a leukotriének aktiválják az immunrendszert fertőzés, sérülés vagy allergénekkel való érintkezés után. Bár a gyulladásos folyamatokban betöltött szerepük előnyös a betegségek elleni küzdelemben, ezeknek a vegyi anyagoknak a magasabb szintje hozzájárulhat olyan állapotokhoz, mint az asztma, az ízületi gyulladás és az allergiás reakciók. Olvasson tovább, hogy többet megtudjon a leukotrienekről és azok funkciójáról.
mik azok a leukotriének?
a leukotriének olyan kémiai hírvivők, amelyek erőteljesen aktiválják az immunválaszt. Ezek a molekulák az arachidonsav (AA), a sejtmembránok zsírsavkomponensének lebomlásából származnak, amely számos gyulladásos vegyi anyag prekurzoraként működik.
pontosabban, az 5-lipoxigenáz (5-LOX) enzim az arachidonsavat leukotrién A4-re (LTA4) alakítja a fehérvérsejtekben.
a sejtben jelen lévő enzimektől függően az LTA4 ezután a leukotriének két fő típusává alakul át:
- leukotrién B4 (LTB4): ez a típus az LTA4H (neutrofilek és monociták) enzimmel rendelkező immunsejtekben alakul ki. Fő funkciója a gyulladás elősegítése a gyulladásos sejtek (neutrofilek) és molekulák (citokinek) termelésének aktiválásával, valamint a sejtek specifikus szövetekbe történő felvételével .
- Ciszteinil-leukotriének( CysLT): az LTC4-szintáz enzimmel (hízósejtek és eozinofilek) rendelkező immunsejtekben az LTA4 leukotrién C4-ként alakul át. A sejteken kívül a leukotrién C4 D4 és E4 leukotriénekké alakul át. Az ilyen típusú leukotriének meghúzzák a légutak izmait, és allergiás reakciók során felesleges nyálkahártyát termelnek .
leukotrién termelés
gyulladás vagy szövetkárosodás esetén az arachidonsavat a cpla2 enzim szabadítja fel a sejtmembránokból .
a szabad arachidonsav ezután lebontható leukotriének vagy prosztaglandinok előállítására .
forrás:
lipoxigenáz útvonal
az 5-lipoxigenáz útvonal
A leukotriene B4 (LTB4)
Leukotriene B4 számos funkciója van gyulladás és immunvédelem alatt.
1) elősegíti a fehérvérsejtek
leukotrién B4 toboroz fehérvérsejtek (neutrofilek, CD4+ T-sejtek, és CD8+ T-sejtek) a helyek a gyulladás és sérülés kötődve a receptor (BLT1) ezeken a sejteken .
fertőzésekre és allergiás reakciókra reagálva az immunsejtek (hízósejtek) felszabadítják a leukotriéneket, amelyek a fehérvérsejteket (neutrofilek és CD8+ T sejtek) vonzzák az érintett területekre .
2) növeli az antimikrobiális védelmet
az emberi fehérvérsejtekben a leukotrién B4 serkenti az erős antimikrobiális hatású molekulák (például α-defenzinek) termelését .
a baktériumok és vírusok kiszűrése mellett ezek a molekulák növelik a B4 leukotrién termelését is .
influenza a vírussal fertőzött egerekben a leukotrién B4 jelentősen csökkentette a vírus mennyiségét a tüdőben az antimikrobiális fehérjék felszabadulásának stimulálásával .
hasonlóképpen, 23 egészséges emberen végzett klinikai vizsgálatban a leukotrién B4 orrban történő permetezése 4 óra elteltével növelte a myeloperoxidáz (MPO) és más antimikrobiális fehérjék termelését .
ezenkívül sejtalapú vizsgálatokban a leukotrién B4 által aktivált fehérvérsejtek (neutrofilek) hatékonyan megöltek több vírust .
