L-arginin és magas vérnyomás

absztrakt

a magas vérnyomás az Egyesült Államokban közel 50 millió embert érintő súlyos egészségügyi probléma. Annak ellenére, hogy erős ok-okozati összefüggés kardiovaszkuláris betegség szövődmények, beleértve a miokardiális infarktus, szívelégtelenség, stroke, a betegek többsége a magas vérnyomás nem éri el az optimális vérnyomás-szabályozás. A magas vérnyomás prevalenciája várhatóan növekszik az öregedő populációval, növekszik az elhízás járványa, valamint a metabolikus szindróma növekvő előfordulása. Az endothel diszfunkció és a csökkent nitrogén-monoxid (NO) bioaktivitás kiemelkedő patofiziológiai rendellenességeket jelent a hypertoniás cardiovascularis betegségben. A magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a perifériás és a koszorúér-keringésben az endothelium-eredetű nitrogén-monoxid (EDNO) agonisták érszűkülete és rezisztenciája tompult, ami valószínűleg hozzájárul a hipertónia megváltozott vaszkuláris tónusának mechanizmusaihoz. Az aminosav L-arginin szolgál a fő szubsztrátja érrendszeri nincs termelés. Számos tanulmány, bár nem egységesen, az akut és krónikus L-arginin-kiegészítés jótékony hatását mutatja az EDNO-termelésre és az endothel funkcióra, és az L-argininről kimutatták, hogy csökkenti a szisztémás vérnyomást a kísérleti hipertónia bizonyos formáiban. Ez a rövid áttekintés az L-arginin magas vérnyomásban betöltött potenciális szerepét tárgyalja, valamint áttekinti az L-arginin hatásának lehetséges mechanizmusait, beleértve az EDNO termelés modulációját, az aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA)megváltoztatását:L-arginin egyensúly és az inzulinérzékenység esetleges javulása. Tekintettel a magas vérnyomás növekvő prevalenciájára, az L-arginin potenciális terápiás szerepét vizsgáló randomizált humán klinikai vizsgálatok indokoltak lehetnek.

Az Egyesült Államokban körülbelül 50 millió személy hipertóniás, a ≥ 140 Hgmm (18, 7 kPa) vagy ≥ 90 Hgmm (12, 0 kPa) diasztolés vérnyomás (1) által meghatározott magas szisztolés vérnyomás. A magas vérnyomás közvetlenül kapcsolódik a kardiovaszkuláris szövődményekhez, beleértve a koszorúér-betegséget, a bal kamrai hipertrófiát és a szívelégtelenséget. Ez a stroke leggyakoribb kockázati tényezője, és nagyban hozzájárul a veseelégtelenség és a végstádiumú vesebetegség kialakulásához. A National, Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)4 Framingham Heart Study és a vegyes Nemzeti Bizottság (JNC-7) hetedik jelentése alapján összeállított adatok azt mutatják, hogy a legtöbb egyén életében hipertónia alakul ki (2). Becslések szerint minden 20/10 mm Hg (2,7/1,3-kPa) vérnyomás-emelkedés esetén megduplázódik a kardiovaszkuláris halálozás kockázata. A hipertóniás betegek száma várhatóan növekszik a populáció progresszív öregedése miatt. A fiatalabb egyének, az elhízás-járvány, hogy a jelenleg kapott 65% – a az AMERIKAI lakosság, valamint a linkre, magas vérnyomást, metabolikus szindróma valószínű, hogy készítsen egy megdöbbentő emelkedik az előfordulása, a magas vérnyomás (3). A myocardialis infarctusból, stroke-ból és más érbetegségekből származó halálozási arány folyamatosan csökken a hatékony vérnyomáscsökkentő terápiával, és a magas vérnyomás kezelése jelenti a második leggyakoribb okot az orvosi rendelvényes látogatások és a vényköteles gyógyszeres kezelés során. A nemzeti felmérési adatok azonban azt mutatják, hogy az amerikaiaknak csak 70%-a ismeri emelkedett vérnyomását, és a magas vérnyomásban szenvedő egyének csak egyharmadát kezelik megfelelően, vagy elérik az optimális vérnyomás-szabályozást. A meglévő kezelési paradigmák terápiás beavatkozásainak kiegészítéseként jelentős terápiás hatások léphetnek fel.

