tsiprasidoni vs. olantsapiini skitsofrenian hoitoon liittyvässä painonnousussa: kuuden kuukauden kaksoissokkoutettu rinnakkaistutkimus
Enric Álvarez*; Miguel Bernardo**; José Ramón Gutiérrez Casares***; Ángel L. Montejo****
* psykiatrian laitos. Hospital De La Santa Creu i Sant Pau. CIBERSAM, Universitat Autónoma de Barcelona, IBSantpau Barcelona. Espanja
* * psykiatrian laitos, Hospital Clinic de Barcelona, CIBERSAM, Barcelonan yliopisto, IDIBAPS, Barcelona. Espanja
* * * Badajozin yliopistollinen Sairaalakompleksi. Extremaduran Terveyspalvelu, Badajoz. Espanja
* * * * Salamancan yliopistollinen sairaala. School of Medicine, University of Salamanca, Salamanca. Espanja
tämän tutkimuksen rahoitti Pfizer.
kirjeenvaihto
Abstrakti
tausta ja tavoitteet: Aikaisemmat turvallisuusanalyysin tulokset osoittavat, että olantsapiini voi aiheuttaa merkittävää painonnousua, mutta muutoksia ei ole havaittu tsiprasidonin käytön yhteydessä. Lihavuus voi olla uhka terveydelle ja aiheuttaa sen, että tutkittavat lopettavat psykoosilääkityksensä. Tsiprasidonin ja olantsapiinin eroavaisuuksia painonnousuun selvitettiin tarkemmin tutkimuksessa, jossa ensisijainen tehon päätetapahtuma oli potilaan paino.
menetelmät: Hoitoon liittyvien painomuutosten arvioimiseksi tehtiin kuuden kuukauden satunnaistettu, rinnakkainen kaksoissokkotutkimus 18-70-vuotiailla mies-ja naispotilailla, joilla oli primaarinen skitsofreniadiagnoosi (DSM-IV-TR) ja kliininen tila, joka vaati hoidon aloittamista uudella psykoosilääkkeellä, tsiprasidonilla tai olantsapiinilla 1:1. Mukana oli viisikymmentä potilasta. Hoitotulokset arvioitiin lähtötilanteessa sekä viikoilla 1, 4, 12, 18 ja 24. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli painon prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta viikolla 24. Myös turvallisuutta arvioitiin.
tulokset: Viikolla 24 olantsapiinia saaneiden potilaiden paino nousi merkitsevästi enemmän (7, 5%, p <0, 0001) kuin tsiprasidonia saaneiden potilaiden ja niiden potilaiden määrä, joiden paino nousi > 7% oli merkitsevästi suurempi olantsapiiniryhmässä kuin tsiprasidoniryhmässä (n = 11 ) vs N = 3 ; tai = 6, 246, p-arvo = 0, 0150). PANNS-N väheni merkittävästi molemmissa ryhmissä. Useimmat haittavaikutukset olivat kohtalaisia tai lieviä molemmissa ryhmissä.
päätelmät: olantsapiini nostaa potilaan painoa merkitsevästi enemmän kuin tsiprasidoni viikolla 24. Joko tsiprasidoni-tai olantsapiinihoito paransi panss-positiivisia, negatiivisia ja yleisiä psykopatologiapisteitä ja oli hyvin siedetty.
avainsanat: psykoosilääkkeet; painonnousu; tsiprasidoni; olantsapiini; lihavuus.
Johdanto
skitsofreniapotilailla on korkeampi esivalenssi lihavuudelle, glukoosi-intoleranssille ja tyypin 2 diabetekselle, geneettinen yhteys glykolyysiin osallistuviin entsyymeihin1,2 ja suurempi sydän-ja verisuonitapahtumien esiintyvyys3. Lisäksi moniin toisen sukupolven psykoosilääkkeisiin liittyy suurempi riski painonnousuun2, 4, insuliiniresistenssiin, hyperglykemiaan ja dyslipidemiaan5. Näiden eri tekijöiden yhteisvaikutus, geneettinen alttius, liikunnallinen elämäntapa ja huono ruokavalio sekä antipsykoottisen hoidon haittavaikutukset, ovat tärkeä sydän-ja verisuonitautien riskitekijä epätyypillisillä psykoosilääkkeillä6. Lihavuus ei ole ainoastaan uhka terveydelle ja pitkäikäisyydelle, vaan se voi myös saada koehenkilöt keskeyttämään psykoosilääkityksensä7.
sekä tsiprasidoni että olantsapiini ovat tehokkaita epätyypillisiä psykoosilääkkeitä, joita käytetään usein skitsofrenian ja skitsoidisten häiriöiden hoidossa. Epätyypillisillä psykoosilääkkeillä on parempi teho ja vähemmän haitallisia sivuvaikutuksia kuin tyypillisillä psykoosilääkkeillä8,9. Ne ovat kuitenkin edelleen alttiita aiheuttamaan ei-toivottuja vaikutuksia, mukaan lukien hypostaattinen hypotensio10, uneliaisuus11, painonnousu1,2, dyslipidemia12, hyperglykemia ja diabetes mellitus5 ja hyperprolaktinemia, jotka voivat aiheuttaa hedelmällisyysongelmia, seksuaalisia toimintahäiriöitä ja luun mineraalitiheyden vähenemistä 13,14.