egy másik, HRV-16 vírussal fertőzött, egészséges embereken végzett klinikai vizsgálatban azonban a leukotrién B4 6 nap elteltével nem csökkentette a nátha és tünetei előfordulását .
a leukotrién B4 fokozhatja a fagocitózist, illetve a baktériumok és más, betegséget okozó mikroorganizmusok fehérvérsejtekkel (pl. makrofágokkal) történő elnyelését. Ezt úgy teszi, hogy a receptorához kötődik ezeken a sejteken, és aktiválja a folyamatot megindító sejtjeleket .
viszont az aktivált immunsejtek több sejtet vonzanak, amelyek leukotrién B4-et termelnek, ami aktiváltabb immunsejteket eredményez .
a leukotrién B4 elnyomja egy másik fat messenger (PGE2) hatását a fagocitózis blokkolásában .
3) meghatározza a gyulladásos válaszok időtartamát
a PPARa olyan fehérje, amely elősegíti a zsírsavak és származékaik, például a B4 leukotrién lebontásában részt vevő enzimek termelését. Mivel a leukotrién B4 aktiválja a Pparát, ennek a fehérjének a kölcsönhatása szabályozza a gyulladásos választ azáltal, hogy csökkenti annak időtartamát .
4) aktiválja az immunválaszt
a leukotrién B4 kötődik a receptorához (BLT1) a dendritikus sejteken (idegen anyagokat elfogó és emésztő fehérvérsejtek). Ez az IL-12 fokozott termeléséhez vezet, amely a Th1 immunitás kialakulásához szükséges .
A Ciszteinil-leukotriének (CysLT)
Ciszteinil-leukotriének (leukotriének C4, D4 és E4) funkciói többnyire ismertek arról, hogy képesek a légutakat összehúzni, növelni a nyálkahártya termelését, és elősegítik a tüdő duzzanatát és gyulladását, ami rontja az asztma tüneteit.
1) fehérvérsejtek toborzása
a leukotrién E4 belélegzése 4 óra elteltével növelte a fehérvérsejtek (eozinofilek és neutrofilek) számát a légutak nyálkahártyájában asztmás betegeknél .
egy sejtalapú vizsgálatban az IL-4 és IL-13 citokinek növelték a ciszteinil-leukotrién receptorok (CysLT1) termelését humán monocitákban és tüdő makrofágokban (fehérvérsejtek, amelyek idegen és káros anyagokat elfognak és “megeszik”).
a ciszteinil-leukotriének receptorai szénanátha-és orrgyulladásban szenvedő betegek orrszöveteiből származó fehérvérsejtekben (eozinofilek és hízósejtek) is erősen koncentráltak .
Hasonlóképpen, a ciszteinil-leukotrién receptorok (CysLT1) termelése az aszpirin-érzékeny krónikus orrgyulladásban (rhinosinusitis) szenvedő emberek fehérvérsejtjeiben nő .
2) Ravaszt Citokin Termelés
Leukotrienes D4, E4 ravaszt, a kiadás az IL-4 az eosinophil (fehér vérsejtek, hogy harcolni vírus vagy parazita fertőzések okozhatnak allergiás tünetek). A ciszteinil receptorokat blokkoló molekulák (CysLT1) megakadályozzák ennek a citokinnek a termelését .
hízósejtek (allergiás reakciókban részt vevő fehérvérsejtek) a leukotrién C4 és E4 stimulációra adott válaszként különböző citokinokat, köztük IL-5 és TNF-α-t is felszabadítanak .
3) az immunsejtek szállításához és működéséhez szükséges
a leukotriének C4 és D4 helyreállították a dendritikus sejtek (idegen anyagokat eltávolító fehérvérsejtek) migrációját olyan egerekben, amelyek nem rendelkeznek olyan fehérjével, amely a sejten kívül szállítja a leukotriént C4 a szintézis után .
asztmás egerekben a ciszteinil-leukotriének Th2 választ váltottak ki a tüdőben a dendritikus sejtek IL-5 termelésének növelésével .