endothel diszfunkció magas vérnyomásban

a nitrogén-monoxid/L-arginin útvonal szempontjából releváns, felismerték, hogy az endothelium vaszkuláris tónust modulál az értágító mediátorok szintézisén és kidolgozásán keresztül, beleértve a (4) számot is. Endothelium származó nitrogén-oxid (EDNO) szabályozza artériás hangon keresztül egy korábbi akció a vaszkuláris simaizom sejtek ez attól függ, hogy oldható guanylyl cikláz aktiváló pedig megnövekedne az intracelluláris ciklikus 3’5′-guanozin monophospate (cGMP). Az endothelialis nitrogén-monoxid-szintázzal (NOS) nem rendelkező állatokban a vérnyomás emelkedését igazoló vizsgálatok bizonyítékot szolgáltatnak a NO szerepére az artériás nyomás szabályozásában (5). Az állítást alátámasztó farmakológiai bizonyítékot az a megfigyelés szolgáltatja, hogy a NOS-gátlók, például az NG-monometil-L-arginin (l-NMMA) infúziója állatokban akut vérnyomás-emelkedést okoz, a hosszú távú NOS-gátlás pedig krónikus artériás hipertóniához vezet (6). A vasomotoros válaszokat vizsgáló klinikai hipertónia humán vizsgálata bizonyítékot szolgáltat arra is, hogy ebben a betegségállapotban nincs bioakció. Az esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél az EDNO-agonistákkal szembeni koszorúér-tágulás károsodott, és hasonló eredményekről számoltak be a legtöbb (7,8), de nem mindegyik (9), az alkar keringésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokban. az l-NMMA csökkenti a nyugalmi véráramlást a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, ami arra utal, hogy a bazális elváltozás, valamint az EDNO stimulált felszabadulása magas vérnyomásban (10). A csökkent szintézis vagy a megnövekedett inaktiváció fontos szerepet játszhat az érrendszeri tónus megváltozásában, hozzájárulva a megnövekedett artériás rezisztenciához. Néhány vizsgálatban a vaszkuláris relaxációs nitroglicerin is tompítva, (11), jelezve kapcsolódó változtatások a vaszkuláris simaizom válasz, hogy NEM származik sem a endothelium vagy egy külső forrás a fejlett, magas vérnyomás.

a Nitrogén-oxid inaktiválása miatt felesleges generáció a reaktív oxigén fajok, a megnövekedett termelés endogén vasoconstrictors például az angiotenzin-II. endotelin, csökkent biológiai l-arginin, valamint a hibák intracelluláris transzdukciós utak vagy több javasolt mechanizmusok keveredett az egyik leggyakrabban a magas vérnyomás (12). Amellett, hogy a funkcionális rendellenességek a szisztémás becsomagolva, az állatkísérletek, a magas vérnyomás is nyújt tájékoztatást a mechanizmusok a károsodott EDNO akció a vese rendelet a plazma térfogat, valamint hemodynamics, bár az eredmények nagymértékben függ a kísérleti modell. Például Dahl-érzékeny patkányokban a nátrium-klorid betöltése endotheliális diszfunkciót és magas vérnyomást idéz elő, míg a vérnyomás és az értágító válasz normális marad, ha ezek az állatok alacsony sótartalmú étrendet fogyasztanak. Ebben a modellben az L-arginin megakadályozza a magas vérnyomás kialakulását, ezt a hatást a NOS (13) inhibitorával lehet leküzdeni. Most már érthető, hogy a renovascularis NO production modulálja a só-és vízkiválasztást, és hogy a sóérzékeny hipertónia a NO action károsodását tükrözheti (14). Ezzel szemben spontán hipertóniás patkányokban az l-arginin nem akadályozza meg az emelkedett vérnyomás kialakulását, a NOS szubsztrát abszolút vagy relatív hiánya ellen érvelve a magas vérnyomás egyes mechanizmusaiban.