aiemmissa tutkimuksissa ei ole havaittu muutoksia painossa tai aineenvaihdunnassa tsiprasidonilla hoidetuilla henkilöillä1,2,15, Tsiprasidonilla on vähäinen taipumus aiheuttaa ekstrapyramidaalisia haittavaikutuksia tai laboratorioarvojen poikkeamia 8,16 ja 17,eikä se vaikuta negatiivisesti skitsofreniapotilaiden seksuaaliseen toimintaan18. Tsiprasidonin on raportoitu aiheuttavan painon laskua ja seerumin lipiditasojen alenemista19, 20.
olantsapiini on yksi useimmin määrätyistä psykoosilääkkeistä, ja sen on osoitettu tehoavan skitsofrenian oireisiin 21-23. Olantsapiini kuuluu kuitenkin painonnousua aiheuttaviin epätyypillisiin psykoosilääkkeisiin 24,25, ja siihen liittyy myös kokonaiskolesteroli -, triglyseridi -, LDL-ja paastoarvojen tuntuva suureneminen 20,26,27. Aiemmissa tutkimuksissa, joissa verrattiin tsiprasidonia olantsapiiniin yksinomaan tai yhdistettynä muihin hoitoihin, olantsapiinin paino ja painoindeksi nousivat merkitsevästi enemmän ja nopean painonnousun todennäköisyys oli suurempi kuin millään muulla hoidolla7,20,26,27. Kaikissa näissä tutkimuksissa tehokkuusmuuttuja oli kuitenkin ensisijainen muuttuja, ja painon arviointi oli vain osa turvallisuustutkimusta.
antipsykoottiset hoidot ovat usein pitkäaikaisia, ja potilaan hoidossa on otettava huomioon metabolisten muutosten lisääntynyt riski. Siksi tämä satunnaistettu kaksoissokkotutkimus suunniteltiin erityisesti käsittelemään painonnousua pitkällä aikavälillä (6 kuukautta), mikä on ensisijainen muuttuja. Koska myös muut tekijät liittyvät potilaiden luonteeseen ja hoidon noudattamiseen, tutkimuksessa arvioitiin elämänlaatua, yleistä toimintakykyä, mieltymyksiä ja suhtautumista hoitoon, jotta saataisiin enemmän tietoa näissä pitkäaikaishoidoissa käsiteltävistä asioista ja keskusteltaisiin niiden suhteesta päätarkoitukseen.
menetelmät
huhtikuusta 2003 helmikuuhun 2007 tehtiin kuuden kuukauden satunnaistettu, rinnakkainen kaksoissokkotutkimus, jossa arvioitiin ja verrattiin tsiprasidonin ja olantsapiinin vaikutusta painoon skitsofreniapotilaiden hoidossa.
tutkimus tehtiin 11 keskuksessa eri puolilla Espanjaa. Tutkimukseen otettiin 18-70-vuotiaita miehiä tai naisia, joilla oli DSM-IV-TR28-standardin mukainen ensisijainen skitsofreniadiagnoosi ja kliininen tila, joka vaati hoidon aloittamista uudella psykoosilääkkeellä. Potilaat tai heidän laillinen edustajansa antoivat tietoon perustuvan suostumuksensa. Poissulkukriteerit: kliinisesti merkitsevä fyysinen sairaus tai EKG-poikkeavuudet (esim. QTc > 500 ms), kliinisesti merkittävät poikkeavat laboratorioarvot, epilepsia, kouristukset, psykokirurgiset toimenpiteet, vasteen puute tai aiempi intoleranssi olantsapiinille tai tsiprasidonille; raskaus tai imetys; serologinen näyttö HIV: stä tai hepatiitista; hoito jommallakummalla lääkkeellä seulontaa edeltäneiden kuuden kuukauden aikana; potilas ei pysty tai hänellä on vaikeuksia noudattaa tutkimusprotokollaa; välitön riski vahingoittaa itseään tai muita; samanaikainen hoito antipsykoottisilla aineilla satunnaistamisen jälkeen; depot antipsykoottiset lääkkeet kuukauden kuluessa maahantulosta; hoito masennuslääkkeillä tai mielialalääkkeillä kahden viikon kuluessa satunnaistamisesta; päihteiden käyttö edellisen 3 kuukauden aikana; orgaaninen psyykkinen sairaus; hoito kliinisillä lääkkeillä 30 päivän kuluessa ennen satunnaistamista.
tutkimus on laadittu Helsingin julistuksen Mukaisesti29 ja tutkimuspöytäkirjan ovat hyväksyneet asianomaisia keskuksia vastaavat eettiset komiteat sekä lääke-ja terveystuotteiden Spanish Agencyn (AEMPS) ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä osasto.
koehenkilöt otettiin mukaan tutkimukseen 12 tuntia edellisen psykoosilääkeannoksen jälkeen, lukuun ottamatta depot-psykoosilääkitystä saaneita koehenkilöitä (KS.edellä), ja heidät jaettiin satunnaisesti suhteessa 1:1.
