Virusperäinen sydänlihastulehdus ja dilated cardiomyopatia: mechanisms, manifestations, and management | Postgraduate Medical Journal

etiologia ja patofysiologia

virukset, jotka aiheuttavat sydänlihastulehduksen

virukset, joiden tiedetään aiheuttavan sydänlihastulehduksen, on lueteltu kohdassa 1. HIV on tärkeä syy sydänlihassairauteen, mutta täydellinen tarkastelu ei kuulu tämän artikkelin soveltamisalaan (katso katsaus Barbaro5). Coxsackie B-virus liittyy useimmiten sydänlihastulehdukseen. Se kuuluu picornavirusten sukuun ja enterovirusten sukuun, ja on läheistä sukua muille enteroviruksille, kuten echovirukselle, poliovirukselle ja rinovirukselle. Useimmat aikuiset ovat joskus saaneet tämän kardiotrooppisen viruksen. Terveillä aikuisilla havaittiin neutraloivaa vasta-ainetta coxsackie B: n kahta serotyyppiä vastaan seerumissa 86%: lla tutkituista.6

patogeneesi

Ith virusperäisten sydänlihasvaurioiden mekanismien tutkiminen, tietämyksemme sydänlihastulehduksesta ja sen etenemisestä laajentuneeksi kardiomyopatiaksi on lisääntynyt merkittävästi. Selkeä käsitys sydänlihaksen vaurion etenemisen patofysiologiasta ja laajentuneen kardiomyopatian kehittymisestä on tärkeää tämän usein vaihtelevan sairauden hoidossa.

on todennäköistä, että sekä immuunivälitteiset että suorat virussytotoksiset mekanismit sydänlihaskudoksen tuhoutumisessa ovat tärkeitä virusperäisen sydänsairauden patogeneesissä (katsauksia katso kawai7 ja Knowlton ja Bardorff8).

myokardiaalisen vaurion immuunimekanismit

immunokompetentilla potilaalla virusproteiinien stimuloima immuunivaste rajoittaa viruksen replikaatiota ja suurimmalla osalla potilaista virus poistuu isännästä. Immuunivaste itsessään voi kuitenkin vahingoittaa sydänlihasta, ja vasteen hyödyllisten ja haitallisten vaikutusten välinen tasapaino vaikuttaa merkittävästi sydämen soluhäviön laajuuteen.

virushyökkäyksen jälkeen ensimmäinen soluttautuvien immuunisolujen Aalto koostuu luonnollisista tappajasoluista (NK). NK-soluilla uskotaan olevan kardioprotektiivinen vaikutus rajoittamalla viruksen replikaatiota. Myokardiitin hiirimalleissa on näyttöä siitä, että NK-soluvasteen puutteellisilla hiirillä on vakavampi sydänlihastulehdus.9 NK-solujen infiltraatioon liittyy useiden sytokiinien tuotantoa, mukaan lukien interleukiini (IL)-1β, tuumorinekroositekijä α (TNFa), γ-interferoni ja IL-2β. Näillä sytokiineillä voi olla sekä hyödyllisiä että haitallisia vaikutuksia sydänlihaksen toimintaan (KS.matsumori10). Kokeelliset tutkimukset ovat raportoineet IL-10: n hyödyllisistä vaikutuksista eloonjäämiseen ja myöhempään sydänlihaksen toimintaan hiiren myokardiittimallissa 11,ja on olemassa vakuuttavia tietoja, jotka osoittavat TNFa: n haitallisen vaikutuksen sydänlihastulehduksessa.12 on myös tuoreita tietoja, jotka osoittavat, että vasokonstriktoriaineella endoteliinilla on rooli sydänlihastulehduksen patogeneesissä.13

samaan aikaan NK-solujen ensimmäisen aallon kanssa on myös NK: n kaltaisia soluja, jotka toisin kuin NK-solut aiheuttavat sydänlihasvaurioita vapauttamalla perforiinimolekyylejä. Nämä muodostavat sydämen myosyyttien kalvopinnalle pyöreitä huokosmaisia vaurioita ja edistävät sydänlihaksen sytoskeletaalisen häiriön syntymistä.14

toinen sydänlihaksen soluaalto ovat T-lymfosyytit, joiden huippu on 7-14 päivää virusrokotuksen jälkeen. Tämä on sama kuin sydänlihaksen vaurion vakavin vaihe.15 T-soluilla uskotaan olevan tärkeä rooli sekä viruspuhdistumassa että immuunivälitteisessä sydänvauriossa. T-solujen on osoitettu pystyvän tuhoamaan viruksen infektoimia kardiosyyttejä in vitro.16 on ehdotettu, että nämä solut voivat vahingoittaa viraalisesti infektoituneita myosyyttejä molekulaarisen jäljittelyn vuoksi—toisin sanoen sydänlihasantigeenit, joilla on yhtäläisyyksiä virusproteiinin kanssa, aiheuttavat T-lymfosyyttejä, jotka alun perin oli tarkoitettu virusta vastaan, ristireaktioimaan isäntäantigeenin kanssa ja tuottamaan myosyyttivaurioita. Itse sydänsolujen tuhoutumistuotteet voivat sitten stimuloida T-solujen aiheuttamaa solujen hajoamista.

