Vírusos szívizomgyulladás és dilatált kardiomiopátia: mechanizmusok, megnyilvánulások és menedzsment | posztgraduális orvosi folyóirat

etiológia és kórélettan

szívizomgyulladást okozó vírusok

a szívizomgyulladást okozó vírusok az 1. rovatban szerepelnek. A HIV a szívizombetegség fontos oka, de a teljes felülvizsgálat túlmutat e cikk hatályán (a felülvizsgálathoz lásd Barbaro5). A Coxsackie B vírus leggyakrabban myocarditishez kapcsolódik. Tagja a picornavírus családnak és az enterovírus nemzetségnek, és szorosan kapcsolódik más enterovírusokhoz, például az echovírushoz, a poliovírushoz és a rhinovírushoz. A legtöbb felnőtt egy időben fertőzött ezzel a kardiotróp vírussal. Egészséges felnőttek csoportjában a Coxsackie B két szerotípusával szembeni neutralizáló antitestet a vizsgált Szérumok 86% – ánál mutatták ki.6

patogenezisében

i-edik a virális myocardialis károsodás mechanizmusainak vizsgálata, a myocarditis megértése, valamint a dilatált cardiomyopathia progressziója jelentősen megnőtt. Ennek a gyakran ingadozó betegségnek a kezelésében fontos a szívizom károsodásának progressziójának patofiziológiájának egyértelmű megértése, valamint a dilatált kardiomiopátia kialakulása.

valószínű, hogy mind az immunmediált, mind a közvetlen virális citotoxikus myocardialis szövetpusztító mechanizmusok fontosak a vírusos szívbetegségek patogenezisében(az értékeléseket lásd Kawai7 és Knowlton és Bardorff8).

IMMUNRENDSZERE SZÍVIZOM KÁROSODÁS

a megfelelő beteg, az immunválasz ösztönözte a virális fehérjék korlátozza a vírus replikációját, s a betegek többsége törli a vírus a házigazda. Azonban maga az immunválasz károsíthatja a szívizomot, és a válasz jótékony és káros hatásai közötti egyensúly jelentősen befolyásolja a szívsejtvesztés mértékét.

a szívizom vírusos inváziója után az infiltráló immunsejtek első hulláma természetes gyilkos (NK) sejtekből áll. Úgy gondolják, hogy az NK sejteknek kardioprotektív hatása van a vírus replikációjának korlátozásával. A myocarditis Murin modelljeiben bizonyíték van arra, hogy az NK sejtválaszban hiányos egerek súlyosabb myocarditisben szenvednek.A 9 NK sejtes infiltrációt különböző citokinek, köztük interleukin (IL)-1β, α tumor nekrózis faktor (TNFa), γ interferon és IL-2β termelődése kíséri. Ezek a citokinek mind jótékony, mind káros hatással lehetnek a myocardialis funkcióra (lásd a Matsumori10-et). Kísérleti tanulmányok arról számoltak be, jótékony hatásait, IL-10, a túlélés, a későbbi miokardiális funkció az egér modell szívizomgyulladás,11 pedig vannak meggyőző adatok szerint káros hatása TNFa a szívizomgyulladás.12 vannak olyan friss adatok is, amelyek azt mutatják, hogy az endothelin vazokonstriktor anyag szerepet játszik a myocarditis patogenezisében.13

az NK sejtek első hullámával egyidejűleg vannak NK-szerű sejtek is, amelyek az NK sejtekkel ellentétben szívizom károsodást okoznak a perforin molekulák felszabadulásával. Ezek körkörös pórusszerű elváltozásokat képeznek a szív myocyták membránfelületén, és hozzájárulnak a myocardialis citoskeletalis zavarokhoz.14