4) elősegíti a vérerek szivárgását
egerekben, amelyek vagy a ciszteinil-leukotriének (LTC4S) vagy a ciszteinil-leukotriének (CysLT1) receptorai hiányosak, az erek szivárgása 50% – kal csökkent. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a ciszteinil-leukotriének részt vesznek az erek szivárgásának növelésében .
A leukotriének egyéb funkciói
1) fokozza a fehérvérsejtek képződését
a vér-és csontvelősejteken található ciszteinil-leukotrién receptorokhoz (CysLT1) való kötődéssel a leukotrién D4 stimulálja az eozinofilek (parazita és allergiás reakciókban részt vevő fehérvérsejtek) képződését .
egerekben a B4, C4 és D4 leukotriének hozzáadása a leukotrién-termeléssel korábban kezelt csontvelősejtekhez visszaállította a különböző típusú fehérvérsejtek képződését .
A Ciszteinil-leukotriének felülírhatják a fehérvérsejtek (eozinofil) termelésének más gyulladásos molekulák (prosztaglandin E2) általi gátlását is .
2) a csontvesztés
a csonttömeg egyensúlyban marad a csontképződés és a csontvesztés között. A csontvesztés során az osteoclastoknak nevezett sejtek lebontják a csontszövetet, és ásványi anyagait, beleértve a kalciumot is, felszabadítják a vérbe. Sejtalapú vizsgálatokban a B4 és D4 leukotriének madarakból származó oszteoklasztokhoz való hozzáadása fokozta ezeknek a sejteknek a csontvesztési aktivitását .
ezenkívül a leukotrién B4 elősegítette a funkcionális osteoclastok termelését az emberi fehérvérsejtekben .
az összes típusú leukotriének az osteoclast toborzásában és termelésében is részt vettek egereknél a csontvesztési aktivitás során .
leukotriének és egészség
ha túlzottan vagy nem megfelelő módon alakulnak ki, a leukotriének részt vehetnek a krónikus gyulladásos betegségek kialakulásában vagy fenntartásában.
1) asztma
asztmás betegek nagyon érzékenyek a C4, D4 és E4 ciszteinil-leukotriének légzésére. Ezek a molekulák szűkítik a légutakat, növelik a nyálka termelését, és elősegítik a véredények szivárgását a tüdőben .
ezenkívül gyulladásos sejteket (eozinofileket) vesznek fel, amelyek részt vesznek az asztma kialakulásában a légutak nyálkahártyájába .
a leukotrién B4 szintén rontja az asztma tüneteit. Bár nem szűkíti a légutakat, a leukotrién B4 folyadék felhalmozódást okoz, növeli a nyálkahártya szekrécióját, ezáltal csökkenti a légutak belső szélességét .
súlyos és krónikus asztmában szenvedő betegek légzési mintáiban nagy koncentrációban fordul elő .
a CD8 + T sejtek szerepet játszanak a légúti szűkület és gyulladás kialakulásában. Ezen sejtek egy részhalmazát, amely a leukotrién B4 receptort (BLT1) tartalmazza, asztmás betegek tüdőszövetében azonosították, jelezve a leukotrién B4 asztmában való részvételét .
továbbá két, 50 főn végzett klinikai vizsgálatban egy olyan gyógyszer (zileuton), amely gátolja a leukotriéneket (5-LOX) előállító enzimet, javította az asztmás betegeknél a tüneteket .