hoitoannos ja käyntiaikataulu
annostus oli joustava 3 tason sisällä: Alhainen (tsiprasidoni 40 mg kahdesti vuorokaudessa tai olantsapiini 5 mg kahdesti vuorokaudessa), kohtalainen (tsiprasidoni 60 mg kahdesti vuorokaudessa tai olantsapiini 15 mg kerran vuorokaudessa) ja korkea (tsiprasidoni 80 mg kahdesti vuorokaudessa tai olantsapiini 10 mg kahdesti vuorokaudessa). Hoito aloitettiin pienellä annoksella päivinä 1-7, ja annosta voitiin muuttaa päivästä 3 eteenpäin.
hoitovaiheeseen (6 kuukautta) kuului 6 käyntiä: päivä 1 (viikko 0), viikko 1, viikko 4, viikko 12, viikko 18 ja viikko 24. Seurantakäynti (viikko 48) tehtiin kuusi kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Tutkimuslääkitys raportoitiin käynniltä 1-6. Tutkimushenkilöt, joiden vaste ei missään vaiheessa tutkimuksen aikana ollut riittävä, kuten Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) – pistemäärä ≥ 6 osoitti, lopetettiin.
teho-ja turvallisuusarvioinnit
mitatut tehokkuustulokset olivat paino, painoindeksi ja vyötärönympärys (WC); verenpaine ja pulssi; positiivinen ja negatiivinen syndrooma-asteikko (panss)30; Clinical Global Impression (CGI) scale31 ja toinen parannus (CGI-I); potilaan fyysinen aktiivisuus; potilaan mieltymysasteikko (PPS), jolla mitataan potilaan tyytyväisyyttä lääkitykseen; Espanjan versio Health Utilities Index-Mark 3 (HUI-3) 32,22. Ruokahalua mitattiin visuaalisella analogisella asteikolla (vas), joka on subjektiivinen kvantifiointimenetelmä. Potilas merkitsee ruokahalunsa tason viimeisen käynnin jälkeen vaakasuoralle viivalle, joka on merkitty 0 (ruokahaluttomuus) vasemmalle ja 10 (erittäin nälkäinen) oikealle. Etäisyys nollasta mitataan sitten cm: nä ja ruokahalun taso kvantifioidaan.
kaikki tehokkuustulokset arvioitiin käynnillä 1 (lähtöarvot) ja lisäksi: CGI-S, CGI-I ja PANSS käynneistä 2-7, ruokahalu ja potilaan fyysinen aktiivisuus käynneistä 3-6, PPS ja HUI-3 käynneistä 4 ja 6
turvallisuusarvioinnit sisälsivät kliinisen seurannan, EKG: n, elintoiminnot, haittatapahtumat ja turvallisuuslaboratoriokokeet. Turvallisuusarvioinnit raportoitiin maailmanlaajuisten turvallisuusstandardien (WSS) Version 3 vaatimusten mukaisesti.
tilastollinen analyysi
kaikki analyysit tehtiin intent-to-treat (ITT) – populaatiolle käyttäen vähintään SAS® – versiota 8.2. Tilastolliset testit olivat 2 tailed ja p-arvot 0.05 tai pienempi katsottiin tilastollisesti merkitseväksi. Hoito sovitettiin kategoriseksi. 95% luottamusväli (CI) muodostettiin kaikkien arvioitujen hoitoerojen perusteella. Kaikki muutokset analysoitiin kovarianssianalyysin (ANCOVA) avulla, mukaan lukien vaikutukset hoitoryhmään ja lähtöarvoon (tarvittaessa). Kuvailevia tilastoja käytettiin kaikkien turvallisuusarvioiden tiivistämiseen. Haittatapahtumat koodattiin MedDRA-sanakirjan (Medical Dictionary for Regulatory Activities) mukaan. Turvallisuusparametreille ei tehty virallisia tilastollisia testejä.
tulokset
koehenkilön dispositio ja lääkeannos
vaikka tutkimus oli alun perin tarkoitettu 112 potilaalle, tutkimusjakson aikana seulottiin vain 58 koehenkilöä. Lopulta tutkimukseen osallistui 50 ITT-potilasta: 27 tsiprasidoniryhmään ja 23 olantsapiiniryhmään. Tutkimusjakson aikana yhteensä 29 koehenkilöä keskeytti hoidon (19 tsiprasidoniryhmässä ja 10 olantsapiiniryhmässä). Vaikka useimmat keskeyttämiset eivät liittyneet tutkimuslääkkeeseen, 2 (yksi kummassakin ryhmässä) johtui tehon puutteesta ja 7 (5 tsiprasidonilla ja 2 olantsapiinilla) lääkkeeseen liittyvistä haittavaikutuksista. Hoidon keston mediaani oli lyhyempi tsiprasidoniryhmässä (52, 5 päivää ) kuin olantsapiiniryhmässä (164 päivää ; 32% tsiprasidoniryhmässä ja 58% olantsapiiniryhmässä.
hoitovaiheen aikana tsiprasidonia saaneet potilaat saivat keskimäärin 107, 4 ± 27, 3 mg/vrk ja olantsapiinia saaneet potilaat keskimäärin 15 ± 3, 3 mg / vrk.