immuunivasteen hyödyllisten ja haitallisten vaikutusten välinen tasapaino ihmisillä on epäselvempi. Laaja immunosuppressiivista hoitoa koskeva tutkimus sydänlihastulehduspotilailla ei osoittanut suotuisaa vaikutusta immunosuppresiota saavilla potilailla.18 pienemmässä tutkimuksessa immuuniglobuliinin antaminen sydänlihastulehduspotilaille oli kuitenkin suotuisa vaikutus.19

tuore tutkimus on valottanut tätä dikotomiaa20 (katsaus, KS. Knowlton ja Bardorff8). Coxsackie B-viruksen infektoimilla knockout-hiirillä, joilla ei ole solun immuunijärjestelmän eri komponentteja, Opavsky et al osoittivat, että eri T-solujen alatyyppien aktiivisuus oli tärkeä sydänlihasvaurion määrittäjä.20 he osoittivat, että sekä CD4+ – että CD8+ T-lymfosyyttien puuttuminen vähensi merkittävästi Coxsackie B-infektion aiheuttamaa solutulehdusta ja kuolleisuutta. Siksi selektiivinen hoito, joka kohdistuu immuunisolujen alaryhmiin, voi olla tehokkaampi toimenpide akuuttiin virussydäntautiin. Hoidon ajoitus on todennäköisesti myös tärkeä tehon määrittäjä.

typpioksidin rooli akuutin sydänlihastulehduksen patogeneesissä

viime aikoina on ollut paljon kiinnostusta typpioksidisyntaasin (NOS) rooliin akuutissa sydänlihastulehduksessa. Terveessä sydämessä endoteelisoluista johdettu typpioksidi moduloi sydänlihaksen rentoutumista ja diastolista toimintoa2122 ja Frank-Starling-vastausta,23 ja parantaa energeettistä tehokkuutta.24 typpioksidi voi myös vaikuttaa eksitaatio-supistuminen kytkentä, syke, ja β adrenoceptor reagointikykyä.25 akuutin sydänlihastulehduksen aikana NOS: n indusoituva isoformi (iNOS) ilmenee merkittävästi sekä infiltroituvissa tulehdussoluissa25 että sydämen myosyyteissä 26, jolloin syntyy suuria määriä typpioksidia ja radikaaliperoksinitriittiä.27 iNOS-ilmentymistä indusoivat todennäköisesti sytokiinit, kuten TNFa ja IL-1β.Inosista johdetulla typpioksidilla voi olla hyödyllisiä vaikutuksia sen antiviraalisen vaikutuksen vuoksi.28 toisaalta liiallinen typpioksidin tuotanto, erityisesti lisääntyneen oksidatiivisen stressin yhteydessä, voi olla haitallista-esimerkiksi aiheuttamalla sydänlihaksen masennusta, apoptoosia ja nekroosia.2930 suotuisien ja haitallisten vaikutusten välinen tasapaino riippuu todennäköisesti Inosin ilmentymisen tilallisista ja ajallisista malleista sairauden aikana.

SYDÄNLIHASVAURION VIRUSMEKANISMIT

virusvälitteisen toksisuuden välittömiin vaikutuksiin kuuluu myosyyttien fokaalinen nekroosi, kun tulehdussoluinfiltraattia ei ole kolmen päivän kuluessa tartunnasta. Samaan aikaan NK-solujen kanssa suojaavat antiviraaliset vasta-aineet ja soluttautuvat makrofagit alkavat puhdistaa virusta sydänlihaksesta, sytokiinien avulla tai ilman. Näistä puolustusmekanismeista huolimatta akuutti viruksen replikaatio voi-potilaan olosuhteista riippuen-aiheuttaa nopean ja vaikean sydämen dekompensaation. Sydänlihastulehduksen kokeellisissa malleissa kardiotrooppisten virusten virulenssia lisäävät aliravitsemus, 31-vuotiaat, 32-vuotiaat ja liikunta.Kardiotrooppisen virusinfektion jälkeen säännölliseen liikuntaan pakotetuilla eläimillä tehty tutkimus osoitti, että sydämen nekroosi ja kuolleisuus lisääntyivät. Sukupuolihormonistatus vaikuttaa myös sydämen virusinfektioon, sillä raskaus on erityisen voimakas altistava tekijä.34-36 tärkein tekijä on kuitenkin immuunitilanne. Jos alkuperäinen immuunivaste on tehoton eikä virusta eliminoida, krooninen sydänlihastulehdus voi kehittyä, jolloin voi kehittyä laajeneva kardiomyopatia.