nem tisztázott, hogy az endothel diszfunkció a krónikusan emelkedett vérnyomás következtében alakul-e ki, vagy maga a magas vérnyomás patogenezisében vesz részt. Patkányokban az L-NMMA krónikus alkalmazásával a NO szintézis blokkolása súlyos magas vérnyomást (15) okoz, az endotheliális NOS génben hiányos egerek hipertóniás (5,16). Normotensive utódok magas vérnyomásban szenvedő beteg bizonyítani, tompa acetilkolin által közvetített relaxációs, hogy lehet javítani a közigazgatás, l-arginin, ami elsődleges rendellenesség vagy genetikai alapja a hiba NEM tevékenység egyes formái, a magas vérnyomás (17). Ezzel szemben a vazomotoros diszfunkció másodlagos jelenségre utaló bizonyítékot javasolnak olyan vizsgálatok, amelyek igazolják, hogy az akut magas vérnyomás rontja a mikrovaszkuláris választ, és a vérnyomáscsökkentő kezelés képes az EDNO-hatás helyreállítására (18).

a legújabb longitudinális vizsgálatok azt mutatják, hogy az endothel homeosztázis elvesztése magas vérnyomásban kulcsszerepet játszik a betegség folyamatához kapcsolódó miokardiális, agyi és vese szövődményekben. Ennek alátámasztására, Perticone et al. (19) az acetilkolinra adott vascularis válaszokat kezeletlen magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, és egy 31 hónapos követési időszak után az endotheliális diszfunkcióban szenvedő betegeknél a nemkívánatos cardiovascularis események jelentős növekedéséről számoltak be. Szintén fontos, egy nemrégiben készült tanulmány szerint Modena et al. (20) a brachialis arteria flow–mediált tágulása 400 egymást követő, enyhe vagy közepes magas vérnyomásban szenvedő posztmenopauzás nőnél bizonyítékkal szolgál arra, hogy az endothel homeosztázis helyreállítása kritikus meghatározója lehet A teljes kardiovaszkuláris kimenetelnek hipertóniás betegekben. Ebben a prospektív vizsgálatban az endothel funkció javításának elmulasztása a farmakológiai terápia 6 mo-os periódusában rossz kardiovaszkuláris eredményt jósolt, függetlenül a kezelési módszertől vagy a vérnyomáscsökkentés nagyságától. Ezek a kiegészítő klinikai vizsgálatok együttesen azt sugallják, hogy az endothel diszfunkció visszafordítása fontos terápiás cél lehet a hipertóniás érrendszeri betegségekben.

L-arginin, vazomotoros funkció és magas vérnyomás

mivel a bioaktivitás hiánya a magas vérnyomás endothel diszfunkciójának központi jellemzője, ezért nem javasoltak racionális kezelési megközelítésként kiegészítő szubsztrátot. Az L-arginin alkalmazása javította az endothelium-függő értágulást számos, hiperkoleszterinémiával és ateroszklerózissal kapcsolatos humán klinikai vizsgálatban (21,22). Azonban csak néhány tanulmány vizsgálta az l-arginin hatását a vazomotoros funkcióra, különösen a magas vérnyomásban, és az eredményeket összekeverték. Például 14 emelkedett vérnyomású betegnél az L-arginin infúzió nem növelte az acetilkolin által közvetített alkar véráramlását, a NOS szubsztrát abszolút vagy relatív hiánya ellen érvelve (23). Ezzel szemben a 6 g belsőleges l-arginin akut javult a brachialis artéria flow–mediált tágítás, esszenciális hipertóniás betegek, de javult a korábbi válaszok nem voltak összefüggésbe csökkent artériás nyomás (24). Az L-arginin szerepére vonatkozóan kevés információ áll rendelkezésre a hemodinamika modulálásában, különösen a hipertóniás betegekben, bár számos bizonyíték bizonyítja, hogy a kezelés során szerény vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki. Az újonnan diagnosztizált enyhe-közepes magas vérnyomásban, orális l-argininben (2 g t. I. d.) 1 wk kezelést követően csökkent artériás nyomás és javult endothel funkció (25). Enyhe magas vérnyomásban szenvedő betegeknél az L-arginin infúzió (500 mg / kg 30 percen keresztül) 8% – kal csökkentette az átlagos vérnyomást és csökkentette a renovascularis rezisztenciát (26). az L-arginin csökkenti a szérum endotelin-1-et és az angiotenzin-II-t, ami szerepet játszhat a vérnyomáscsökkentő hatásában (27,28). Ezzel szemben az L-arginin nem okozott hipotenziót gyorsított malignus hipertóniában szenvedő felnőtteknél, ami arra utal, hogy a betegség időtartama, súlyossága és az endotheliális diszfunkció alapfokú foka fontos tényezők lehetnek a kezelésre adott válaszban (29). Az l-arginin hemodinamikai hatásai normális alanyoknál is nyilvánvalóak, akik az artériás nyomás dózisfüggő csökkenését mutatják, akár 30 g L-arginin (30) dózis növelésével. Normotenzív felnőtteknél az L-arginin 30 perces infúziója (500 mg/kg) ∼9%-kal csökkentette az átlagos artériás nyomást, és ez a hipotenzív hatás a megnövekedett lejárt NO-val és a plazma l-citrullinnal társult, bizonyítva a fokozott endogén NO-termelést (31). Ezek az eredmények a normotenzív gyermekekre is kiterjednek, akik az L-argininre (500 mg/kg i.v. 30 perc alatt) adott válasz esetén az átlagos szisztémás nyomás gyors csökkenését mutatják, amely szorosan összefügg az L-citrullin plazma változásaival (32).