lähtötilanteen ominaisuudet
demografiset ominaisuudet olivat homogeeniset molempien ryhmien välillä, eikä niissä ollut merkittäviä eroja. ITT-potilaat olivat iältään 19-63-vuotiaita, suurin osa 18-44-vuotiaita. Yksityiskohtaiset väestötiedot esitetään taulukossa 1. Molemmissa hoitoryhmissä sama määrä koehenkilöitä sai tutkimuksen aikana samanaikaisesti lääkehoitoa (26 koehenkilöä tsiprasidonia saaneessa ryhmässä ja 21 olantsapiinia saaneessa ryhmässä). Useimmin (≥5 tutkimushenkilöä kummassakin hoitoryhmässä) käytettiin loratsepaamia, lormeta-tsepaamia ja risperidonia.
vaikutukset painonnousuun
paino oli tsiprasidoniryhmässä vakaa viikolla 24, eikä siinä ollut merkitsevää eroa peruspainoon nähden (- 0, 1%: n lasku; n.s.) olantsapiiniryhmässä oli tilastollisesti merkitsevä nousu lähtötilanteeseen verrattuna (7, 4% painonnousu lähtötilanteeseen verrattuna, p < 0, 0001) (Taulukko 2). Ryhmien välinen ero painon muutoksessa lähtötilanteeseen verrattuna oli tilastollisesti merkitsevä kaikkina ajankohtina, ja olantsapiinia saaneiden potilaiden paino nousi merkitsevästi lähtötilanteeseen verrattuna kaikilla käynneillä (Taulukko 2). Niiden koehenkilöiden määrä, joiden paino nousi ≥ 7% viikolla 24, oli merkitsevästi pienempi tsiprasidoniryhmässä (n = 3 ) kuin olantsapiiniryhmässä (N = 11 ) (tai = 6, 246; p = 0.0150). Ero hoitoryhmien välillä oli selvä myös viikoilla 12 (p = 0, 0266) ja 18 (p = 0, 0261) (tietoja ei näy).
toissijaiset päätemuuttujat viikolla 24 on esitetty taulukossa 3. Tsiprasidonia saaneilla potilailla ei havaittu merkitseviä muutoksia WC: ssä eikä painoindeksissä 24 viikon kohdalla, kun taas olantsapiinia saaneilla potilailla molemmat parametrit suurenivat merkitsevästi, mikä johti merkitsevään eroon kummankaan ryhmän 24 viikon LSM-arvossa (pienimmän neliösumman keskiarvo).
Tehokkuustulokset
Tsiprasidonihoito vähensi merkittävästi PANNS-N: ää ja olantsapiinia ja pienensi merkitsevästi kaikkia PANNS-alalajeja. Kaikki lasku oli merkitsevästi suurempaa olantsapiiniryhmässä kuin tsiprasidoniryhmässä. Panns (7 ) tsiprasidoni ja 11 olantsapiini; p = 0, 1385) – arvioinnin perusteella skitsofrenian oireiden lievittymisessä ryhmien välillä ei kuitenkaan havaittu merkitsevää eroa. CGI-s-asteikolla tsiprasidoniryhmässä 19 potilasta ja olantsapiiniryhmässä 16 potilasta oli lähtötilanteessa kohtalaisesti tai selvästi sairaita; 24 viikon kohdalla potilaita oli 19 ja olantsapiiniryhmässä 12 (Tiedot eivät näy). CGI-I-asteikolla tsiprasidoniryhmässä 5 potilaalla ja olantsapiiniryhmässä 4 potilaalla oli ”paljon parempi”, tsiprasidoniryhmässä 1 potilaalla ja olantsapiiniryhmässä ”hyvin paljon parempi” 24 viikon kohdalla (tietoa ei näy). Olantsapiinia saavilla koehenkilöillä oireiden pahenemisesta (CGI-S) (tai: 3, 321, p = 0, 0286) ja paranemisesta (CGI-I) (tai: 3, 512, p = 0.0307) viikolla 24 kuin tsiprasidonia saaneilla potilailla. PANNS-tulosten tavoin CGI-S: N (4 tsiprasidoniryhmässä ja 7 olantsapiiniryhmässä; p = 0, 2379) ja CGI-i: n (6 ryhmässä tsiprasidoniryhmässä ja 8 ryhmässä olantsapiiniryhmässä; p = 0, 2823) paranemisessa ei kuitenkaan havaittu merkitseviä eroja ryhmien välillä. TSIPRASIDONIRYHMÄSSÄ havaittiin parempi tyytyväisyys lääkitykseen PPS: llä mitattuna kuin olantsapiiniryhmässä (p = 0, 0161). Kuten taulukosta 4 käy ilmi, ruokahalu väheni merkitsevästi myös tsiprasidonihoitoa saaneilla potilailla ja se lisääntyi hieman olantsapiiniryhmässä. Vaikka viimeksi mainituilla ruokahalun lisääntyminen ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä, muutos oli tilastollisesti erilainen eri hoitoryhmien välillä. Hoitoryhmien verenpaineessa ja sykkeessä ei ollut merkittäviä eroja.
turvallisuustulokset
tässä tutkimuksessa ei raportoitu kuolemantapauksia. Tämän tutkimuksen ja laboratoriokokeiden haittavaikutukset on koottu taulukossa 5. Puolet haittavaikutuksista kummassakin ryhmässä liittyi hoitoon (tsiprasidoni: sedaatio, ahdistuneisuus, levottomuus, skitsofrenia ja hypersomnia; olantsapiini: skitsofrenia, levottomuus). 21 hoitoon liittyvää haittavaikutusta esiintyi 15 tutkimushenkilöllä (53, 6%) tsiprasidoniryhmässä ja 11 tutkimushenkilöllä (33, 3%) olantsapiiniryhmässä.
