Aetiology and pathophysiology
心筋炎を引き起こすウイルス
心筋炎を引き起こすことが知られているウイルスは、ボックス1に記載されています。 HIVは心筋疾患の重要な原因ですが、完全なレビューはこの記事の範囲を超えています（レビューについては、Barbaro5を参照してください）。 Coxsackie Bウイルスは、ほとんどの場合、心筋炎に関連しています。 それはpicornavirus家族およびenterovirus属のメンバーで、echovirus、poliovirusおよびrhinovirusのような他のenterovirusesと密接に関連しています。 ほとんどの大人はこのcardiotropicウイルスにしばらく感染してしまいました。 健康な成人のシリーズでは、coxsackie Bの二つの血清型に対する中和抗体は、テストされたものの86％から血清中に検出されました。/P>
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病因
ith ウイルス性心筋損傷のメカニズムの調査、心筋炎および拡張型心筋症への進行の私達の理解は大幅に増加しています。 心筋損傷の進行および拡張型心筋症の発症の病態生理の明確な理解は、このしばしば変動する疾患の管理において重要である。
心筋組織破壊の免疫媒介性および直接的なウイルス細胞傷害性メカニズムの両方が、ウイルス性心疾患の病因において重要である可能性があ
心筋損傷の免疫メカニズム
免疫担当患者では、ウイルスタンパク質によって刺激された免疫応答はウイルス複製を制限し、大多数の患者 しかし、免疫応答自体は心筋に損傷を与える可能性があり、応答の有益な影響と有害な影響とのバランスは、心臓細胞損失の程度に有意に影響する。
心筋のウイルス侵入後、浸潤免疫細胞の最初の波はナチュラルキラー（NK）細胞からなる。 NK細胞は、ウイルス複製を制限することによって心臓保護効果を有すると考えられている。 心筋炎のマウスモデルには、NK細胞応答を欠損したマウスがより重度の心筋炎を有するという証拠がある。9NK細胞浸潤には、インターロイキン（IL）-1β、腫瘍壊死因子α（TNFa）、γインターフェロン、IL-2βを含む様々なサイトカインの産生が伴う。 これらのサイトカインは、心筋機能に有益な効果と有害な効果の両方を有する可能性がある（レビューについては、Matsumori10を参照）。 実験的研究では、心筋炎のマウスモデルにおける生存およびその後の心筋機能に対するIL-10の有益な効果が報告されており、心筋炎におけるTNFaの有害血管収縮物質エンドセリンが心筋炎の病因において役割を果たすことを示す最近のデータもある。13
NK細胞の最初の波と同時に、nk細胞とは異なり、パーフォリン分子の放出によって心筋損傷を引き起こすNK様細胞も存在する。 これらは心筋細胞の膜表面に円形の細孔様病変を形成し、心筋細胞骨格の破壊に寄与する。14
心筋に見られる細胞の第二波はTリンパ球であり、ウイルス接種後7-14日でピークを迎える。 これは、心筋損傷の最も重篤な段階と一致する。15T細胞は、ウイルスクリアランスと免疫媒介心臓損傷の両方で重要な役割を果たすと考えられています。 Ｔ細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでウイルスに感染した心筋細胞を破壊することができることが示されている。16これらの細胞は、分子模倣のためにウイルスに感染した筋細胞を傷つける可能性があることが提案されている—すなわち、ウイルスタンパク質と類似している心筋抗原は、もともとウイルスが宿主抗原と交差反応して筋細胞損傷を引き起こすことを目的としたtリンパ球を引き起こす。 次いで、心臓細胞破壊の産物自体が、Ｔ細胞によるさらなる細胞溶解を刺激し得る。17
ヒトにおける免疫応答の有益な影響と有害な影響のバランスはあまり明確ではありません。 心筋炎患者における免疫抑制治療の大規模な試験は、免疫抑制を受けている患者に有益な効果を示すことができなかった。しかし、より小規模な試験では、心筋炎患者に免疫グロブリンを与える有益な効果があった。19
最近の研究では、このdichotomy20についていくつかの光を当てています（レビューについては、KnowltonとBardorff8を参照してください）。 細胞性免疫系の異なる成分を欠くｃｏｘｓａｃｋｉｅｂウイルスに感染したノックアウトマウスでは，Ｏｐａｖｓｋｙらは異なるＴ細胞サブタイプの活性が心筋損傷の重要な決定因子であることを示した。彼らは、CD4+およびCD8+Tリンパ球の両方の不在が、coxsackie B感染によって引き起こされる細胞性炎症および死亡率を著しく減少させることを実証した。 したがって、免疫細胞のサブセットを標的とする選択的治療は、急性ウイルス性心疾患におけるより効果的な介入であり得る。 任意の治療のタイミングも有効性の重要な決定要因である可能性があります。
急性心筋炎の病因における一酸化窒素の役割