Az állati kísérletek a szisztémás vérnyomás, orális l-arginin kezelés úgy tűnik, hogy szabályozni hemodynamics and restore renovascular homeosztázis, bár ez a hatás úgy tűnik, hogy a speciális só-érzékeny modellek, mint már korábban említettük. Dahl sóérzékeny állatokban az L-arginin megakadályozza a magas vérnyomás kialakulását és korrigálja a magas sótartalmú étrendnek kitett patkányok vérnyomásának emelkedését (13). Ezek a fiziológiai hatások párhuzamosan növeli a vizelet kiválasztását, a cGMP, valamint nitrát, hitelezési alátámasztja azt a hipotézist, hogy az l-arginin szerepet játszik a moduláló renovascular NINCS termelés. Ezzel szemben az L-arginin nem befolyásolja az artériás nyomást spontán hipertóniás patkányokban, de csökkenti a nyomás okozta szív hipertrófiát ezekben a patkányokban (33). Emberben az L-arginin-kezeléssel történő nyomáscsökkenés kifejezettebb a sóérzékeny alanyokban (34). Klinikai szempontból ezek az eredmények felvetik azt a kérdést, hogy az l-argininnek nagyobb terápiás hatása lenne-e a magas vérnyomás sóérzékeny mechanizmusaira érzékeny betegeknél.

Aszimmetrikus dimethylarginine

Bár meggyőző száma vizsgálatok bizonyítják jótékony hatása az l-arginin a vaszkuláris funkció EDNO biológiai, a pontos mechanizmus, amely által a l-arginin modulálja vazomotoros hang továbbra is hiányosan érthető. (Számos javasolt mechanizmus szerepel az 1. táblázatban.) Normál élettani körülmények között az L-arginin elérhetősége az endothelialis NO-szintáz (eNOS) szubsztrátjaként és a termelés hiánya nem tűnik sebességkorlátozónak, mivel a környezeti intracelluláris arginin koncentrációja millimoláris tartományban van, míg a szubsztrátra vonatkozó Enos Km a mikromoláris tartományban van (35). A középkorú Finn férfiak megfigyeléses vizsgálata során a 6 g/d-ig terjedő L-arginin bevitel kvintiljei nem korreláltak a vérnyomással vagy a kardiovaszkuláris kockázattal (36). Továbbá a jelentősen csökkent plazma L-arginin koncentrációval járó genetikai metabolikus hiányban szenvedő beteg nem mutatott magas vérnyomást (37). Nehéz megmagyarázni a biológiailag hozzáférhető szubsztrát viszonylagos hiányát, mint domináns mechanizmust, és az l-arginin hatásának alternatív intézkedései megérdemlik a megfontolást. Lehetséges, hogy betegség esetén az in vitro kinetikus állandók nem vonatkoznak a kompartmentált in vivo állapotokra. Más tényezők, mint például a károsodott intracelluláris L-arginin felvétel, valamint a megváltozott vagy nem csoportosított endotheliális NO-szintáz aktivitás fontosak lehetnek. Emellett egyre több bizonyíték van arra, hogy in vivo felhalmozási endogén versenyképes NOS gátlók elérheti a kellően magas koncentrációban alatt kóros betegség feltételek váltani a enzimatikus között teszi az l-arginin egy fiziológiai tényező. Az egyik ilyen inhibitor, az aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA) jelentős figyelmet kapott. Az ADMA élettani jelentőségét kezdetben Vallance et al írta le. (38), akik végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az ADMA plazmaszintjének emelkedéséről számoltak be. Hiperkoleszterinémiás betegeknél a megnövekedett ADMA endothel diszfunkcióval jár, amelyet az L-arginin kezelés megfordít. A perifériás artériás betegségben szenvedő betegeknél az ADMA-szint emelkedése korrelál a betegség súlyosságával, és összefügg a megnövekedett cardiovascularis kockázattal (39,40).