Keskustelu
tutkimusprotokollan mukaan 78 potilasta (39 potilasta kussakin ryhmässä) olisi pitänyt arvioida 80%: n tilastollisella teholla 5 kg: n eron havaitsemiseksi, jolloin SD = 7, 7. Lopulliseen ITT-populaatioon kuului kuitenkin 50 potilasta. Vaikka tämä saattoi merkitä rajoitusta, ryhmien välinen painoero 24 viikon kohdalla oli 7, 5% (SD = 4, 5). Tehot olivat 99 prosenttia ja tulos parempi kuin alun perin suunniteltiin.
aiempien tutkimusten mukaisesti tsiprasidoniryhmässä potilaan paino oli vakaa, mutta olantsapiiniryhmässä oli tilastollisesti merkitsevä nousu lähtötilanteeseen verrattuna joka kerta pisteessä 6,7. Näin ollen tsiprasidonia saaneilla potilailla ei havaittu merkitseviä muutoksia WC: ssä eikä painoindeksissä, kun taas olantsapiinia saaneilla potilailla sekä parametrit että paino nousivat merkitsevästi. Edellisessä tutkimuksessa34 olantsapiinia saaneiden potilaiden paino nousi ≥ 7% vieläkin enemmän: 3 kuukauden kuluttua 60 prosentilla potilaista paino nousi 80 prosenttiin vuoden kuluttua olantsapiinihoidon aloittamisesta. Mainitussa tutkimuksessa olantsapiiniannos oli samanlainen tai pienempi kuin meidän tutkimuksessamme. Tämä ei ole yllättävää, sillä annos ei ole liittynyt olantsapiinin painonnousuun, vaan terapeuttiseen vasteeseen25. Potilailla, joilla on suurin olantsapiinihyöty oireisiin, on myös suurin riski merkitsevän painon nousulle.
näiden painovaikutusten mahdolliseksi syyksi on ehdotettu ravinnon vaihtelua. Tässä tutkimuksessa ruokahalu väheni merkitsevästi tsiprasidonia saaneilla potilailla, kun taas olantsapiinia saaneilla potilailla ei raportoitu merkitsevää muutosta. Ruokahalun stimulaatio korreloi voimakkaasti antipsykoottisen lääkkeen affiniteettiin H1-ja alfa1-adrenergisiin vastaanottajiin35 ja ruokahalun väheneminen tsiprasidonilla hoidetuilla potilailla on todennäköisesti yhteydessä lääkkeen vähäiseen affiniteettiin H1-reseptoriin. Ruokahalu ei lisääntynyt olantsapiinilla merkitsevästi, mutta paino nousi silti merkitsevästi, mikä viittaa siihen, että olantsapiinin aiheuttamaan painonnousuun saattaa liittyä muita mekanismeja. Tschoner ym. olantsapiinilla hoidetuilla potilailla todettiin korkeampi glukoosin paastoarvo ja suurempi pistemäärä insuliiniresistenssimallissa, kun taas tsiprasidonilla hoidetuilla potilailla tätä vaikutusta ei havaittu, mikä viittaa tämän vaikutuksen osuuteen olantsapiinin aiheuttamassa painonnousussa6. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että olantsapiini, mutta ei tsiprasidoni, stimuloi fat36: n kulutusta ja että krooninen olantsapiinihoito heikentää rasvasolujen aiheuttamaa lipolyysiä37. Myös aiemmissa tutkimuksissa on havaittu kolesterolin, triglyseridien ja LDL-kolesterolin nousua olantsapiinihoitoa saaneilla potilailla eikä tsiprasidonia saaneilla yksilöillä6,38. Fyysinen aktiivisuus vähenee merkitsevästi olantsapiinihoitoa saaneilla39, 40, mutta tässä tutkimuksessa olantsapiinia saaneilla potilailla fyysinen rasitus suosii merkitsevästi olantsapiinia saaneita potilaita enemmän kuin tsiprasidonia saaneita, eikä se näin ollen selitä eroa painonnousussa.
olantsapiinia saaneiden potilaiden hoitotulos oli merkitsevästi parempi PANNS-hoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä kuin tsiprasidonihoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä, mikä vahvistaa aiemman tutkimustiedon tulokset20. Tutkimukseen osallistuneet olivat lopettaneet aikaisemman hoidon suvaitsemattomuuden vuoksi, mikä vaikeutti vertailua nykyiseen tutkimukseemme. Tsiprasidoniannos oli sama, mutta olantsapiiniannos oli suurempi. Olantsapiinin annos-vastekäyrät ovat suurentuneet skitsofrenian oireisiin 21,41, mikä saattaa selittää tutkimuksessa PANNS-arvon paranemisen suurempien olantsapiiniannosten yhteydessä enemmän kuin tsiprasidonin. Yli 20 mg/vrk ylittävien olantsapiiniannosten on kuitenkin kuvattu suurentavan tärkeiden sivuvaikutusten riski42,43.
