Leukotriének: funkció & kapcsolódó betegségek

a leukotriének aktiválják az immunrendszert fertőzés, sérülés vagy allergénekkel való érintkezés után. Bár a gyulladásos folyamatokban betöltött szerepük előnyös a betegségek elleni küzdelemben, ezeknek a vegyi anyagoknak a magasabb szintje hozzájárulhat olyan állapotokhoz, mint az asztma, az ízületi gyulladás és az allergiás reakciók. Olvasson tovább, hogy többet megtudjon a leukotrienekről és azok funkciójáról.

mik azok a leukotriének?

a leukotriének olyan kémiai hírvivők, amelyek erőteljesen aktiválják az immunválaszt. Ezek a molekulák az arachidonsav (AA), a sejtmembránok zsírsavkomponensének lebomlásából származnak, amely számos gyulladásos vegyi anyag prekurzoraként működik.

pontosabban, az 5-lipoxigenáz (5-LOX) enzim az arachidonsavat leukotrién A4-re (LTA4) alakítja a fehérvérsejtekben.

a sejtben jelen lévő enzimektől függően az LTA4 ezután a leukotriének két fő típusává alakul át:

  • leukotrién B4 (LTB4): ez a típus az LTA4H (neutrofilek és monociták) enzimmel rendelkező immunsejtekben alakul ki. Fő funkciója a gyulladás elősegítése a gyulladásos sejtek (neutrofilek) és molekulák (citokinek) termelésének aktiválásával, valamint a sejtek specifikus szövetekbe történő felvételével .
  • Ciszteinil-leukotriének( CysLT): az LTC4-szintáz enzimmel (hízósejtek és eozinofilek) rendelkező immunsejtekben az LTA4 leukotrién C4-ként alakul át. A sejteken kívül a leukotrién C4 D4 és E4 leukotriénekké alakul át. Az ilyen típusú leukotriének meghúzzák a légutak izmait, és allergiás reakciók során felesleges nyálkahártyát termelnek .
a leukotriének olyan kémiai hírvivők, amelyek aktiválják az immunválaszt. Ezek akkor alakulnak ki, amikor az arachidonsavat leukotrién B4-re vagy ciszteinil-leukotriénre alakítják át.

leukotrién termelés

gyulladás vagy szövetkárosodás esetén az arachidonsavat a cpla2 enzim szabadítja fel a sejtmembránokból .

a szabad arachidonsav ezután lebontható leukotriének vagy prosztaglandinok előállítására .

forrás:

lipoxigenáz útvonal

az 5-lipoxigenáz útvonal

A leukotriene B4 (LTB4)

Leukotriene B4 számos funkciója van gyulladás és immunvédelem alatt.

1) elősegíti a fehérvérsejtek

leukotrién B4 toboroz fehérvérsejtek (neutrofilek, CD4+ T-sejtek, és CD8+ T-sejtek) a helyek a gyulladás és sérülés kötődve a receptor (BLT1) ezeken a sejteken .

fertőzésekre és allergiás reakciókra reagálva az immunsejtek (hízósejtek) felszabadítják a leukotriéneket, amelyek a fehérvérsejteket (neutrofilek és CD8+ T sejtek) vonzzák az érintett területekre .

2) növeli az antimikrobiális védelmet

az emberi fehérvérsejtekben a leukotrién B4 serkenti az erős antimikrobiális hatású molekulák (például α-defenzinek) termelését .

a baktériumok és vírusok kiszűrése mellett ezek a molekulák növelik a B4 leukotrién termelését is .

influenza a vírussal fertőzött egerekben a leukotrién B4 jelentősen csökkentette a vírus mennyiségét a tüdőben az antimikrobiális fehérjék felszabadulásának stimulálásával .

hasonlóképpen, 23 egészséges emberen végzett klinikai vizsgálatban a leukotrién B4 orrban történő permetezése 4 óra elteltével növelte a myeloperoxidáz (MPO) és más antimikrobiális fehérjék termelését .

ezenkívül sejtalapú vizsgálatokban a leukotrién B4 által aktivált fehérvérsejtek (neutrofilek) hatékonyan megöltek több vírust .

egy másik, HRV-16 vírussal fertőzött, egészséges embereken végzett klinikai vizsgálatban azonban a leukotrién B4 6 nap elteltével nem csökkentette a nátha és tünetei előfordulását .