A szerepe ADMA a patogenezisében klinikai hypertonia még nem teljesen vizsgálták meg, bár vannak olyan javaslatok, hogy emelkedett fiziológiás koncentrációban köthető szisztémás pressor intézkedéseket. Állatkísérletekben az akut ADMA-alkalmazás növeli a perifériás rezisztenciát, és emeli az L-arginin által fordított szisztémás vérnyomást. A magas vérnyomással kapcsolatos, sóra érzékeny állatkísérletekben és humán vizsgálatokban az ADMA-státusz szorosan összefügg az artériás nyomás emelkedésével (41). Az ADMA elegendő koncentrációban keringhet az érszűkület közvetlen kiváltásához és az érrendszeri rezisztenciához való hozzájáruláshoz, valamint az l-arginin dinamikus egyensúlya: az ADMA arány az artériás tónus endogén meghatározója lehet a magas vérnyomás bizonyos formáiban. A közelmúltban Kielstein et al közvetlenebb bizonyítékot szolgáltatott arra vonatkozóan, hogy az ADMA szerepet játszik a kardiovaszkuláris hemodinamika modulálásában. (42), akik egészséges egyénekben kontrollált kísérletek sorozatát végezték az ADMA intravénás infúziójával. A plazma ADMA akut emelkedése kórélettanilag releváns tartományon belül (2-10 µmol/L) a vaszkuláris rezisztencia és az átlagos artériás nyomás jelentős növekedését, valamint a szív kimenetének és a plazma cGMP koncentrációjának tartós csökkenését eredményezte. Ezek az eredmények felvetik azt a kérdést, hogy a plazma ADMA krónikus emelkedése bizonyos betegségek esetén modulálja-e az érrendszeri fiziológiát, valamint hogy az l-arginin terápia potenciális szerepet játszik-e ezeknek a hatásoknak a megszüntetésében.

L-arginin és inzulinhatás

kísérleti adatok azt mutatják, hogy az inzulin nem függő mechanizmusokon keresztül közvetíti a vaszkuláris tágulást és modulálja a vaszkuláris tónust (43,44). Az inzulinrezisztencia gyakori jellemzője a magas vérnyomásnak, és az inzulin által közvetített értágulat károsodott az ilyen betegeknél (45). A glükóz, az inzulin és a lipoprotein metabolizmusának rendellenességei gyakoriak a magas vérnyomásban, és az inzulinrezisztencia egységesítő kórélettani mechanizmust jelenthet (46). Ez a kapcsolat a leginkább nyilvánvalóvá vált a növekvő elhízási járvány miatt, amely jelenleg az Egyesült Államok 65% – át sújtja. lakossága (47). Az elhízás szorosan kapcsolódik a metabolikus szindrómának nevezett fiziológiai rendellenességek csoportjához (lásd 2. táblázat), amelyet glükóz intolerancia, magas vérnyomás, atherogén diszlipidémia és központi adipozitás határoz meg. A metabolikus szindróma prevalenciája felnőtteknél > 60 éves korban >40%, és >80% diabéteszes betegeknél. Az elhízás növekvő aránya, valamint a szokásos kezelési rendek elmulasztása az egészségügyi probléma kezelésére potenciálisan megdöbbentő magas vérnyomáshoz vezethet a lakosság körében.