farmakologia: Tramadoli on keskushermostoon vaikuttava analgeettinen yhdiste. Ainakin kaksi toisiaan täydentävää mekanismia näyttää soveltuvan, emoyhtiön ja M1-metaboliitin sitoutuminen mu-opioidireseptoreihin ja noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinoton heikko estyminen.
Parasetamoli on toinen keskushermostoon vaikuttava kipulääke. Sen analgeettisen vaikutuksen tarkkaa paikkaa ja mekanismia ei ole tarkkaan määritelty.
kun tramadolin ja parasetamolin yhdistelmää arvioitiin tavanomaisessa eläinmallissa, sillä oli synergistinen vaikutus.
farmakokinetiikka: yleistä: tramadolia annetaan rasemaattina ja verenkierrossa havaitaan sekä tramadolin että M1: n (-) ja (+) muodot. Taulukossa on esitetty plasman tramadolin ja parasetamolin farmakokinetiikka 1 Ultracet-tabletin oraalisen annon jälkeen. Tramadolilla on parasetamoliin verrattuna hitaampi imeytyminen ja pidempi puoliintumisaika. (KS. taulukko.)
1 tramadoli/parasetamoli-yhdistelmätabletin (37, 5 mg/325 mg) oraalisen kerta-annoksen jälkeen saavutetaan 64, 3/55, 5 ng/mL ja 4, 2 mcg/mL (parasetamoli) huippupitoisuudet plasmassa 1, 8 tunnin ja 0 tunnin kuluttua.9 tuntia (parasetamoli) vastaavasti. Keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika (t½) on 5, 1/4, 7 tuntia ja 2, 5 tuntia (parasetamoli).
Ultracetin kerta – ja moniannostutkimuksissa vapaaehtoisilla koehenkilöillä ei havaittu merkittäviä yhteisvaikutuksia tramadolin ja parasetamolin välillä.
klikkaa kuvaketta nähdäksesi taulukon/kaavion/kuvan
imeytyminen: Tramadol HCl: n absoluuttinen biologinen hyötyosuus on keskimäärin noin 75%, kun Tramadol-tabletteja on annettu 100 mg: n kerta-annos suun kautta. Raseemisen tramadolin ja M1: n keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa 2 Ultracet-tabletin annon jälkeen saavutetaan terveillä aikuisilla noin 2 tunnin kuluttua annoksesta ja 3 tunnin kuluttua annoksesta.
parasetamolin imeytyminen suun kautta Ultracetin annon jälkeen on nopeaa ja lähes täydellistä ja tapahtuu pääasiassa ohutsuolessa. Parasetamolin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 1 tunnin kuluessa, eikä tramadolin samanaikainen käyttö vaikuta niihin.
Ruokavaikutukset: Ultracetin ottaminen suun kautta ruoan kanssa ei vaikuta merkitsevästi tramadolin tai parasetamolin huippupitoisuuteen plasmassa tai imeytymisasteeseen, joten Ultracet voidaan ottaa ruokailuajoista riippumatta.
jakautuminen: tramadolin jakautumistilavuus oli 2, 6 l/kg miehillä 100 mg: n laskimonsisäisen annoksen jälkeen ja naisilla 2, 9 l / kg. Tramadoli sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin noin 20-prosenttisesti.
Parasetamoli näyttää jakautuvan laajalti useimpiin kehon kudoksiin rasvaa lukuun ottamatta. Sen näennäinen jakautumistilavuus on noin 0, 9 L/kg.
suhteellisen pieni osa (~20%) parasetamolista sitoutuu plasman proteiineihin.
metabolia: tramadolin ja sen M1-metaboliitin Plasmapitoisuusprofiileissa, jotka mitattiin Ultracet-annoksen jälkeen vapaaehtoisilla koehenkilöillä, ei havaittu merkitseviä muutoksia verrattuna tramadoliin yksinään.
noin 30% annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana lääkeaineena, kun taas 60% annoksesta erittyy metaboliitteina. Tärkeimmät metaboliatiet näyttävät olevan n-ja O-demetylaatio ja glukuronidaatio tai sulfaatio maksassa. Tramadoli metaboloituu laajalti useita reittejä, mukaan lukien CYP2D6.