a leukotrién B4 fokozhatja a fagocitózist, illetve a baktériumok és más, betegséget okozó mikroorganizmusok fehérvérsejtekkel (pl. makrofágokkal) történő elnyelését. Ezt úgy teszi, hogy a receptorához kötődik ezeken a sejteken, és aktiválja a folyamatot megindító sejtjeleket .

viszont az aktivált immunsejtek több sejtet vonzanak, amelyek leukotrién B4-et termelnek, ami aktiváltabb immunsejteket eredményez .

a leukotrién B4 elnyomja egy másik fat messenger (PGE2) hatását a fagocitózis blokkolásában .

a leukotrién B4 stimulálja a szervezet immunválaszát a mikrobiális invázió ellen. Az egészséges immunválasz megakadályozza és megoldja a fertőző betegségeket.

3) meghatározza a gyulladásos válaszok időtartamát

a PPARa olyan fehérje, amely elősegíti a zsírsavak és származékaik, például a B4 leukotrién lebontásában részt vevő enzimek termelését. Mivel a leukotrién B4 aktiválja a Pparát, ennek a fehérjének a kölcsönhatása szabályozza a gyulladásos választ azáltal, hogy csökkenti annak időtartamát .

4) aktiválja az immunválaszt

a leukotrién B4 kötődik a receptorához (BLT1) a dendritikus sejteken (idegen anyagokat elfogó és emésztő fehérvérsejtek). Ez az IL-12 fokozott termeléséhez vezet, amely a Th1 immunitás kialakulásához szükséges .

A Ciszteinil-leukotriének (CysLT)

Ciszteinil-leukotriének (leukotriének C4, D4 és E4) funkciói többnyire ismertek arról, hogy képesek a légutakat összehúzni, növelni a nyálkahártya termelését, és elősegítik a tüdő duzzanatát és gyulladását, ami rontja az asztma tüneteit.

1) fehérvérsejtek toborzása

a leukotrién E4 belélegzése 4 óra elteltével növelte a fehérvérsejtek (eozinofilek és neutrofilek) számát a légutak nyálkahártyájában asztmás betegeknél .

egy sejtalapú vizsgálatban az IL-4 és IL-13 citokinek növelték a ciszteinil-leukotrién receptorok (CysLT1) termelését humán monocitákban és tüdő makrofágokban (fehérvérsejtek, amelyek idegen és káros anyagokat elfognak és “megeszik”).

a ciszteinil-leukotriének receptorai szénanátha-és orrgyulladásban szenvedő betegek orrszöveteiből származó fehérvérsejtekben (eozinofilek és hízósejtek) is erősen koncentráltak .

Hasonlóképpen, a ciszteinil-leukotrién receptorok (CysLT1) termelése az aszpirin-érzékeny krónikus orrgyulladásban (rhinosinusitis) szenvedő emberek fehérvérsejtjeiben nő .

a Ciszteinil-leukotriének elősegítik a fehérvérsejtek aktivitását, amelyek az egészséges immunválaszhoz szükségesek, de növelhetik a patogén gyulladást is.

2) Ravaszt Citokin Termelés

Leukotrienes D4, E4 ravaszt, a kiadás az IL-4 az eosinophil (fehér vérsejtek, hogy harcolni vírus vagy parazita fertőzések okozhatnak allergiás tünetek). A ciszteinil receptorokat blokkoló molekulák (CysLT1) megakadályozzák ennek a citokinnek a termelését .

hízósejtek (allergiás reakciókban részt vevő fehérvérsejtek) a leukotrién C4 és E4 stimulációra adott válaszként különböző citokinokat, köztük IL-5 és TNF-α-t is felszabadítanak .

3) az immunsejtek szállításához és működéséhez szükséges

a leukotriének C4 és D4 helyreállították a dendritikus sejtek (idegen anyagokat eltávolító fehérvérsejtek) migrációját olyan egerekben, amelyek nem rendelkeznek olyan fehérjével, amely a sejten kívül szállítja a leukotriént C4 a szintézis után .

asztmás egerekben a ciszteinil-leukotriének Th2 választ váltottak ki a tüdőben a dendritikus sejtek IL-5 termelésének növelésével .