sen sijaan kahdessa muussa tutkimuksessa ei havaittu eroja hoitojen tehossa. Tutkimuksen toteutti Lieberman et al.7 PANNSIN kokonaispistemuutoksessa ei havaittu merkitseviä eroja lähtötilanteeseen verrattuna eikä olantsapiinin ja tsiprasidonin välillä. Samoin Simpsonin ym. ei havaittu eroja PANNS-pisteparannuksessa ryhmien 26,27 välillä. Näissä tutkimuksissa käytettiin samanlaisia joustavia annoksia kuin käyttämissämme tutkimuksissa todettiin sama teho joko olantsapiini-tai tsiprasidonihoidolla. Uskottava selitys voi olla se, että vaikka tsiprasidoni on tarkoitettu skitsofrenian hoitoon annosalueella 40-160 mg/vrk, optimaalinen annos on lähempänä 120 mg/vrk 44 ja tutkimuksemme keskiarvo, joka on hieman pienempi kuin kahden muun tutkimuksen keskiarvoannokset, ei ehkä ollut optimaalinen. Lisäksi biologinen hyötyannos on saattanut olla vielä pienempi. Vaikka tsiprasidonin pitoisuudella plasmassa on merkittävä positiivinen korrelaatio reseptorien miehitykseen, annos ei ennusta plasman tasoa44, koska ruoka voi häiritä tsiprasidonin imeytymistä 45, vaikutukset voivat riippua lääkityksen ajoituksesta.
tsiprasidonihoidon keskeyttäneitä oli 1, 6 kertaa enemmän kuin olantsapiiniryhmässä,mikä osoittaa, että molempien hoitojen välinen ero oli suurempi kuin muissa tutkimuksissa 7, 20. Useimmat haittatapahtumat olivat lieviä tai keskivaikeita kummassakin ryhmässä,ja niihin sisältyi näillä lääkkeillä tavallisesti havaittuja haittatapahtumia20, 34. PPS-asteikon mukaan potilaat pitivät tsiprasidonia parempana kuin olantsapiinia.
Tämä tutkimus osoitti olantsapiinia saaneiden potilaiden painon nousseen merkitsevästi enemmän viikolla 24 kuin tsiprasidonia saaneiden potilaiden. Raportoitu etenevä ruokahalun väheneminen on saattanut vaikuttaa lievään painonlaskuun tsiprasidonihoitoa saaneilla potilailla. Muutokset tässä ryhmässä eivät olleet merkitseviä eivätkä osoittaneet tsiprasidonipotilaiden raportoimaa asteittaista vaihtelun lisääntymistä. Vaikka erot ruokahalussa olivat merkitseviä ja tulokset näyttivät jakautuvan tutkimuksen aikana, ruokahalun lievästi voimistunut tai liikunnan puute eivät näytä olevan syynä olantsapiinihoitoa saaneiden potilaiden painonnousuun, mikä viittaa muihin mekanismeihin. Rasvaisen ruoan suosimisella ja metabolisella säätelyhäiriöllä voi olla osansa perussyyssä. Sekä tsiprasidoni-että olantsapiiniryhmät olivat hyvin siedettyjä, ja panss-pisteet laskivat viikolla 24. Vaikka lasku oli merkitsevästi suurempi kaikilla pisteytyksillä olantsapiiniryhmässä, ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että tsiprasidonin hyötyosuus pienenee.
tsiprasidonihoitoa tulee kokeilla potilaille, joiden painonnousu skitsofrenian hoidon aikana saattaa olla ongelma, koska niiden turvallisuusprofiili on tällä alalla hyvä.
kuittauksia
lääketieteellistä kirjoitustukea tarjosi Medical Statistics Consulting ja sitä rahoitti Pfizer.
1. Allison DB, Fontaine KR, Heo M, Mentore JL, Cappelleri JC, Chandler LP, et al. Painoindeksin jakautuminen skitsofreniaa sairastavien ja ilman skitsofreniaa sairastavien kesken. J Clin Psychiatry 1999; 60 (4): 215-220.
2. Baptista T, De Mendoza S, Beaulieu s, Bermudez A, Martinez M. metabolinen oireyhtymä atyyppisen antipsykoottisen lääkehoidon aikana: mekanismit ja hallinta. Metab Syndr Relat Disord 2004; 2(4): 290-307.
3. Enger C, Weatherby L, Reynolds RF, Glasser DB, Walker AM. Vakavia sydän-ja verisuonitautitapahtumia ja skitsofreniapotilaiden kuolleisuutta. J Nerv Ment Tämä 2004; 192(1): 19-27.
4. Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, et al. Psykoosilääkkeiden aiheuttama painonnousu: kattava tutkimussynteesi. Am J Psychiatry 1999; 156(11): 1686-1696.
5. Kane JM, Barrett EJ, Casey DE, Correll CU, Gelenberg AJ, Klein s, et al. Atyyppisten psykoosilääkkeiden metaboliset vaikutukset. J Clin Psychiatry 2004; 65 (11): 1447-1455.
6. Tschoner A, Engl J, Rettenbacher M, Edlinger M, Kaser s, Tatarczyk T, et al. Kuuden toisen sukupolven psykoosilääkkeen vaikutukset painoon ja aineenvaihduntaan – riskinarviointi ja prospektiivisen tutkimuksen tulokset. Pharmacopsychiatry 2009; 42(1): 29-34.
7. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, et al. Psykoosilääkkeiden tehokkuus kroonista skitsofreniaa sairastavilla potilailla. N Engl J Med 2005; 353(12): 1209-1223.
