KLINIKAI FARMAKOLÓGIAI
hatásmechanizmus
a hatásmechanizmus A mesalamine (5-ASA) nem ismert,de úgy tűnik, hogy a helyi, a bél nyálkahártyáját inkább, mint a szisztémás. Az arachidonsav metabolitjainak mucosalprodukciója, mind a ciklooxigenáz-úton, azaz a prosztanoidokon keresztül, mind a lipoxigenáz-útvonalakon, azaza leukotriének és a hidroxieikozatetraénsavak fokozódnak a kolitiszben szenvedő betegeknél, és lehetséges, hogy az 5-ASA csökkenti a gyulladást az arachidonsav metabolitok termelésének blokkolásával.
farmakokinetika
abszorpció
az 5-ASA és metabolitja,az N-acetil-5-aminoszalicilsav (n-Ac-5-ASA) farmakokinetikáját egy 1, 5 g APRISO egyszeri és többszörös orális adagok után tanulmányozták egészséges alanyokban éhomi körülmények között. A többadagos időszakban minden alany kapottapriso 1,5 g (4 x 0.375 g kapszula) 24 óránként (QD) 7 egymást követő napon.Az egyensúlyi állapotot a QD adagolás 6. napján érték el a minimális koncentráció alapján.
az APRISO egyszeri és ismételt adagolása után a plazmakoncentráció csúcsértékét az adag beadása után körülbelül 4 órával figyelték meg. Egyensúlyi állapotban a szisztémás expozíció (AUC0-24) to5-ASA és N-Ac-5-ASA mérsékelt (1,5-szeres és 1, 7-szeres) emelkedését figyelték meg az APRISO egyszeri adagjával összehasonlítva.
farmakokinetikai paraméterek egyszeri 1, 5 gapriso adag után és egyensúlyi állapotban egészséges, éhgyomri állapotban lévő alanyoknál a 2.táblázat szerint.
2. táblázat: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1.1 bharmonikus középérték (pszeudo SD); cafter 7 napos kezelés |
egy külön vizsgálatban (N = 30) megfigyelték, hogy a beadott dózis kumulatív kumulatív vizelettel történő kiválasztódása alapján a beadott dózis kumulatív vizelettel történő kumulatív ürülés kb. az OF5-ASA és az n-ac-5-ASA több mint 96 órával az adagolás után.
a magas zsírtartalmú táplálékbevitel hatása az amesalamin granulátumok (az APRISO kapszulákban lévő azonos granulátumok) felszívódására 30 egészséges személynél volt megfigyelhető. Alanyok kapott 1.6 g mesalamine granulesin tasak (2 x 0, 8 g) egy éjszakai gyors vagy magas zsírtartalmú étkezés után az acrossover vizsgálatban. Táplált körülmények között a tmax mind az 5-ASA, mind az N-Ac-5-ASA esetében 4, illetve 2 órával hosszabb volt. A magas zsírtartalmú étkezés nem befolyásolta a Cmaxfor 5-ASA-t, de az 5-ASA kumulatív vizeletkiválasztásának 27% – os növekedését magas zsírtartalmú étkezés során megfigyelték. Az N-Ac-5-ASA felszívódásának teljes mértékenem befolyásolta a magas zsírtartalmú étkezést. Mivel az apriso és a mezalamin granulátumok az insachet biológiailag egyenértékűek voltak, az apriso étkezés nélkül is bevehető.
Eloszlás
in vitro vizsgálatban 2, 5 µg / mL-en a mezalamin és az N-Ac-5-ASA 43 ± 6%, illetve 78 ± 1% – ban kötődik a plazmafehérjékhez.Úgy tűnik, hogy az N-Ac-5-ASA fehérjekötődése nem függ az 1-től 10 µg/mL-ig terjedő koncentrációtól.
metabolizmus
a mezalamin fő metabolitja az isN-acetil-5-aminoszalicilsav (n-Ac-5-ASA). N-acetiltranszferázaktivitás a májban és a bélnyálkahártyában.
elimináció
az APRISO egyszeri és ismételt adagolását követően az átlagos felezési idő 5-ASA esetén 9-10 óra, N-Ac-5-ASA esetén pedig 12-14 óra volt. Az abszorbeált dózis körülbelül 32%-át, az adag körülbelül 2%-át kitettékmegváltozott a vizeletben, szemben az n-Ac-5-ASA-ként kiválasztott dózis körülbelül 30% – ával.