2) allergiák
szénanátha (allergiás rhinitis) esetén a leukotriének minden típusának fokozott szintje látható az orrában és a lélegzetében .
emellett az asztmás betegek fehérvérsejtjei több leukotrién B4-et és C4-et termelnek, mint az egészséges egyéneké .
továbbá azok a gyógyszerek, amelyek gátolják a leukotriéneket (5-LOX) okozó enzimet szezonális allergiában szenvedő embereknél, csökkentették a tüneteket és a leukotrién B4 szintet .
krónikus sinus fertőzésben szenvedő emberek kedvezően reagálnak a ciszteinil-leukotrién receptorokat blokkoló gyógyszerekre is .
mindkét típusú leukotrién részt vesz az ekcéma kialakulásában. A leukotrién B4 gyulladásos sejteket (neutrofileket, eozinofileket és Th2 sejteket) toboroz a bőrbe, míg a ciszteinil-leukotriének bőrhegesedést okoznak .
továbbá, magas leukotrién B4 és C4 található bőrelváltozások emberek ekcéma .
ekcéma esetén a karcolás allergiás bőrgyulladást vált ki, amelyet a receptorához kötődő leukotrién B4 közvetít .
a leukotrién B4 a fehérvérsejtek migrációját is okozza a külső szem nyálkahártyájába. Ez részben megmagyarázhatja, hogy a leukotrién B4 szintje miért magasabb a szezonális allergiás rózsaszín szemű betegek könnyeiben .
a patkány és az emberi szem nyálkás sejtjei ciszteinil-leukotriének receptorait tartalmazzák. A leukotrién D4 stimulálásakor ezek a sejtek nyálkahártyát választanak ki, amelyet a szem felületére szállítanak. Ez a tevékenység szerepet játszhat az allergiás szemállapotokban .
az allergiás kötőhártya-gyulladás kezelésére szolgáló kezelések a következők:
- hisztamin H1 receptor blokkolók és olyan gyógyszerek kombinációja, amelyek blokkolják a leukotrién B4
- leukotrién B4 és ciszteinil leukotrién receptor blokkolókat .
anafilaxiában, egy életveszélyes allergiás reakcióban, amely allergénnek való kitettség után következik be, elengedhetetlen az erek szivárgásának növekedése, mivel fokozza a reakciót elősegítő molekulák (leukotriének, prosztaglandinok, hisztamin) szállítását .
A ciszteinil-leukotriének (CysLT1) fő receptoraival nem rendelkező egerek csökkent véredény-szivárgást mutattak a bőr allergiás reakciói során. Ez a válasz fokozódott olyan egerekben, amelyek más típusú ciszteinil-leukotrién receptor (CysLT2) magas szintjét termelték .
3) szívbetegség
a leukotrién B4 plakkokban (koleszterin, zsír és kalcium felhalmozódása) keletkezik az artériákban .
ezenkívül a szívbetegségben szenvedő betegeknél magasabb a leukotrién E4 szintje a vizeletben .
továbbá a leukotrién termelésben részt vevő enzimek hiányosságai, valamint az ezen enzimeket blokkoló gyógyszerekkel történő kezelés megakadályozta az artériák keményedését egerekben .
a leukotrién útvonalban részt vevő összes enzim termelése nő az artériák megkeményedésében szenvedő betegek artériás falában található sejtekben .
magas zsírtartalmú táplálékkal táplált egerekben az aorta aneurysma (aorta falában lévő dudor) ellen védett leukotriének (5-LOX) termelését kezdeményező enzim törlése. Ezek a hatások azonban normál étrend alatt eltűntek .
mind a leukotrién B4 receptor (BLT1) törlése, mind az ezt a receptort blokkoló gyógyszerrel történő kezelés megakadályozta az aneurysma korai kialakulását egerekben .
a ciszteinil-leukotriének termelése magasabb az emberi gyomor aorta aneurysmák falában (a gyomor aorta megnagyobbodása). Ez az aneurizma kialakulásában és szakadásában részt vevő enzimek felszabadulását okozza .
hasonlóképpen emelkedett ciszteinil-leukotriének szintjét figyelték meg mind egerekben, mind emberi betegekben az agyi ischaemia után .
patkányokban a leukotrién B4-et termelő immunsejtek (makrofágok) károsítják a tüdőben lévő ereket. Ezt a hatást megakadályozta a leukotrién B4 receptor blokkolása .
a ciszteinil-leukotriének magas szintjét találták a tüdőben magas vérnyomású újszülöttekben. A diagnózis utáni rossz klinikai eredmény a B4, C4 és E4 leukotriének magas szintjéhez kapcsolódott .
a leukotrién termelés aktiválódik az aorta szelep szűkületében (stenosis) szenvedő embereknél. Gyulladásos szerepe növeli a betegség súlyosságát .