急性心筋炎における一酸化窒素シンターゼ（NOS）の役割に最近多くの関心がありました。 健康な心臓では、内皮細胞から誘導された一酸化窒素は、心筋弛緩および拡張期機能2122およびFrank-Starling応答23を調節し、精力的な効率を改善する。一酸化窒素はまた、興奮–収縮結合、心拍数、およびβアドレナリン受容体応答性に影響を及ぼす可能性がある。25急性心筋炎の間に、浸潤する炎症性細胞および心筋細胞の両方において、NOS（iNOS）の誘導性アイソフォームの有意な発現があり、26は大量の一酸化窒素およびラジカル過酸化硝酸塩を生成する。27iNOS発現は、おそらくTNFaおよびIL-1βなどのサイトカインによって誘導される。25iNOS由来の一酸化窒素は、その抗ウイルス活性のために有益な効果を有する可能性がある。一方、過剰な一酸化窒素産生は、特に酸化ストレスの増加との関連で、例えば、心筋抑制、アポトーシス、および壊死を引き起こすことによって有害であり得る。有益な影響と有害な影響との間のバランスは、疾患の経過中のiNOS発現の空間的および時間的パターンに依存する可能性が高い。
心筋損傷のウイルスメカニズム
ウイルス媒介毒性の直接の影響には、感染から三日以内に炎症細胞浸潤がない場合の筋細胞の局所壊死が含まれる。 NK細胞と同時に、保護抗ウイルス抗体および浸潤マクロファージは、サイトカインの助けの有無にかかわらず、心筋からウイルスを除去し始める。 これらの防御機構にもかかわらず、急性ウイルス複製は、患者の状況に応じて、迅速かつ重度の心臓代償不全を引き起こす可能性がある。 心筋炎の実験モデルでは、心臓性ウイルスの病原性は、栄養失調、31歳、32歳および運動によって増加する。33cardiotropicウイルスによる感染後に定期的な運動を行うことを余儀なくされた動物の研究では、心臓壊死および死亡率の増加が示された。 性ホルモンの状態はまた中心、特に有効なし向ける要因である妊娠のウイルス感染の結果に貢献します。34-36最も重要な要因は、しかし、免疫状態です。 初期の免疫応答が無効であり、ウイルスが排除されない場合、慢性心筋炎は拡張型心筋症の潜在的な発症を伴って進化する可能性がある。
ウイルス性心筋炎から拡張型心筋症への移行に関与するメカニズムは解明することが困難であった。 最近まで、心臓内のエンテロウイルスゲノムの存在が慢性疾患の病因において重要であるか、またはそれらが単に以前の感染の残骸を表すかどうか 二つの研究は、反対の結論に来ました。 Figullaらは、心内膜生検におけるエンテロウイルスRNAの存在は、血液力学的および臨床的転帰に関して陽性予後因子であることを示唆した37一方、私たち自身の施設からの前向き研究は、心筋炎または拡張型心筋症の患者の心筋におけるエンテロウイルスRNAの存在が、予後の独立した予測因子であることを示した。38
永続的なエンテロウイルスとアデノウイルスのゲノムは、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）と心臓のin situハイブリダイゼーションによって同定されています。 最近の研究では、Pauschingerらは、左心室機能不全および臨床的に疑われる心筋炎を有する患者の22％が心筋において活性エンテロウイルスRNA複製を有するこその研究では、逆転写酵素ＰＣＲを使用して、マイナス鎖ＲＮＡを検出した。 プラスストランドエンテロウイルステンプレートからマイナスストランドRNAの転写は、エンテロウイルス複製の不可欠な最初のステップであり、エンテロウイルスゲノムの活性RNA複製の指標である。
重要な問題は、この複製が進行中の心筋損傷を引き起こすのに十分な新しい抗原性非感染性ウイルスタンパク質を産生するかどうかであった。 エレガントなin vitro実験では、Wesselyet alは、永続的なウイルス感染を伴う心臓で観察されたものと同様のパターンで、単離された心筋細胞におけるエンテロウイルスゲノームの低レベルの制限された複製の効果を検討した。ウイルス遺伝物質の存在は、宿主細胞の免疫効果とは無関係に、心臓フィラメントの破壊および心筋損傷の他の特徴を誘導するのに十分であった。 同様の実験では、同じグループは、拡張型心筋症の認識された特徴である心臓細胞細胞骨格のエンテロウイルス性プロテアーゼ媒介破壊の役割を支持する説得力のあるデータを生成した。41
その後、同じグループは、coxsackie Bウイルスゲノムの全長コピーの心臓特異的発現を有するトランスジェニックマウスは、拡張型心筋症で観察されたものと同様の形態学的変化および異常な興奮収縮カップリングを開発したことを示した。 これらのマウスの心臓は、左心室拡張期および収縮期の寸法の増加と、ヒト拡張型心筋症に似た分子、組織学的、および機能的特徴を有し、左心室分画短縮を減少させた。 組織学的検査では筋細胞線維症と変性を認めた。42これらの研究は、ウイルスゲノムの低レベルの発現—感染性ウイルス子孫の成熟の不在下で—慢性動的心筋損傷を誘発することができるという仮説