4) elősegíti a vérerek szivárgását

egerekben, amelyek vagy a ciszteinil-leukotriének (LTC4S) vagy a ciszteinil-leukotriének (CysLT1) receptorai hiányosak, az erek szivárgása 50% – kal csökkent. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a ciszteinil-leukotriének részt vesznek az erek szivárgásának növelésében .

A leukotriének egyéb funkciói

1) fokozza a fehérvérsejtek képződését

a vér-és csontvelősejteken található ciszteinil-leukotrién receptorokhoz (CysLT1) való kötődéssel a leukotrién D4 stimulálja az eozinofilek (parazita és allergiás reakciókban részt vevő fehérvérsejtek) képződését .

egerekben a B4, C4 és D4 leukotriének hozzáadása a leukotrién-termeléssel korábban kezelt csontvelősejtekhez visszaállította a különböző típusú fehérvérsejtek képződését .

A Ciszteinil-leukotriének felülírhatják a fehérvérsejtek (eozinofil) termelésének más gyulladásos molekulák (prosztaglandin E2) általi gátlását is .

2) a csontvesztés

a csonttömeg egyensúlyban marad a csontképződés és a csontvesztés között. A csontvesztés során az osteoclastoknak nevezett sejtek lebontják a csontszövetet, és ásványi anyagait, beleértve a kalciumot is, felszabadítják a vérbe. Sejtalapú vizsgálatokban a B4 és D4 leukotriének madarakból származó oszteoklasztokhoz való hozzáadása fokozta ezeknek a sejteknek a csontvesztési aktivitását .

ezenkívül a leukotrién B4 elősegítette a funkcionális osteoclastok termelését az emberi fehérvérsejtekben .

az összes típusú leukotriének az osteoclast toborzásában és termelésében is részt vettek egereknél a csontvesztési aktivitás során .

a leukotriének a csontvesztés elősegítésével segítik a csontképződés és a veszteség közötti egyensúly szabályozását.

leukotriének és egészség

ha túlzottan vagy nem megfelelő módon alakulnak ki, a leukotriének részt vehetnek a krónikus gyulladásos betegségek kialakulásában vagy fenntartásában.

1) asztma

asztmás betegek nagyon érzékenyek a C4, D4 és E4 ciszteinil-leukotriének légzésére. Ezek a molekulák szűkítik a légutakat, növelik a nyálka termelését, és elősegítik a véredények szivárgását a tüdőben .

ezenkívül gyulladásos sejteket (eozinofileket) vesznek fel, amelyek részt vesznek az asztma kialakulásában a légutak nyálkahártyájába .

a leukotrién B4 szintén rontja az asztma tüneteit. Bár nem szűkíti a légutakat, a leukotrién B4 folyadék felhalmozódást okoz, növeli a nyálkahártya szekrécióját, ezáltal csökkenti a légutak belső szélességét .

súlyos és krónikus asztmában szenvedő betegek légzési mintáiban nagy koncentrációban fordul elő .

a CD8 + T sejtek szerepet játszanak a légúti szűkület és gyulladás kialakulásában. Ezen sejtek egy részhalmazát, amely a leukotrién B4 receptort (BLT1) tartalmazza, asztmás betegek tüdőszövetében azonosították, jelezve a leukotrién B4 asztmában való részvételét .

továbbá két, 50 főn végzett klinikai vizsgálatban egy olyan gyógyszer (zileuton), amely gátolja a leukotriéneket (5-LOX) előállító enzimet, javította az asztmás betegeknél a tüneteket .

a leukotriének elősegítik a nyálkahártya-termelést, az erek “szivárgását” és a légutak szűkülését, amelyek mindegyike súlyosbíthatja a légúti gyulladást és az asztmát.

