A mitogén jelátvitel szerepe a sejtciklus előrehaladásábanaz ERK útvonal fontos szerepet játszik a mitogének, például az epidermális növekedési faktor (EGF) jelenlétéből származó külső jelek integrálásában a sejtnövekedést és proliferációt elősegítő jelátviteli eseményekbe számos emlős sejttípusban. Egy egyszerűsített modellben a mitogének és növekedési faktorok jelenléte kiváltja a kanonikus receptor tirozin-kinázok, például az EGFR aktiválódását, ami dimerizációjukhoz és a kis GTPase Ras későbbi aktiválásához vezet. Ez aztán a MAPK-kaszkád (Raf-MEK-ERK) foszforilációs eseményeinek sorozatához vezet, ami végső soron az ERK foszforilációját és aktiválását eredményezi. Az ERK foszforilációja a kináz aktivitásának aktiválódását eredményezi, és a sejtproliferáció szabályozásában részt vevő számos downstream cél foszforilációjához vezet. A legtöbb sejtben a tartós ERK-aktivitás valamilyen formája szükséges ahhoz, hogy a sejtek aktiválják a sejtciklus-belépést indukáló géneket, és elnyomják a sejtciklus negatív szabályozóit. Két ilyen fontos célkitűzés közé tartozik a Cdk4 és a Cdk6 (Cdk4/6) ciklin-d komplexek, amelyeket mind az ERK foszforilál. A G1-ről s fázisra való áttérést a ciklin D-Cdk4/6 aktivitása koordinálja, ami a késői G1 fázisban növekszik, amikor a sejtek felkészülnek az S-fázisba való belépésre a mitogénekre adott válaszként. A Cdk4 / 6 aktiválás hozzájárul a hiper-foszforilációhoz, majd a retinoblasztóma fehérje (RB) destabilizációjához. A hipofoszforilált RB rendszerint a G1 korai szakaszában kötődik az E2F transzkripciós faktorhoz, és gátolja transzkripciós aktivitását, megakadályozva az S-fázisba lépő gének, köztük a ciklin E, a ciklin A2 és az Emi1 expresszióját. ERK1 / 2 aktiválás a mitogén által indukált Ras jelátvitel után szükséges és elegendő ahhoz, hogy eltávolítsuk ezt a sejtciklus-blokkot, és lehetővé tegyük a sejtek S-fázisba jutását a legtöbb emlőssejtben.
Downstream visszajelzés ellenőrzés generációja bistable G1/S kapcsoló
Növekedés és mitogen jeleket továbbítani a downstream a ERK út, vagy be kell építeni több pozitív visszajelzést hurkok, hogy létrehoz egy bistable kapcsoló szinten E2F aktiválás. Ez annak köszönhető, hogy három fő kölcsönhatások során késő G1 fázisban. Az első eredménye mitogen stimuláció ellenére, hogy az ERK, ami a kifejezése, hogy a transzkripciós faktor Myc, amely közvetlen aktivátor az E2F. A második út eredménye ERK aktiválás, ami a felhalmozási aktív komplexek Cyclin D Cdk4/6 ami destabilizálja Rb keresztül foszforiláció, valamint további szolgálja, hogy aktiválja E2F, valamint elősegítik a kifejezése, hogy a kitűzött célokat. Végül, ezeket a kölcsönhatásokat egy további pozitív visszacsatolási hurok erősíti meg az E2F önmagában, mivel saját kifejezése az E és CDK2 ciklin aktív komplexének előállításához vezet, amely tovább szolgálja a sejt azon döntését, hogy belép az S-fázisba. Ennek eredményeként, amikor a szérumkoncentráció fokozatosan növekszik, a legtöbb emlőssejt kapcsoló-szerű módon reagál az S-fázisba való belépéskor. Ez a mitogén stimulált, bistable E2F kapcsoló hiszterézist mutat, mivel a sejtek gátolják a G1-be való visszatérést még az E2F aktiválás utáni mitogén megvonás után is.
az ERK útvonal dinamikus jelfeldolgozása
az egysejtű képalkotó kísérletek azt mutatták, hogy az ERK aktiválódik sztochasztikus kitörésekben EGF jelenlétében. Ezenkívül kimutatták, hogy az út a jelátviteli bemenetek erősségét kódolja, bár tevékenységének frekvenciamodulált impulzusai vannak. Élő sejtes bioszenzorok felhasználásával, az EGF különböző koncentrációjú, különböző frekvenciájú tiltott aktivitási törésekkel indukált sejtek, ahol az EGF magasabb szintje gyakoribb Erk-aktivitási töréseket eredményezett. Továbbá az ERK aktiválódásának dinamikáját a mitogénekre adott válaszként relevánsnak találták az egyedi downstream válaszok szempontjából, beleértve az S-fázisú bejutás időzítését az MCF10A sejtekben. Különböző típusú növekedési faktorok is vezethet egyedi ERK dinamika más sejttípusok befolyásoló sejt sorsa, ami arra utal, az időbeli dinamikája ERK aktiválás egy általános eszköz kódoló egyedi génexpressziós programok sejtek.
Integrációja mitogen, valamint a stressz a jelek elterjedése
Legutóbbi élő sejt képalkotó kísérleteket MCF10A, valamint MCF7 sejtek kimutatták, hogy kombinációja mitogen jelzés ellenére, ERK, valamint a stressz jelek aktiválása p53 az anya sejtek hozzájárul a valószínűsége, hogy az újonnan alakult lánya sejtek azonnal írja be újra a sejtciklus, illetve adja meg nyugalom (G0) előző mitózis. Inkább, mint lányomat sejtek kezdve nincs kulcs jelátviteli fehérjék után a divízió, mitogen/ERK okozta Cyclin D1 mrns, illetve a DNS-károsodás okozta p53 fehérje, mind a hosszú életű tényezők a sejtek, lehet stabilan örökölt anya sejtek után sejtosztódás. Ezeknek a szabályozóknak a szintje a mitózis után sejtenként változik, és a köztük lévő sztöchiometria erősen befolyásolja a sejtciklus elkötelezettségét, bár a Cdk2 aktiválása. Kémiai perturbációk segítségével gátlók ERK jelzés vagy induktorok p53 jelző anya sejtek javaslom, lányom sejtek magas szintű p53 fehérje, alacsony szintű Cyclin D1 átiratok mutatták, hogy elsősorban adja meg G0 mivel a sejtek magas Cyclin D1, valamint alacsony szintű p53 legvalószínűbb, hogy írja be újra a sejtciklus. Ezek az eredmények szemléltetik egyfajta kódolt molekuláris memória bár a történelem mitogen jelzés keresztül ERK, valamint a stressz-válasz, bár p53.