鉱物相に組み込まれることが示唆された。 このようなプロセス、いわゆる”トランスメタレーション”は、GBCAの分子がin vivo環境で受けると思われるが、内因性カチオン（Fe3+、Zn2+、Mg2+、Ca2+など）間の競合を指す。 内生陰イオン（炭酸塩、水酸化物、隣酸塩、等）およびGd3+の間の、また。 および配位子を含む。 Ca transmetallationはCaへのGdの類似によって支えられます、イオンのイオン半径はGdのための107.8pmおよびカルシウムのための114pmです。 これに関連して、SrもCaと化学的に類似しているため、骨へのSr取り込みに関する以前の研究について言及したいと思います。 骨粗しょう症の治療のためにSrラネル酸塩を受けた患者では、Srは主に新たに形成された骨マトリックス（Sr血清レベルの増加の期間に形成された）に見出され、結晶格子定数を変化/増加させるヒドロキシアパタイト結晶に組み込まれた42,43。 したがって、我々は、Ｇｄ保持が同じ性質のものであり、これは種分化分析によってさらに評価することができると仮定することができる。
他の可能な金属転移の競争相手はZnであり、これは上記で議論された皮膚沈着のex vivo測定のいくつかによって既に示唆されていた。
2010年、S. グリーンバーグは、慢性Zn中毒患者に関する症例報告を発表し、Gd-Zn転移によるGd保持の可能性を指摘した44。 サブマイクロメータービームを用いたダイヤモンド光源とESRFシンクロトロンでの測定により，鉱化骨内のGd構造に焦点を当てた。 これらのイメージング実験はＧ ｄとＺ ｎの局所的な重複を明らかにした。 それらの分布パターンは同じではないが，Ｇｄは高いＺｎ含有量の領域にのみ存在するように見えた。 私たちのグループによる以前の調査では、セメントライン中のZn、PbおよびSrの高い含有量を示した22。 ＧｄとＺｎ間の相互依存性を示すこの知見は，Ｇｄ保持のメカニズムとしてＧ ｄ-Ｚ ｎトランスメタレーションを支持すると考えられる。
意義と可能性のある毒性
ガドリニウムは希土類元素のグループに属し、通常は生きている生物には見られず、遊離イオンGd3+form3で非常に毒性 骨組織は代謝的に活性であり、継続的に改造を受ける。 したがって、血流への遅い内因性Gd放出が起こる可能性が高く、骨吸収が増加した被験者（妊娠、授乳、閉経中;osteoporosisしょう症患者）ではリスクがさらに高い17,45。 GBCAsの使用に関する安全上の懸念の増加は、健康な動物および誘発された疾患モデルにおけるgbcasの単回または反復投与下で、様々な組織によるGd保持を調 Jost et al. LA-ICP-MS46を用いた2週間の反復投与後のラットにおける脳沈着に関して、線形および大環状GBCAsを比較した。 Ｇｄ蓄積の以前に未知の部位は、Ｄｅｌｆｉｎｏらによって同定された。 ＷＨＯは、ＳＲ−ＸＲＦおよびＬ Ａ−ＩＣＰ−ＭＳ４ ７を用いて、誘発腎疾患を有するマウスモデルにおいて歯周組織におけるＧｄ沈着を観察した。 ICP–MSによる若年ラットおよび成体ラットにおける皮質、小柱骨および骨髄の異なる骨組織によるGdの差動蓄積を示す興味深い結果は、Fretellier et al.48. 妊娠中のGBCAsの使用と胎児に対するGdの潜在的な効果の興味深い研究ラインは、Prola–Nettoらによって調べられた。 アカゲザルでは、子宮内曝露後の若年組織では極めて低いレベルのGdしか見られなかったが、大腿骨はすべての動物で一貫したGd保持部位として同定された49。 しかし、これまで、骨へのGd取り込みのメカニズムとそのさらなる運命の解明を可能にする研究は行われていなかったため、動物モデルやヒト生検を含む研究が求められている50。
骨中のGBCAsからのGdの沈着に関する知識は、特に脳組織におけるその蓄積行動の最近得られた証拠、および遊離Gdの毒性に関連する可能性のあるリ 我々の知る限り、これらの測定は、Gd保持のメカニズムを理解するために、さらに、GBCAsの安全性に関する予測のための例外的な価値がある骨組織におけるgd
見通し
我々が焦点を当てることを示唆しているさらなる研究のための重要な質問を要約する: (i)臨床Gd曝露のないコントロールと比較してGBCA摂取の既知の病歴を有する患者からの生検の系統的分析、(ii)Gdを補充した動物と対照動物を比較して、連続的かつ短時間の曝露事象の蓄積パターンを区別する動物研究、(iii)マトリックスマッチング標準を用いて達成することができる骨内のGdの定量化（LA-ICP-MSおよびSIMSなどの他の元素イメージング法も同様に適用することができる）。(iv)堆積したGdの種分化を行わなければならない。 可能な健康被害（毒性）を予測する上で不可欠である特定の化学形態についての知識を得るためにXANESおよびEXAFSによって。