Parasetamoli metaboloituu pääasiassa maksassa ensimmäisen kertaluvun kinetiikan avulla ja siihen liittyy 3 periaatteessa erillistä reittiä: konjugaatio glukuronidin kanssa, konjugaatio sulfaatin kanssa ja hapettuminen sytokromi P-450-entsyymireitin kautta.
eliminaatio: Tramadoli ja sen metaboliitit eliminoituvat pääasiassa munuaisten kautta. Raseemisen tramadolin eliminaation puoliintumisaika plasmassa on noin 6 tuntia ja M1: n noin 7 tuntia. Raseemisen tramadolin eliminaation puoliintumisaika plasmassa piteni noin 6-7 tunnista Ultracetin toistuvan annostelun jälkeen.
parasetamolin puoliintumisaika on aikuisilla noin 2-3 tuntia. Se on jonkin verran lyhyempi lapsilla ja jonkin verran pidempi vastasyntyneillä ja kirroosipotilailla. Parasetamoli poistuu elimistöstä ensisijaisesti muodostamalla glukuronidi-ja sulfaattikonjugaatteja annosriippuvaisesti. Alle 9% parasetamolista erittyy muuttumattomana virtsaan.
toksikologia: Prekliiniset turvallisuustiedot: Tramadoli/Parasetamoli-yhdistelmä: yhdistelmävalmisteesta (tramadoli ja parasetamoli) ei ole tehty eläin-tai laboratoriotutkimuksia karsinogeneesin, mutageneesin tai hedelmällisyyden heikkenemisen arvioimiseksi.
tramadolin ja parasetamolin yhdistelmällä suun kautta hoidettujen rottien jälkeläisillä ei havaittu lääkkeeseen liittyviä teratogeenisia vaikutuksia. Tramadoli / parasetamoli-yhdistelmävalmisteen osoitettiin olevan sikiötoksinen ja sikiötoksinen rotilla emolle toksisella annoksella (50/434 mg / kg tramadolia / parasetamolia), joka oli 8, 3-kertainen ihmisen enimmäisannokseen verrattuna, mutta tällä annostasolla se ei ollut teratogeeninen. Alkio-ja sikiötoksisuus koostui sikiön painon laskusta ja ylimääräisten kylkiluiden lisääntymisestä. Pienemmät ja lievemmät emolle toksiset annokset (10/87 ja 25/217 mg/kg tramadolia/parasetamolia) eivät aiheuttaneet alkio-tai sikiötoksisuutta.
karsinogeenisuus/mutageenisuus: Tramadol HCl: hiirillä tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa havaittiin lievää, mutta tilastollisesti merkitsevää lisääntymistä kahdessa tavallisessa hiiren kasvaimessa, keuhkojen ja maksan kasvaimessa, erityisesti iäkkäillä hiirillä (annostus suun kautta enintään 30 mg / kg noin 2 vuoden ajan, vaikka tutkimusta ei tehty suurimmalla siedetyllä annoksella). Löydöksen ei uskota viittaavan riskiin ihmisillä. Rotilla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa ei havaittu tällaista löydöstä.
Tramadoli ei ollut mutageeninen seuraavissa määrityksissä: Amesin salmonellan mikrosomaalinen aktivaatiokoe, cho/HPRT nisäkässolukoe, hiiren lymfoomakoe (metabolisen aktivaation puuttuessa), dominoiva letaali mutaatiokoe hiirillä, kromosomipoikkeavuustesti Kiinanhamstereilla ja luuytimen mikronukleuskoe hiirillä ja kiinanhamstereilla.
heikosti mutageenisia tuloksia havaittiin metabolisen aktivaation yhteydessä hiiren lymfoomakokeessa ja mikrotumatestissä rotilla. Kaiken kaikkiaan näistä testeistä saatu näyttö osoittaa, että Tramadoli ei aiheuta genotoksista riskiä ihmisille.
Fertiliteetin heikkeneminen/vaikutus lisääntymiseen: tramadolin ei havaittu vaikuttavan fertiliteettiin oraalisilla annoksilla, jotka olivat enintään 50 mg/kg urosrotilla ja 75 mg / kg naarasrotilla.
Tramadolia arvioitiin rotilla tehdyissä peri-ja postnataalisissa tutkimuksissa. Niiden emojen jälkeläisten paino oli laskenut, jotka saivat ≥50 mg/kg suun kautta (letkulla) annettuja annoksia, ja poikasten eloonjääminen väheni imetyksen alussa annoksella 80 mg/kg (6-10 kertaa ihmisen enimmäisannos). Toksisuutta ei havaittu emojen jälkeläisillä, jotka saivat 8, 10, 20, 25 tai 40 mg/kg. Tässä tutkimuksessa havaittiin emoon kohdistuvaa toksisuutta kaikilla tramadoliannostasoilla, mutta vaikutuksia jälkeläisiin havaittiin vain suuremmilla annostasoilla, joilla emoon kohdistuva toksisuus oli vakavampaa.