8. Kuningas DJ. Skitsofrenian negatiivisten oireiden lääkehoito. EUR Neuropsychopharmacol 1998; 8(1): 33-42.
9. Weiden P, Aquila R, standardi J. epätyypilliset psykoosilääkkeet ja pitkäaikaistulos skitsofreniassa. J Clin Psychiatry 1996; 57 (Suppl 11): 53-60.
10. Drici MD, Priori S. epätyypillisten psykoosilääkkeiden kardiovaskulaariset riskit. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16 (8): 882-890.
11. Gao K, Ganocy SJ, Gajwani P, Muzina DJ, Kemp DE, Calabrese JR. a review of sensitivity and tolerability of antipsykootics in patients with bipolar disorder or skitsofrenia: focus on uneliaisuus. J Clin Psychiatry 2008; 69(2): 302-309.
12. Nasrallah HA. Epätyypilliset psykoosilääkkeiden aiheuttamat metaboliset haittavaikutukset: tietoa reseptorisitoutumisprofiileista. Mol Psychiatry 2008; 13(1): 27-35.
13. Baldwin D, Mayers A. masennuslääkkeiden ja antipsykoottisten lääkkeiden seksuaaliset sivuvaikutukset. Adv Psychiatr Treat 2003; 9(3): 202-210.
14. Montejo AL. Prolaktiinitietoisuus: skitsofrenian fyysisen terveyden olennainen huomioiminen. EUR Neuropsychopharmacol 2008; 18 (Suppl 2): S108-114.
15. Keck PE, Jr., McElroy SL, Arnold LM. Tsiprasidoni: Uusi epätyypillinen psykoosilääke. Expert Opin Pharmacother 2001; 2(6): 1033-1042.
16. Kane JM, Khanna s, Rajadhyaksha s, Giller E. ziprasidonin teho ja siedettävyys hoitoresistenttiä skitsofreniaa sairastavilla potilailla. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21(1): 21-28.
17. Keck P, Jr., Buffenstein a, Ferguson J, Feighner J, Jaffe W, Harrigan EP, et al. Tsiprasidoni 40 mg ja 120 mg/vrk skitsofrenian ja skitsoaffektiivisen häiriön akuutissa pahenemisessa: 4 viikon lumekontrolloitu tutkimus. Psykofarmakologia (Berlin) 1998; 140(2): 173-184.
18. Montejo AL, Rico-Villademoros F. Tsiprasidonilla hoidettujen avohoitopotilaiden, joilla on skitsofrenia tai muita psykoottisia häiriöitä, seksuaalisen toiminnan muutokset kliinisessä käytännössä: 3 kuukautta kestävä prospektiivinen, havainnoiva tutkimus. J Clin Psychopharmacol 2008; 28 (5): 568-570.
19. Kingsbury SJ, Fayek M, Trufasiu D, Zada J, Simpson GM. Tsiprasidonin näennäiset vaikutukset plasman lipideihin ja glukoosiin. J Clin Psychiatry 2001; 62(5): 347-349.
20. Stroup TS, Lieberman ja, McEvoy JP, Swartz MS, Davis SM, Rosenheck RA, et al. Olantsapiinin, ketiapiinin, risperidonin ja tsiprasidonin teho kroonista skitsofreniaa sairastavilla potilailla, kun aikaisempi epätyypillinen psykoosilääke oli lopetettu. Am J Psychiatry 2006; 163 (4): 611-622.
21. Beasley CM, Jr., Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S. olantsapiini vs. lumelääke ja haloperidoli: akuutin vaiheen tulokset Pohjois-Amerikan kaksoissokkoutetussa olantsapiinitutkimuksessa. Neuropsychopharmacology 1996; 14(2): 111-123.
22. Conley RR, Mahmoud R. Satunnaistettu kaksoissokkotutkimus risperidonilla ja olantsapiinilla skitsofrenian tai skitsoaffektiivisen häiriön hoidossa. Am J Psychiatry 2001; 158 (5): 765-774.
23. Gomez JC, Crawford AM. Olantsapiinin parempi teho kuin haloperidolin teho: skitsofreniapotilaiden analyysi kansainvälisestä monikeskustutkimuksesta. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl 2): 6-11.
24. Bobes J, Rejas J, Garcia-Garcia M, Rico-Villademoros F, Garcia-Portilla MP, Fernandez I, et al. Painonnousu skitsofreniapotilailla, jotka saivat risperidonia, olantsapiinia, ketiapiinia tai haloperidolia: Eire-tutkimuksen tulokset. Schizophr Res 2003; 62(1-2): 77-88.
25. Kinon BJ, Kaiser CJ, Ahmed s, Rotelli MD, Kollack-Walker S. varhaisen ja nopean painonnousun ja painon muutoksen yhteys vuoden aikana skitsofreniapotilailla ja niihin liittyvillä häiriöillä. J Clin Psychopharmacol 2005; 25(3): 255-258.
26. Simpson GM, Glick ID, Weiden PJ, Romano SJ, Siu CO. Satunnaistettu, kontrolloitu, kaksoissokkoutettu monikeskusvertailu tsiprasidonin ja olantsapiinin tehosta ja siedettävyydestä akuutisti sairailla skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastavilla potilailla. Am J Psychiatry 2004; 161 (10): 1837-1847.