mekanismeja, jotka liittyvät siirtymiseen virusperäisestä sydänlihastulehduksesta laajentuneeseen kardiomyopatiaan, on ollut vaikea selvittää. Viime aikoihin asti oli kiistaa siitä, onko enteroviruksen genomien esiintyminen sydämessä merkittävä kroonisen sairauden etiologiassa vai ovatko ne vain jäänteitä aiemmasta infektiosta. Kahdessa tutkimuksessa päädyttiin vastakkaisiin johtopäätöksiin. Figulla ym. esittivät,että enterovirus-RNA: n esiintyminen endomyokardiaalibiopsioissa on positiivinen ennustetekijä hemodynaamisen ja kliinisen tuloksen suhteen, 37 kun taas oma laitoksemme prospektiivinen tutkimus osoitti, että enterovirus-RNA: n esiintyminen sydänlihaksessa myokardiittipotilailla tai laajentunutta kardiomyopatiaa sairastavilla potilailla oli riippumaton käänteisen ennusteen ennustaja.

pysyvät enterovirus-ja adenovirusgenomit on tunnistettu polymeraasiketjureaktiolla (PCR) ja sydämen in situ-hybridisaatiolla. Tuoreessa tutkimuksessa Pauschinger ym. osoittivat, että 22%: lla potilaista, joilla oli vasemman kammion toimintahäiriö ja kliinisesti epäilty sydänlihastulehdus, oli aktiivinen enterovirus-RNA replikaatio sydänlihaksessa.Tässä tutkimuksessa käytettiin käänteiskopioijaentsyymiä PCR miinus-juoste-RNA: ta. Miinus-juosteen RNA: n transkriptio plus-juosteen enteroviruspohjasta on välttämätön ensimmäinen vaihe enteroviruksen replikaatiossa ja on osoitus enteroviruksen genomien aktiivisesta RNA: n replikaatiosta.

avainkysymys oli, voisiko tämä replikaatio tuottaa uutta antigeenistä ei-infektoivaa virusproteiinia, joka riittäisi aiheuttamaan jatkuvia sydänlihasvaurioita. Elegantissa in vitro-kokeessa Wesselyet al selvitti enterovirusgenomien vähäisessä määrin rajoitettujen replikaatioiden vaikutuksia yksittäisissä sydämen myosyyteissä samanlaisella kaavalla kuin pysyvästä virusinfektiosta kärsivissä sydämissä.40 virusperäinen materiaali riitti aiheuttamaan sydänfilamenttihäiriöitä ja muita sydänlihasvaurion piirteitä riippumatta isäntäsolun immuunivaikutuksista. Samanlaisessa kokeessa sama ryhmä tuotti vakuuttavia tietoja, jotka tukivat enteroviruksen proteaasivälitteisen sydänsolujen tukirangan häiriön roolia, joka on laajentuneen kardiomyopatian tunnusmerkki.

myöhemmin sama ryhmä osoitti, että siirtogeenisille hiirille, joilla oli sydämelle spesifinen ilmentymä, joka oli täyspitkä kopio coxsackie B–viruksen genomista, kehittyi morfologisia muutoksia ja epänormaalia eksitaatio-supistumiskytkentää, jotka olivat samanlaisia kuin laajentuneessa kardiomyopatiassa. Näiden hiirten sydämissä oli molekulaarisia, histologisia ja toiminnallisia piirteitä, jotka muistuttivat ihmisen laajentunutta kardiomyopatiaa, jossa vasemman kammion loppudiastoliset ja systoliset mitat kasvoivat ja vasemman kammion murto-osa lyheni. Histologisissa tutkimuksissa havaittiin myokyyttifibroosia ja rappeutumista.42 nämä tutkimukset tukevat vakuuttavasti hypoteesia, jonka mukaan viruksen genomin Alhainen ilmentyminen—tarttuvan viruksen jälkeläisten kypsymisen puuttuessa—voi aiheuttaa kroonisen dynaamisen sydänlihasvaurion.