a szívizom sejtjeinek második hulláma a T-limfociták, amelyek csúcspontja a vírus beoltása után 7-14 nappal. Ez egybeesik a szívizom károsodásának legsúlyosabb fázisával.Úgy gondolják, hogy a 15 T-sejt fontos szerepet játszik mind a vírus clearance-ben, mind az immunmediált szívkárosodásban. Kimutatták, hogy a T-sejtek képesek vírussal fertőzött szívsejteket elpusztítani in vitro.16 azt javasolták, hogy ezek a sejtek károsíthatják a vírussal fertőzött myocitákat a molekuláris mimikri miatt—vagyis a vírusfehérjével hasonlóságot mutató miokardiális antigének T-limfocitákat okoznak, amelyek eredetileg arra irányultak, hogy a vírus keresztre reagáljon a gazdaantigénnel, és myocita károsodást okozzanak. Maguk a szívsejtek elpusztításának termékei ezután stimulálhatják a T-sejtek további sejtlízisét.17

az emberi immunválasz jótékony és káros hatásai közötti egyensúly kevésbé egyértelmű. A myocarditisben szenvedő betegek immunszuppresszív kezelésének nagy kísérlete nem mutatott kedvező hatást az immunszuppressziót kapó betegeknél.18 egy kisebb vizsgálatban azonban kedvező hatással volt az immunglobulin adása a myocarditisben szenvedő betegek számára.19

egy nemrégiben készült tanulmány rávilágított erre a dichotomy20-ra(a felülvizsgálatot lásd Knowlton és Bardorff8). A Coxsackie B vírussal fertőzött knockout egerekben, amelyek nem rendelkeznek a sejt immunrendszerének különböző összetevőivel, az Opavsky et al kimutatta, hogy a különböző T-sejt altípusok aktivitása fontos meghatározója a szívizom károsodásának.20 kimutatták, hogy mind a CD4+, mind a CD8+ T limfociták hiánya jelentősen csökkentette a Coxsackie B fertőzés által okozott sejtgyulladást és mortalitást. Ezért az immunsejtek alcsoportjait célzó szelektív kezelés hatékonyabb beavatkozás lehet az akut vírusos szívbetegségben. A kezelés időzítése valószínűleg a hatékonyság fontos meghatározója is.

A nitrogén-monoxid szerepe az akut MYOCARDITIS patogenezisében

a közelmúltban nagy érdeklődés mutatkozott a nitrogén-monoxid-szintáz (NOS) szerepe az akut myocarditisben. Az egészséges szívben az endothel sejtekből származó nitrogén-monoxid modulálja a miokardiális relaxációt és a diasztolés funkciót2122 és a Frank-Starling válasz,23 és javítja az energetikai hatékonyságot.24 a nitrogén-monoxid befolyásolhatja a gerjesztés-összehúzódás kapcsolását, a pulzusszámot és a β-adrenoceptor reakcióképességét is.25 akut myocarditis során a NOS (iNOS) indukálható izoformájának jelentős expressziója van, mind a gyulladásos sejtekbe való beszivárgásban25,mind a szív myocitákban, 26 amely nagy mennyiségű nitrogén-monoxidot és a radikális peroxinitritet termel.27 az iNOS expressziót valószínűleg citokinek, például TNFa és IL-1β indukálják.25 az iNOS-ból származó nitrogén-monoxid vírusellenes hatása miatt jótékony hatással lehet.28 másrészt a túlzott nitrogén-monoxid-termelés, különösen a megnövekedett oxidatív stressz összefüggésében, káros lehet-például miokardiális depresszió, apoptózis és nekrózis okozásával.2930 a jótékony és káros hatások közötti egyensúly valószínűleg az iNOS expresszió térbeli és időbeli mintáitól függ a betegség folyamán.

A myocardialis károsodás vírusos mechanizmusai

a vírus által közvetített toxicitás közvetlen hatásai közé tartozik a myocyták fokális nekrózisa gyulladásos sejt infiltráció hiányában a fertőzést követő három napon belül. Az NK-sejtekkel egyidejűleg a védő antivirális antitestek és az infiltráló makrofágok kezdik megtisztítani a vírust a szívizomból, citokinek segítségével vagy anélkül. E védelmi mechanizmusok ellenére az akut vírusreplikáció—a beteg körülményeitől függően-gyors és súlyos szívdekompenzációt okozhat. A myocarditis kísérleti modelljeiben a kardiotróp vírusok virulenciáját az alultápláltság,a 31 év,a 32 év és a testmozgás növeli.33 a kardiotróp vírussal való fertőzést követően rendszeres testmozgásra kényszerített állatok vizsgálata a szív nekrózisának és mortalitásának növekedését mutatta. A nemi hormon állapota szintén hozzájárul a szív vírusfertőzésének kimeneteléhez, a terhesség különösen erős hajlamosító tényező.34-36 A legfontosabb tényező azonban az immunállapot. Ha a kezdeti immunválasz hatástalan, a vírus nem szűnik meg, krónikus myocarditis alakulhat ki, a dilatált kardiomiopátia potenciális kialakulásával.