2) allergiák

szénanátha (allergiás rhinitis) esetén a leukotriének minden típusának fokozott szintje látható az orrában és a lélegzetében .

emellett az asztmás betegek fehérvérsejtjei több leukotrién B4-et és C4-et termelnek, mint az egészséges egyéneké .

továbbá azok a gyógyszerek, amelyek gátolják a leukotriéneket (5-LOX) okozó enzimet szezonális allergiában szenvedő embereknél, csökkentették a tüneteket és a leukotrién B4 szintet .

krónikus sinus fertőzésben szenvedő emberek kedvezően reagálnak a ciszteinil-leukotrién receptorokat blokkoló gyógyszerekre is .

mindkét típusú leukotrién részt vesz az ekcéma kialakulásában. A leukotrién B4 gyulladásos sejteket (neutrofileket, eozinofileket és Th2 sejteket) toboroz a bőrbe, míg a ciszteinil-leukotriének bőrhegesedést okoznak .

továbbá, magas leukotrién B4 és C4 található bőrelváltozások emberek ekcéma .

ekcéma esetén a karcolás allergiás bőrgyulladást vált ki, amelyet a receptorához kötődő leukotrién B4 közvetít .

a leukotrién B4 a fehérvérsejtek migrációját is okozza a külső szem nyálkahártyájába. Ez részben megmagyarázhatja, hogy a leukotrién B4 szintje miért magasabb a szezonális allergiás rózsaszín szemű betegek könnyeiben .

a patkány és az emberi szem nyálkás sejtjei ciszteinil-leukotriének receptorait tartalmazzák. A leukotrién D4 stimulálásakor ezek a sejtek nyálkahártyát választanak ki, amelyet a szem felületére szállítanak. Ez a tevékenység szerepet játszhat az allergiás szemállapotokban .

az allergiás kötőhártya-gyulladás kezelésére szolgáló kezelések a következők:

  • hisztamin H1 receptor blokkolók és olyan gyógyszerek kombinációja, amelyek blokkolják a leukotrién B4
  • leukotrién B4 és ciszteinil leukotrién receptor blokkolókat .

anafilaxiában, egy életveszélyes allergiás reakcióban, amely allergénnek való kitettség után következik be, elengedhetetlen az erek szivárgásának növekedése, mivel fokozza a reakciót elősegítő molekulák (leukotriének, prosztaglandinok, hisztamin) szállítását .

A ciszteinil-leukotriének (CysLT1) fő receptoraival nem rendelkező egerek csökkent véredény-szivárgást mutattak a bőr allergiás reakciói során. Ez a válasz fokozódott olyan egerekben, amelyek más típusú ciszteinil-leukotrién receptor (CysLT2) magas szintjét termelték .

a leukotriének olyan gyulladásgátló vegyületek, amelyek sokféle allergiás reakcióhoz kapcsolódtak, az ekcémától az allergiás kötőhártya-gyulladásig.

3) szívbetegség

a leukotrién B4 plakkokban (koleszterin, zsír és kalcium felhalmozódása) keletkezik az artériákban .

ezenkívül a szívbetegségben szenvedő betegeknél magasabb a leukotrién E4 szintje a vizeletben .

továbbá a leukotrién termelésben részt vevő enzimek hiányosságai, valamint az ezen enzimeket blokkoló gyógyszerekkel történő kezelés megakadályozta az artériák keményedését egerekben .

a leukotrién útvonalban részt vevő összes enzim termelése nő az artériák megkeményedésében szenvedő betegek artériás falában található sejtekben .

magas zsírtartalmú táplálékkal táplált egerekben az aorta aneurysma (aorta falában lévő dudor) ellen védett leukotriének (5-LOX) termelését kezdeményező enzim törlése. Ezek a hatások azonban normál étrend alatt eltűntek .

mind a leukotrién B4 receptor (BLT1) törlése, mind az ezt a receptort blokkoló gyógyszerrel történő kezelés megakadályozta az aneurysma korai kialakulását egerekben .

a ciszteinil-leukotriének termelése magasabb az emberi gyomor aorta aneurysmák falában (a gyomor aorta megnagyobbodása). Ez az aneurizma kialakulásában és szakadásában részt vevő enzimek felszabadulását okozza .

hasonlóképpen emelkedett ciszteinil-leukotriének szintjét figyelték meg mind egerekben, mind emberi betegekben az agyi ischaemia után .

patkányokban a leukotrién B4-et termelő immunsejtek (makrofágok) károsítják a tüdőben lévő ereket. Ezt a hatást megakadályozta a leukotrién B4 receptor blokkolása .

a ciszteinil-leukotriének magas szintjét találták a tüdőben magas vérnyomású újszülöttekben. A diagnózis utáni rossz klinikai eredmény a B4, C4 és E4 leukotriének magas szintjéhez kapcsolódott .

a leukotrién termelés aktiválódik az aorta szelep szűkületében (stenosis) szenvedő embereknél. Gyulladásos szerepe növeli a betegség súlyosságát .

a leukotriének gyulladásos hatása elősegítheti vagy súlyosbíthatja az ateroszklerózist és más típusú kardiovaszkuláris betegségeket.