In Vitro gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat
egy humán máj mikroszómákat alkalmazó in vitro vizsgálatban az 5-ASA és metabolitja, az N-Ac-5-ASA nem gátolta a fő CYP enzimeket (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4). Ezért a mezalamin és metabolitja várhatóan nem gátolja más gyógyszerek metabolizmusát, amelyek a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4 szubsztrátjai.
állatkísérletek és/vagy farmakológia
vesetoxicitás
állatkísérletek mezalaminnal (13 hetes és 26 hetes oraltoxicitási vizsgálatok patkányokon, valamint 26 hetes és 52 hetes orális toxicitási vizsgálatok indogs) kimutatták, hogy a vese a mezalamin toxicitás fő célszerve.Orális adagok 40 mg / kg / nap (körülbelül 0.20-szor a humán dózis alapján ofbody felület) előállított minimális kis csöves, sérülés, valamint adag 160mg/kg/nap (körülbelül 0.90 alkalommal a humán dózis alapján testfelület), vagy magasabb a patkányok előállított vese elváltozások-beleértve a csöves degeneráció,csöves mineralizáció, valamint a papilláris nekrózis. Orális dózisok 60 mg / kg / nap (körülbelül 1,1-szerese az emberi dózis alapján a testfelszín) vagy higherin kutyák is termelt vese elváltozások, beleértve a tubuláris atrófia, interstitialcell infiltráció, krónikus nephritis, papilláris nekrózis.
Túladagolás
Egyetlen orális dózis 800 mg/kg (mintegy 2,2-szer therecommended humán dózis alapján testfelület), valamint 1800 mg/kg(körülbelül 9.7 szer javasolt humán dózis alapján testfelület)a mesalamine volt halálos, hogy az egerek meg a patkányok, illetve vezetett ingastrointestinal a vese toxicitását.
Klinikai Vizsgálatok
Colitis Ulcerosa
Két hasonló, randomizált, kettős-vak,placebo-kontrollált, multicentrikus vizsgálatot végeztek, összesen 562 adultpatients tünetmentes a fekélyes colitis. A vizsgálati populációk átlagéletkora 46 év volt (11% – uk 65 éves vagy idősebb), 53% – UK nő volt, és túlnyomórészt fehérek voltak (92%).
colitis Ulcerosa betegség tevékenység segítségével mérték amodified Sutherland Betegség Tevékenység Index1 (DAI), amely összeg anégy subscores alapján széklet gyakorisága, végbél vérzés, nyálkahártya megjelenés onendoscopy, valamint orvosi minősítés a betegség aktivitását. Minden subscore lehet rangefrom 0 hogy 3, a teljes lehetséges Dai pontszám 12.
a vizsgálat megkezdésekor a betegek körülbelül 80% – ánál 0 vagy 1, 0 volt a totalDAI-pontszám. A betegeket randomizálták 2:1 az APRISO1, 5 g-ot vagy a placebót naponta egyszer, reggel hat hónapon keresztül kapja. A betegeket a vizsgálat megkezdésekor, 1 hónap, 3 hónap és 6 hónap alatt értékelték a klinikán, a vizsgálat kezdetén, a vizsgálat végén vagy a klinikai tünetek kialakulásakor endoszkópiát mutattak ki.A relapszust úgy határozták meg, hogy a rektális vérzés alskála pontszáma 1 vagy több, az amucosalis megjelenés alskála pontszáma pedig 2 vagy több a DAI használatával. A kezelésre szánt populáció elemzése összehasonlította a betegek arányát, akik a kezelés hat hónapjának végén továbbra is relapszusmentesek maradtak. A tablebelow esetében (3.táblázat) minden olyan beteget, aki idő előtt visszavonult a vizsgálatból bármilyen okból, relapszusnak tekintettek.
mindkét vizsgálatban az APRISO-nál nagyobb volt azon betegek aránya, akik hat hónapos korukig nem reagáltak a kezelésre, mint a placebónál.
3.táblázat: a Relapszusmentes betegek aránya* 6 hónapon keresztül az APRISO fenntartó vizsgálatokban
| apriso 1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | |
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | ||||
A nemek alcsoportjainak vizsgálata nem azonosította az APRISO-ra adott válaszát. Túl kevés és túl kevés afroamerikai beteg volt ahhoz, hogy megfelelően felmérje az egyes populációkban jelentkező különbségeket.
az apriso alkalmazását colitis ulcerosa kezelésére a következő hónapokban nem vizsgálták kontrollos klinikai vizsgálatokban.