4) a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)
a leukotrién B4 magasabb a COPD-ben szenvedő betegek kilégzett légzésmintáiban, mint az egészséges embereknél .
a fehérvérsejtek légutakba történő felvétele a COPD progressziója során emelkedik, és a gyógyulás során csökken .
5) metabolikus rendellenességek
1-es típusú cukorbetegségben szenvedő Egerek magasabb vér leukotrién B4 szintet mutattak. Ennek eredményeként fehérvérsejtjeik (makrofágok) magasabb gyulladásos citokint termeltek. Az inzulin-vagy leukotriénszintézis-blokkolókkal végzett kezelések helyreállították a leukotrién B4 szintjét, ezáltal csökkentve a gyulladást .
a leukotrién B4 szintje emelkedett a zsírszövetben, ahol citokinek képződését váltják ki, és súlyosbítják a gyulladást .
a leukotrién B4 receptorhoz való kötődése elősegíti az inzulinrezisztenciát elhízott egerekben .
továbbá a leukotrién-termelő 5-LOX enzim aktiválódik mind az inzulinrezisztenciával rendelkező egerekben, mind az elhízott betegek zsírszövetében .
hiánya csökkenti a májgyulladást és a májsejtek elhalását egerekben .
bár termékei a leukotrién B4 és D4 májsejtpusztulást okozhatnak, az 5-LOX szintén szerepet játszik a hasnyálmirigy működésének fenntartásában .
6) a rák
a leukotrién B4 szintje emelkedett a humán vastagbél-és prosztatarák szöveteiben .
ezenkívül a receptor termelése magasabb az emberi hasnyálmirigy-daganatokban .
patkányokban a leukotrién B4 előállításában részt vevő enzim blokkolása csökkenti a nyelőcsőrákot .
sejtalapú vizsgálatokban a magas leukotrién D4-szint a vastagbél COX2 fokozott termeléséhez vezetett, ami elősegíti a vastagbélrákot .
A Ciszteinil-leukotrién receptorok (CysLT1) szintén nagyon bőségesek az emberi vastagbél-és prosztatarákban. A magasabb koncentrációk a rossz túléléshez kapcsolódnak .
továbbá mindkét típusú leukotriének fokozzák a vastagbélrákos sejtek túlélését, tapadását és migrációját .
a ciszteinil-leukotriének azonban ellentétes hatást fejtenek ki a colorectalis rákban. Attól függően, hogy melyik receptorhoz kötődnek, elősegíthetik (CysLT1) vagy csökkenthetik (CysLT2) a rákos sejtek reprodukcióját .
7) a Rheumatoid Arthritis
a leukotrién B4 gyulladásos fehérvérsejteket (neutrofileket) okoz, amelyek az erek falához tapadnak, ami elősegíti a rheumatoid arthritis kialakulását a gyulladásos válasz aktiválásával .
továbbá a leukotrién B4 receptorok termelése a rheumatoid arthritisben szenvedő emberek ízületi szöveteiben és sejtjeiben nő .
a betegség súlyossága csökken olyan kezelésekkel, amelyek blokkolják ezeket a receptorokat .
a leukotrién termeléséért felelős enzimet (5-LOX) aktiváló fehérje deléciója 73% – kal csökkentette a rheumatoid arthritis súlyosságát, előfordulási gyakorisága pedig 23% – kal egerekben .
