farmakológia: a Tramadol centrálisan ható fájdalomcsillapító vegyület. Legalább 2 Kiegészítő mechanizmus alkalmazható, amelyek az anyavegyület és az M1 metabolit mu-opioid receptorokhoz való kötődését, valamint a norepinefrin és a szerotonin újbóli felvételének gyenge gátlását okozzák.
A Paracetamol egy másik központilag ható fájdalomcsillapító. A fájdalomcsillapító hatás pontos helye és mechanizmusa nincs egyértelműen meghatározva.
egy standard állatmodellben végzett vizsgálat során a tramadol és a paracetamol kombinációja szinergikus hatást fejtett ki.
farmakokinetika: általános: a tramadolt racemátként adják be, és mind a tramadol, mind az M1 (-) és (+) formáit kimutatják a forgalomban. A plazma tramadol és paracetamol farmakokinetikáját 1 Ultracet tabletta szájon át történő alkalmazását követően a táblázat mutatja. A Tramadol lassabban szívódik fel és hosszabb felezési idővel rendelkezik, mint a paracetamol. (Lásd a táblázatot.)
Után egy egyszeri per os adag 1 tramadol/paracetamol kombinált tabletta (37,5 mg/325 mg), a plazma koncentráció-ról 64,3/55.5 ng/mL, a 4.2 mcg/mL (paracetamol) elérése után 1.8 óra 0.9 óra (paracetamol). Az átlagos eliminációs felezési idő (t½) 5, 1/4, 7 óra és 2, 5 óra (paracetamol).
önkénteseken végzett egyszeri és ismételt dózisú Ultracet farmakokinetikai vizsgálatok nem mutattak szignifikáns gyógyszerkölcsönhatást a tramadol és a paracetamol között.
kattintson az ikonra a táblázat/diagram/kép megtekintéséhez
abszorpció: a Tramadol HCl átlagos abszolút biohasznosulása körülbelül 75%-os a tramadol tabletta egyszeri 100 mg-os orális adagjának beadása után. A racém tramadol és az M1 átlagos plazma csúcskoncentrációja 2 Ultracet tabletta alkalmazása után körülbelül 2, illetve 3 óra elteltével, egészséges felnőtteknél a posztdózt követően alakul ki.
A paracetamol szájon át történő felszívódása az Ultracet alkalmazása után gyors és majdnem teljes, és elsősorban a vékonybélben fordul elő. A paracetamol plazma csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki, és a tramadollal történő együttes alkalmazás nem befolyásolja.
élelmiszer-hatások: Az Ultracet étkezés közben történő orális adagolása nincs jelentős hatással a plazma csúcskoncentrációjára vagy a tramadol vagy a paracetamol felszívódásának mértékére, így az Ultracet az étkezési időktől függetlenül is bevehető.
megoszlás: a tramadol megoszlási térfogata 2, 6, illetve 2, 9 L/ttkg volt férfi és női egyénekben, 100 mg-os IV. adagot követően. A tramadol humán plazmafehérjékhez való kötődése körülbelül 20%.
úgy tűnik, hogy a Paracetamol széles körben elterjedt a legtöbb testszövetben, kivéve a zsírt. Látszólagos eloszlási térfogata körülbelül 0,9 L / kg.
a paracetamol relatív kis része (~20%) kötődik a plazmafehérjékhez.
metabolizmus: a tramadol és M1 metabolitjának Plazmakoncentrációs profiljai az Ultracet adagolását követően önkéntesek körében nem mutattak szignifikáns változást a tramadol önmagában történő adagolásához képest.
az adag körülbelül 30% – a változatlan formában ürül a vizelettel, míg az adag 60% – a metabolitok formájában választódik ki. A fő metabolikus utak n – és O-demetilációnak, valamint glükuronidációnak vagy szulfatációnak tűnnek a májban. A Tramadol nagymértékben metabolizálódik számos útvonalon, beleértve a CYP2D6-ot is.