4) a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)

a leukotrién B4 magasabb a COPD-ben szenvedő betegek kilégzett légzésmintáiban, mint az egészséges embereknél .

a fehérvérsejtek légutakba történő felvétele a COPD progressziója során emelkedik, és a gyógyulás során csökken .

5) metabolikus rendellenességek

1-es típusú cukorbetegségben szenvedő Egerek magasabb vér leukotrién B4 szintet mutattak. Ennek eredményeként fehérvérsejtjeik (makrofágok) magasabb gyulladásos citokint termeltek. Az inzulin-vagy leukotriénszintézis-blokkolókkal végzett kezelések helyreállították a leukotrién B4 szintjét, ezáltal csökkentve a gyulladást .

a leukotrién B4 szintje emelkedett a zsírszövetben, ahol citokinek képződését váltják ki, és súlyosbítják a gyulladást .

a leukotrién B4 receptorhoz való kötődése elősegíti az inzulinrezisztenciát elhízott egerekben .

továbbá a leukotrién-termelő 5-LOX enzim aktiválódik mind az inzulinrezisztenciával rendelkező egerekben, mind az elhízott betegek zsírszövetében .

hiánya csökkenti a májgyulladást és a májsejtek elhalását egerekben .

bár termékei a leukotrién B4 és D4 májsejtpusztulást okozhatnak, az 5-LOX szintén szerepet játszik a hasnyálmirigy működésének fenntartásában .

a leukotriének súlyosbíthatják a gyulladásos anyagcsere-rendellenességeket, például a cukorbetegséget, és a leukotrién B4 elősegíti az inzulinrezisztenciát egerekben.

6) a rák

a leukotrién B4 szintje emelkedett a humán vastagbél-és prosztatarák szöveteiben .

ezenkívül a receptor termelése magasabb az emberi hasnyálmirigy-daganatokban .

patkányokban a leukotrién B4 előállításában részt vevő enzim blokkolása csökkenti a nyelőcsőrákot .

sejtalapú vizsgálatokban a magas leukotrién D4-szint a vastagbél COX2 fokozott termeléséhez vezetett, ami elősegíti a vastagbélrákot .

A Ciszteinil-leukotrién receptorok (CysLT1) szintén nagyon bőségesek az emberi vastagbél-és prosztatarákban. A magasabb koncentrációk a rossz túléléshez kapcsolódnak .

továbbá mindkét típusú leukotriének fokozzák a vastagbélrákos sejtek túlélését, tapadását és migrációját .

a ciszteinil-leukotriének azonban ellentétes hatást fejtenek ki a colorectalis rákban. Attól függően, hogy melyik receptorhoz kötődnek, elősegíthetik (CysLT1) vagy csökkenthetik (CysLT2) a rákos sejtek reprodukcióját .

a leukotrién B4 összefüggésbe hozható a humán vastagbél-és prosztatarák kialakulásával, bár szerepe nem teljesen ismert.

7) a Rheumatoid Arthritis

a leukotrién B4 gyulladásos fehérvérsejteket (neutrofileket) okoz, amelyek az erek falához tapadnak, ami elősegíti a rheumatoid arthritis kialakulását a gyulladásos válasz aktiválásával .

továbbá a leukotrién B4 receptorok termelése a rheumatoid arthritisben szenvedő emberek ízületi szöveteiben és sejtjeiben nő .

a betegség súlyossága csökken olyan kezelésekkel, amelyek blokkolják ezeket a receptorokat .

a leukotrién termeléséért felelős enzimet (5-LOX) aktiváló fehérje deléciója 73% – kal csökkentette a rheumatoid arthritis súlyosságát, előfordulási gyakorisága pedig 23% – kal egerekben .

Hasonlóképpen, a leukotrién B4-et előállító funkcionális enzimek jelenléte szükséges az egerek számára a betegség kialakulásához .

a leukotrién B4 központi szerepet játszik a rheumatoid arthritis kialakulásában. A leukotrién B4 előállítására szolgáló funkcionális enzimek nélküli egerek nem fejlesztik a betegséget.