a vírusos szívizomgyulladásról a dilatált kardiomiopátiára való áttérésben részt vevő mechanizmusokat nehéz volt tisztázni. Egészen a közelmúltig vita volt arról, hogy az enterovirális genomok jelenléte a szívben jelentős-e a krónikus betegség etiológiájában, vagy egyszerűen csak a korábbi fertőzés maradványait képviselik. Két tanulmány ellentétes következtetésekre jutott. Figulla et al azt javasolta, hogy a jelenléte enteroviral RNS a szívizom biopszia kedvező prognosztikai tényező tekintetében hemodinamikai illetve a klinikai eredmény,37, míg a prospektív tanulmány a saját intézmény kimutatta, hogy a jelenléte enteroviral RNS a szívizom betegek szívizomgyulladás vagy dilatatív cardiomyopathia volt független prediktora anadverse prognózis.38

a perzisztens enterovirális és adenovirális genomokat polimeráz-láncreakcióval (PCR) és a szív in situ hibridizációjával azonosították. Egy nemrégiben végzett vizsgálatban Pauschinger et al kimutatta, hogy a bal kamrai diszfunkcióban és klinikailag gyanús myocarditisben szenvedő betegek 22% – ánál volt aktív enterovirális RNS replikáció a szívizomban.39 ebben a vizsgálatban reverz transzkriptáz PCR-t használtak a mínusz szál RNS kimutatására. A mínusz szálú RNS transzkripciója a plusz szálú enterovirális sablonból az enterovirális replikáció alapvető első lépése, és az enterovirális genomok aktív RNS-replikációjának jele.

a legfontosabb kérdés az volt, hogy ez a replikáció képes-e új antigén nem fertőző vírusfehérjét előállítani, amely elegendő ahhoz, hogy folyamatos myocardialis sérülést okozzon. Egy elegáns in vitro kísérletben wesselyet al felfedezte az enterovirális genomok alacsony szintű korlátozott replikációjának hatásait izolált szív myocitákban, hasonló mintában, mint a tartós vírusfertőzésben szenvedő szívekben.40 a vírusgenetikai anyag jelenléte elegendő volt ahhoz, hogy a szívizomszál megzavarását és a myocardialis sérülés egyéb jellemzőit indukálja, függetlenül a gazdasejt immunhatásaitól. Egy hasonló kísérletben ugyanez a csoport meggyőző adatokat állított elő, amelyek alátámasztják az enterovirális proteáz szerepét a szívsejt citoszkeleton mediált zavarában, amely a dilatált kardiomiopátia elismert jellemzője.41

később ugyanez a csoport azt mutatta, hogy a Coxsackie B vírus genomjának teljes hosszúságú, szívspecifikus expressziójával rendelkező transzgenikus egerek morfológiai változásokat és rendellenes gerjesztési–összehúzódási kapcsolást fejlesztettek ki, hasonlóan a dilatált kardiomiopátiában megfigyeltekhez. Ezen egerek szívének molekuláris, szövettani és funkcionális jellemzői hasonlítottak az emberi dilatált kardiomiopátiára, a bal kamrai végdiasztolés és szisztolés dimenziók növekedésével,valamint csökkent a bal kamrai frakcionált rövidülés. A szövettani vizsgálat myocyta fibrózist és degenerációt mutatott ki.42 ezek a vizsgálatok meggyőző alátámasztást adnak annak a hipotézisnek, hogy a vírusgenom alacsony szintű expressziója—a fertőző vírus utódok érésének hiányában—krónikus dinamikus miokardiális sérülést okozhat.