27. Simpson GM, Weiden P, Pigott T, Murray s, Siu CO, Romano SJ. Jatkuvassa kuuden kuukauden sokkoutetussa monikeskustutkimuksessa verrattiin skitsofrenian hoitoon tsiprasidonia ja olantsapiinia. Am J Psychiatry 2005; 162 (8): 1535-1538.
28. American Psychiatric Association. American Psychiatric Association. Task Force on DSM-IV. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV-TR. 4.toim. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
29. WMA. Maailman Lääkäriliiton Helsingin julistus: eettiset periaatteet lääketieteelliselle tutkimukselle, johon osallistuu ihmisiä. J Postgrad Med. 2002; 48(3): 206-208.
30. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. Skitsofrenian positiivinen ja negatiivinen oireyhtymäasteikko (panss). Schizophr Bull 1987; 13(2): 261-276.
31. Guy W, National Institute of Mental Health (USA). Psychopharmacology Research Branch., Early Clinical Drug Evaluation Program. ECDEU assessment manual for psychopharmacology. Pastori. Rockville, Md. US Dept. terveys, koulutus, ja Hyvinvointi, kansanterveys, alkoholi, huumeiden väärinkäyttö, ja mielenterveyden hallinto, National Institute of Mental Health, Psychopharmacology Research Branch, Division of Extramural Research Programs; 1976.
32. Feeny D, Furlong W, Boyle M, Torrance GW. Moniattribuuttiset terveydentilan luokittelujärjestelmät. Health Utilities Index. Pharmacoeconomics 1995; 7(6): 490-502.
33. Ruiz M, Rejas J, Soto J, Pardo a, Rebollo I. terveyspalvelujen indeksin 3 mukauttaminen ja validointi espanjaksi ja korjausnormit Espanjan väestölle. Med Clin (Barc) 2003; 120(3): 89-96.
34. McEvoy JP, Lieberman ja, Perkins DO, Hamer RM, Gu H, Lazarus A, et al. Olantsapiinin, ketiapiinin ja risperidonin tehoa ja siedettävyyttä varhaisen psykoosin hoidossa: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu 52 viikon vertailu. Am J Psychiatry 2007; 164 (7): 1050-1060.
35. Baptista T, Zarate J, Joober R, Colasante C, Beaulieu S, Paez X, et al. Lääkkeen aiheuttama painonnousu, onnistuneen lääkehoidon este: keskittyminen psykoosilääkkeisiin. Curr Drug Targets 2004; 5(3): 279-299.
36. Hartfield AW, Moore NA, Clifton PG. Epätyypillisten psykoosilääkkeiden vaikutukset intralipidien saantiin ja kokaiinin aiheuttamaan hyperaktiivisuuteen rotilla. Neuropsychopharmacology 2006; 31(9): 1938-1945.
37. Minet-Ringuet J, Even PC, Valet P, Carpene C, Visentin V, Prevot D, et al. Muutokset rotan rasva-aineenvaihdunnassa ja geenien ilmentymisessä adiposyyteissä kroonisessa olantsapiinihoidossa. Mol Psychiatry 2007; 12(6): 562-571.
38. Rettenbacher MA, Ebenbichler C, Hofer A, Kemmler G, Baumgartner S, Edlinger M, et al. Plasman lipidien varhaiset muutokset epätyypillisten psykoosilääkkeiden käytön aikana. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21(6): 369-372.
39. Tunturi MJ, Anjum N,Dickinson K, Marshall KM, Peltola LM, Vickers s, et al. Subkroonisen antipsykoottisen lääkehoidon erilliset vaikutukset makroravinteiden valikoimaan, ruumiinpainoon, rasva-aineisiin ja metaboliaan naarasrotilla. Psykofarmakologia (Berlin) 2007; 194(2): 221-231.
40. Fleischhaker C, Heiser P,Hennighausen K, Herpertz-Dahlmann B, Holtkamp K, Mehler-Wex C, et al. Clinical drug monitoring in child and adolescent psychiatry: side effects of atypical neuroleptics. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006; 16(3): 308-316.
41. Fanous A, Lindenmayer JP. Skitsofrenia ja skitsoaffektiivinen häiriö, joita hoidettiin suurilla olantsapiiniannoksilla. J Clin Psychopharmacol 1999; 19(3): 275-276.
42. Farah A. atypicality epätyypillisten psykoosilääkkeiden. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005; 7(6): 268-274.
43. Reich J. suuriannoksisen olantsapiinin käyttö refraktäärisessä psykoosissa. Am J Psychiatry 1999; 156 (4): 661.
44. Mamo D, Kapur s, Shammi CM, Papatheodorou G, Mann s, Therrien F, et al. PET-tutkimus dopamiini D2: n ja serotoniinin 5-HT2-reseptorimiehityksestä skitsofreniapotilailla, joita hoidettiin tsiprasidonin terapeuttisilla annoksilla. Am J Psychiatry 2004; 161 (5): 818-825.
45. Hamelin BA, Allard S, Laplante L, Miceli J, Wilner KD, Tremblay J, et al. Tavanomaisen aterian ajoituksen Vaikutus Uuden epätyypillisen psykoosilääkkeen tsiprasidonin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan. Pharmacotherapy 1998; 18(1): 9-15.