8) neurodegeneratív betegségek

a gyulladásos NF-kB útvonal aktiválásával a leukotrien D4 növeli az amiloid-β-t termelő enzimeket, végül növelve az Alzheimer-kór kockázatát .

a leukotrién termeléshez szükséges enzim (5-LOX) eltávolítása lassítja az Alzheimer-kór progresszióját egerekben .

érdekes, hogy az Alzheimer-kórban szenvedő emberek az enzim és a leukotrién B4 szintjének növekedését mutatják az egészséges egyénekhez képest .

hasonlóképpen, neurotoxinnal kezelt egerekben a leukotrién szintézist (5-LOX) és a leukotrién B4-et indító enzim termelése emelkedett, ami agysejtek halálát okozta. Ezen enzim blokkolójának hozzáadása elősegítette ezen agysejtek túlélését .

egyes neurodegeneratív betegségek a magas leukotrién termeléshez kapcsolódtak. Az Alzheimer-kórban szenvedő emberek hajlamosak mind a leukotrién B4, mind az ahhoz szükséges enzim termelésére.

9) gyomorfájdalom

familiáris mediterrán lázban (FMF) szenvedő betegeknél a gyomorfájdalmat okozó gyulladásos rendellenesség, a leukotrién B4 szintje a vizeletben magasabb, mint az egészséges embereknél .

ezenkívül a Helicobacter pylori-val fertőzött gyermekek gyomornedveiben nagy koncentrációban megtalálható a B4, C4 és D4 leukotriének koncentrációja, ezáltal gyomorfájdalmat okozva .

5 élelmiszer-allergiában szenvedő gyermeknél a leukotrién receptorok blokkolása gyógyszerekkel (montelukaszt-nátrium) megakadályozta a gyomorfájdalmat az orális immunterápia egy éve alatt .

Ez a stratégia enyhítette a gyomorfájdalom tüneteit más gyulladásos betegségekben, mint a Henoch-Schönlein purpura, mastocytosis és eozinofil gastroenteritis .

ezzel szemben a gyomorfájdalom volt a leggyakoribb nem pszichiátriai mellékhatás, amelyet asztmás vagy leukotrién receptor blokkolókkal kezelt korai zihálás esetén figyeltek meg .

emberek H. a pylori-fertőzések és a gyomorfájdalmat okozó gyulladásos rendellenességek jelentősen megnövelték a leukotriének szintjét. A leukotriének és a gyomorfájdalom közötti összefüggés azonban nem feltétlenül okozati.

10) fájdalomérzékenység

idegsérülés után a B4 leukotrién és receptora (BLT1) szintje magasabb a gerinc idegsejtekben. Ez fokozza a fájdalomban részt vevő receptorok (NMDA) aktivitását, végül növeli a fájdalomérzékenységet .

Hasonlóképpen, a receptorához kötődő leukotrién B4 fokozza a gyulladásos fájdalomban (TRPV1) részt vevő receptor aktivitását. Míg ennek a leukotriénnek az alacsony koncentrációja kiváltja ezt a folyamatot, a magasabb koncentrációk lehetővé teszik a leukotrién B4 kötődését egy másik receptorhoz (BLT2), ami ellenkező hatást eredményez .

11) a tüdőszövet hegesedése

a leukotrién termeléséhez szükséges szerekkel nem rendelkező egerekben csökkent a krónikus tüdőgyulladás és a szöveti hegesedés .

további olvasmányok

  • leukotriének: Inhibitorok &természetes módon blokkolja őket

Elvaway

a leukotriének arachidonsavból készült vegyületek, amelyek aktiválják az immunválaszt és a gyulladásos reakciókat. A kórokozó mikrobákkal szembeni egészséges immunreakciókra van szükség, és a betegség megelőzése és megoldása érdekében vonzzák és aktiválják a fehérvérsejteket.

a felesleges leukotriének elősegíthetik az egészségtelen gyulladásos reakciót. Az asztmában, allergiában, szívbetegségben, anyagcserezavarban és más gyulladásos betegségben szenvedők általában magasabb leukotriénszinttel rendelkeznek, mint az egészséges egyének. A leukotriének fokozhatják a fájdalomérzékenységet és elősegíthetik a csontvesztést.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé. A kötelező mezőket * karakterrel jelöltük