Hasonlóképpen, a leukotrién B4-et előállító funkcionális enzimek jelenléte szükséges az egerek számára a betegség kialakulásához .
8) neurodegeneratív betegségek
a gyulladásos NF-kB útvonal aktiválásával a leukotrien D4 növeli az amiloid-β-t termelő enzimeket, végül növelve az Alzheimer-kór kockázatát .
a leukotrién termeléshez szükséges enzim (5-LOX) eltávolítása lassítja az Alzheimer-kór progresszióját egerekben .
érdekes, hogy az Alzheimer-kórban szenvedő emberek az enzim és a leukotrién B4 szintjének növekedését mutatják az egészséges egyénekhez képest .
hasonlóképpen, neurotoxinnal kezelt egerekben a leukotrién szintézist (5-LOX) és a leukotrién B4-et indító enzim termelése emelkedett, ami agysejtek halálát okozta. Ezen enzim blokkolójának hozzáadása elősegítette ezen agysejtek túlélését .
9) gyomorfájdalom
familiáris mediterrán lázban (FMF) szenvedő betegeknél a gyomorfájdalmat okozó gyulladásos rendellenesség, a leukotrién B4 szintje a vizeletben magasabb, mint az egészséges embereknél .
ezenkívül a Helicobacter pylori-val fertőzött gyermekek gyomornedveiben nagy koncentrációban megtalálható a B4, C4 és D4 leukotriének koncentrációja, ezáltal gyomorfájdalmat okozva .
5 élelmiszer-allergiában szenvedő gyermeknél a leukotrién receptorok blokkolása gyógyszerekkel (montelukaszt-nátrium) megakadályozta a gyomorfájdalmat az orális immunterápia egy éve alatt .
Ez a stratégia enyhítette a gyomorfájdalom tüneteit más gyulladásos betegségekben, mint a Henoch-Schönlein purpura, mastocytosis és eozinofil gastroenteritis .
ezzel szemben a gyomorfájdalom volt a leggyakoribb nem pszichiátriai mellékhatás, amelyet asztmás vagy leukotrién receptor blokkolókkal kezelt korai zihálás esetén figyeltek meg .
10) fájdalomérzékenység
idegsérülés után a B4 leukotrién és receptora (BLT1) szintje magasabb a gerinc idegsejtekben. Ez fokozza a fájdalomban részt vevő receptorok (NMDA) aktivitását, végül növeli a fájdalomérzékenységet .
Hasonlóképpen, a receptorához kötődő leukotrién B4 fokozza a gyulladásos fájdalomban (TRPV1) részt vevő receptor aktivitását. Míg ennek a leukotriénnek az alacsony koncentrációja kiváltja ezt a folyamatot, a magasabb koncentrációk lehetővé teszik a leukotrién B4 kötődését egy másik receptorhoz (BLT2), ami ellenkező hatást eredményez .
11) a tüdőszövet hegesedése
a leukotrién termeléséhez szükséges szerekkel nem rendelkező egerekben csökkent a krónikus tüdőgyulladás és a szöveti hegesedés .
további olvasmányok
- leukotriének: Inhibitorok &természetes módon blokkolja őket
Elvaway
a leukotriének arachidonsavból készült vegyületek, amelyek aktiválják az immunválaszt és a gyulladásos reakciókat. A kórokozó mikrobákkal szembeni egészséges immunreakciókra van szükség, és a betegség megelőzése és megoldása érdekében vonzzák és aktiválják a fehérvérsejteket.
a felesleges leukotriének elősegíthetik az egészségtelen gyulladásos reakciót. Az asztmában, allergiában, szívbetegségben, anyagcserezavarban és más gyulladásos betegségben szenvedők általában magasabb leukotriénszinttel rendelkeznek, mint az egészséges egyének. A leukotriének fokozhatják a fájdalomérzékenységet és elősegíthetik a csontvesztést.