Paracetamol elsősorban metabolizálódik a májban, az elsőrendű kinetika, valamint magában foglalja a 3 alapelv, külön utak: Ragozás a glükuronid; ragozás a szulfát; valamint az oxidáció a citokróm P-450 enzim út.
elimináció: a Tramadol és metabolitjai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki. A racém tramadol és az M1 plazma eliminációs felezési ideje körülbelül 6, illetve 7 óra. A racém tramadol plazma eliminációs felezési ideje az Ultracet többszöri adagolása után körülbelül 6-7 órával nőtt.
a paracetamol felezési ideje körülbelül 2-3 óra felnőtteknél. Gyermekeknél valamivel rövidebb, újszülötteknél és cirrhosisos betegeknél valamivel hosszabb. A Paracetamol elsősorban glükuronid és szulfát konjugátumok dózisfüggő képződésével ürül ki a szervezetből. A paracetamol kevesebb mint 9% – a változatlan formában ürül a vizelettel.
toxikológia: preklinikai biztonságossági adatok: Tramadol / Paracetamol kombináció: a karcinogenezist, mutagenezist vagy a termékenység károsodását értékelő kombinációs készítményen (tramadol és paracetamol) nem végeztek állatkísérleteket.
A tramadol és paracetamol kombinációjával orálisan kezelt patkányok utódaiban nem figyeltek meg gyógyszerrel összefüggő teratogén hatást. Patkányoknál a tramadol/paracetamol kombinációs készítmény embriotoxikusnak és fetotoxikusnak bizonyult a maximális humán dózis 8,3-szorosának (50/434 mg/ttkg tramadol / paracetamol), de ezen a dózisszinten nem volt teratogén. Az embrió-és magzati toxicitás a magzati súlyok csökkenéséből és a szupernumeráris bordák emelkedéséből állt. Az alacsonyabb és kevésbé súlyos maternális toxikus dózisok (10/87 és 25/217 mg/ttkg tramadol/paracetamol) nem okoztak embrionális vagy magzati toxicitást.
karcinogenitás/mutagenitás: tramadol HCl: egér karcinogenitási vizsgálat során enyhe, de statisztikailag szignifikáns növekedést figyeltek meg 2 gyakori, tüdő-és májdaganatban, különösen idős egerekben (orálisan 30 mg / kg-ig körülbelül 2 évig, bár a vizsgálatot nem végezték el a maximális tolerált dózissal). Úgy gondolják, hogy ez a megállapítás nem jelent kockázatot az emberekben. Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban nem fordult elő ilyen lelet.
Tramadol nem mutagén a következő vizsgálatok: Ames Szalmonella mikroszóma aktiválás teszt, CHO/HPRT emlős sejt vizsgálatban, egér lymphoma assay (hiányában az anyagcsere-aktiválás), domináns letális mutáció teszt egerek, kromoszóma aberrációs teszt Kínai hörcsög, valamint a csontvelő mikronukleusz teszt egerek pedig a Kínai hörcsög.
gyengén mutagén eredmények fordultak elő metabolikus aktiváció jelenlétében egér lymphoma vizsgálatban és micronucleus tesztben patkányokban. Összességében az ezekből a vizsgálatokból származó bizonyítékok súlya azt jelzi, hogy a tramadol nem jelent genotoxikus kockázatot az emberre.
fertilitás/reprodukcióra gyakorolt hatás romlása: hím patkányoknál legfeljebb 50 mg/ttkg, nőstény patkányoknál pedig 75 mg/ttkg per os dózisszint mellett nem figyeltek meg fertilitásra gyakorolt hatást.
a tramadolt patkányokon végzett peri – és postnatalis vizsgálatokban értékelték. Az oralis (gavage) dózisszinttel ≥50 mg / ttkg-ot kapó gátak utódai súlycsökkenést mutattak, a kölykök túlélése pedig a laktáció korai szakaszában, 80 mg/ttkg-ban csökkent (a maximális humán dózis 6-10-szerese). 8, 10, 20, 25 vagy 40 mg/kg-ot kapó gátak utódainál nem figyeltek meg toxicitást. Ebben a vizsgálatban a tramadol minden dózisszintjén anyai toxicitást figyeltek meg, de az utódokra gyakorolt hatások csak magasabb dózisszinteken voltak nyilvánvalóak, ahol az anyai toxicitás súlyosabb volt.