a bazilikát I. Konstantin római császár alapította Szent Pál temetkezési helyén, ahol azt mondták,hogy az apostol kivégzése után követői emlékművet állítottak fel, úgynevezett cella memoriae. Ezt az első bazilikát Sylvester pápa szentelte fel 324-ben.
386-ban I. Theodosius császár egy sokkal nagyobb és szebb bazilikát kezdett felállítani hajóval és négy folyosóval, egy kereszttel. Valószínűleg I. Innocent pápa szentelte fel 402 körül. A munkát, beleértve a mozaikokat is, I. Leó pontifikátusáig (440-461) nem fejezték be. Az 5. században nagyobb volt, mint a régi Szent Péter-bazilika. A keresztény költő, Prudentius, aki Honorius császár (395-423) idején látta, néhány kifejező sorban írja le az emlékmű pompáját.
I. Leó alatt kiterjedt javítási munkákat végeztek a tető összeomlása után tűz vagy villámlás miatt. Különösen a keresztet (azaz A Pál sírja körüli területet) emelték, és új főoltárt és presbitert helyeztek el. Valószínűleg ez volt az első alkalom, hogy oltárt helyeztek Szent Pál sírja fölé, amely érintetlen maradt, de nagyrészt föld alatt, tekintettel Leo újonnan emelt padlószintjére. Leo feladata volt a Diadalív rögzítése, valamint az udvaron (Átrium) lévő szökőkút helyreállítása is.
Nagy Szent Gergely pápa alatt (590-604) a főoltárt és a presbitériumot széles körben átalakították. A járda a transzept emelték, és egy új oltár fölé helyezték a korábbi oltár által emelt Leo I. a helyzet közvetlenül a Szent Pál szarkofág.
ebben az időszakban két kolostor volt a bazilika közelében: a Szent Aristus a férfiaknak, a Szent Stefano pedig a nőknek. A tömegeket Simplicius pápa által létrehozott különleges egyházi testület ünnepelte. Idővel a kolostorok és a bazilika papsága visszaesett; II. Szent Gergely pápa helyreállította az előbbit, és a szerzeteseket a bazilika gondozásával bízta meg.
mivel az Aurelian falakon kívül feküdt, a bazilika a 9.században megsérült egy szaracén támadás során. János pápa (872-82) megerősítette a Bazilikát, a kolostort és a parasztság lakóit, megalapítva Johannispolis (olaszul: Giovannipoli) városát, amely 1348-ig létezett, amikor egy földrengés teljesen elpusztította.
937-ben, amikor Cluny Szent Odója Rómába érkezett, II. Gergely pápa volt apát a kolostor és az ő idejében Pantaleone, gazdag kereskedő Amalfi élt Konstantinápolyban, bemutatta a bronz ajtók a bazilika maior, amelyek által végrehajtott Constantinopolitan művészek; az ajtók vannak írva Pantaleone ima, hogy az “ajtók az élet” lehet nyitni neki. V. Márton pápa a Monte Cassino Kongregáció szerzeteseire bízta. Ezután nullius apátság lett. Az apát fennhatósága kiterjesztette a Civitella San Paolo, Leprignano és Nazzano kerületeket, amelyek mindegyike plébániákat hozott létre.
a kolostor kecses kolostora 1220 és 1241 között épült.
1215-től 1964-ig az Alexandriai Latin pátriárka székhelye volt.
1823.július 15-én a tető vezetését javító munkás tüzet indított, amely a bazilika közel teljes megsemmisüléséhez vezetett, amely egyedül a római templomok között 1435 évig megőrizte eredeti karakterének nagy részét.
1825-ben XII. Néhány hónappal később kiadta a parancsot, hogy a bazilikát pontosan úgy kell újjáépíteni, mint a negyedik században, bár azt is előírta, hogy a későbbi időszakokból származó értékes elemeket, például a középkori mozaikokat és a Tabernákulumot is meg kell javítani és meg kell őrizni. Ezek az iránymutatások több okból is irreálisnak bizonyultak, és hamarosan megszűntek a végrehajtásuk. Az eredmény egy rekonstruált bazilika, amely csak általános hasonlóságot mutat az eredetivel, és semmiképpen sem azonos vele. A rekonstrukciót kezdetben Pasquale Belli építészre bízták, akit 1833-ban halála után Luigi Poletti követett, aki 1869-es haláláig felügyelte a projektet, és felelős volt a munka oroszlánrészéért. A rekonstrukció során számos olyan elemet használtak fel, amelyek túlélték a tüzet. Számos külföldi uralkodó is hozzájárult. Muhammad Ali Pasa, Egyiptom alkirálya alabástrom oszlopokat adott, míg az orosz császár értékes malachitot és lapis lazulit adományozott, amelyet néhány oltárfronton használtak. Az oltárt és a főoltárt 1840-ben szentelték fel, majd a bazilika azon részét újra megnyitották. Az egész épületet 1854-ben újjáépítették Piusz pápa és ötven bíboros jelenlétében. Az épület számos jellemzőjét még ezen a napon kellett végrehajtani, de a munka végül a huszadik századra terjedt ki. A Tiberis felé néző quadriporticus-t az olasz kormány fejezte be, amely az egyházat nemzeti emlékműnek nyilvánította. 1891.április 23-án a Forte Portuense-I puskaporos magazinnál történt robbanás elpusztította a bazilika ólomüveg ablakait.
2005.május 31-én XVI. Benedek pápa elrendelte, hogy a bazilika egy főherceg irányítása alá kerüljön, és Andrea Cordero Lanza di Montezemolo érseket nevezte meg első főhercegnek.