rajat neurotieteessä

Johdanto

yhdeksännellätoista vuosisadalla, ≈80 vuotta Scheelen (Kompanje et al., 2007), Louis Pasteur huomasi, että facultatiiviset hiivasolut kasvoivat enemmän aerobisissa kuin anaerobisissa olosuhteissa, mutta sokerin kulutus väheni ja käyminen alkoholiin oli vähemmän aerobisissa olosuhteissa (Pasteur, 1861). Aiemmin Pasteur (1858) oli tunnustanut, että jotkut hiivat fermentoitu sokeri la− anaerobisissa, mutta ei aerobisissa olosuhteissa. Tätä ilmiötä (sekä alkoholin että La− käymisen osalta) on kutsuttu Pasteur-ilmiöksi (Barnett and Entian, 2005). Rinnakkainen ilmiö havaittiin luurankolihaksissa ja kokonaisissa eläimissä. For skeletal muscle Fletcher and Hopkins (1907) raportoitu, että La− kertynyt anaerobinen sammakon lihaksia levossa. Stimulaation aikana la-pitoisuus () kasvoi nopeasti anaerobisessa sammakkoeläinlihaksessa, mutta hävisi, kun näiden väsyneiden lihasten annettiin toipua happipitoisessa (O2) ympäristössä. Myöhemmin Meyerhof osoitti vakuuttavasti, että glykogeeni oli eristettyjen lihasten la− esiaste, ja koko glykolyyttinen reitti selvitettiin 1940-luvun alussa (Meyerhof, 1942; Brooks and Gladden, 2003). Perinteinen dogma perustui tähän kehykseen ja muuhun hypoksian tutkimukseen: Pyruvaatti on glykolyysin lopputuote aerobisissa olosuhteissa ja La-on lopputuote, kun O2 on riittämätön. Schurr (2006) käsitteli tätä opinkappaletta aivojen aineenvaihdunnan näkökulmasta.

on yleisesti hyväksytty, että solunsisäiset PO2-arvot ≈0, 5 Torr tai vähemmän johtavat O2-rajoitettuun oksidatiiviseen fosforylaatioon, jota kutsutaan dysoksiaksi (Connett et al., 1990), jonka seurauksena La− tuotanto ja kasautuminen. Kuitenkin, Stainsby and Welch (1966) raportoitu la− efflux alkaen näennäisesti hyvin hapetettu sopimus lihas. Myöhemmin, Jöbsis ja Stainsby (1968) havaittu la− tuotantoa ja vapautumista supistuvan koiran luurankolihas kun NAD+/NADH redox pari oli tulossa enemmän hapettunut, osoitus riittävästä O2 tarjonta. Käyttämällä eri lähestymistapaa, myoglobiini cryomicrospectroscopy, määrittää PO2 koiran gracilis lihas sopimus asteittain nopeammin, Connett et al. (1986) todettiin lisääntyvän la− efflux ilman näyttöä dysoxia; alin PO2 arvot olivat yleensä järjestyksessä 2 Torr. Richardson ym. (1998) käytti proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) määrittää myoglobiinin saturaatio (ja siten solunsisäinen PO2) ihmisillä aikana asteittainen liikunta. Rinnakkaisissa kokeissa, joissa käytettiin samantyyppistä liikuntaa, la-efflux määritettiin valtimoiden pitoisuuserojen ja verenkierron kautta. He löysivät la-effluxin solunsisäisten PO2-tasojen (~3 Torr) läsnä ollessa, joiden ei pitäisi rajoittaa oksidatiivista fosforylaatiota. Véga ym. (1998) raportoi myös, että eristetty, stimuloitu hermokudos vapauttaa laktaattia aerobisissa olosuhteissa.

nämä löydökset ja muut runsaat aihetodisteet osoittavat, että solujen nettotuotanto ja poistuminen voi tapahtua aerobisissa olosuhteissa (Gladden, 2004a,b). Itse asiassa Brooks (2000) ehdotti, että ”laktaattia tuotettiin koko ajan täysin hapetetuissa soluissa ja kudoksissa.”Schurr (2006) käsitteli tätä väitettä yksityiskohtaisesti ehdottaen, että ”glykolyysi etenee aina viimeiseen vaiheeseensa, LDH-reaktioon ja laktaatin muodostumiseen” aivokudoksessa, mutta todennäköisesti myös monissa muissa kudoksissa. Myöhemmin, Schurr and Payne (2007) ja Schurr and Gozal (2012) tarjosivat tukevaa kokeellista näyttöä tämän postulate hippokampal aivojen viipaleita. Tässä me omaksumme tämän käsitteen, ehdottaen, että vaikka ei ole netto la-kertymistä, ja läsnä on runsaasti O2, La – on luonnollinen lopputuote glykolyysin. Tärkeää on, että käytämme biokemiallisia perusperiaatteita tämän käsitteen alle ja otamme uudelleen käyttöön Sytosolista mitokondrioon-Laktaattisukkulan.

LDH− reaktio on lähellä tasapainoa oleva reaktio

La−muodostuu seuraavassa reaktiossa, jota katalysoi laktaattidehydrogenaasientsyymi (LDH):

tasapainovakio on voimakkaasti la−(1,62 × 1011 M-1) (Lambeth ja kushmerick, 2002), ja LDH-aktiivisuus on korkea suhteessa oletettuihin säätelyentsyymeihin glykolyyttisessä reitissä luurankolihaksissa (connett and Sahlin, 2011), maksassa, munuaisissa, sydänlihaksessa, pernassa ja rasvassa (shonk and boxer, 1964), aivoissa (Iwangoff et al., 1980; Morland ym., 2007)ja sekä pahanlaatuiset että hyvänlaatuiset nisäkasvaimet (Larner and Rutherford, 1978; Balinsky et al., 1984). Tärkeää on, että LDH-aktiivisuus on myös korkea verrattuna pyruvaatin hapettumisen oletettuihin säätelyentsyymeihin; KS. Spriet et al. (2000) for skeletal muscle, Morland et al. (2007) aivoille, ja Marie ja Shinjo (2011) aivosyövälle. Vaikka kudoksen La-ja pyruvaattisuhteiden mittarit ovat niukkoja, jotkin esimerkkiarvot ovat ≈7:1 maksalle (Liaw et al., 1985), ≈10-13:1 lepäävälle luurankolihakselle (Sahlin et al., 1976; Liaw et al., 1985), ja arvot jopa 159:1 luustolihaksissa välittömästi tyhjentävän dynaamisen harjoituksen jälkeen (Sahlin et al., 1976). Aivojen La− pyruvaattisuhteen viitearvot, joissa käytetään mikrodialyysikokeita, keskimäärin 23:1 (Reinstrup et al., 2000; Sahuquillo et al., 2014). Tyypillisesti suhde nousee traumaattisen aivovamman jälkeen, vaikka iskemian tai alhaisen kudoksen PO2 {≥ 25 (Sahuquillo et al., 2014); ≥40 (Vespa ym., 2005)}. Tekniikoiden standardoinnista huolimatta mikrodialyysiarvot eivät välttämättä heijasta todellisia kudospitoisuuksia (Sahuquillo et al., 2014). Nämä ihmisaivojen La-to pyruvaatti-mikrodialyysiarvot eivät kuitenkaan ole kaukana rotan aivojen homogenaateilla saaduista arvoista (≈13:1) (Ponten et al., 1973). Kaiken kaikkiaan korkea suhteessa jopa riittävä O2 tarjonta, vahvistaa LDH-aktiivisuuden merkitystä La-ulkonäkö. LDH− reaktion korkea LDH− aktiivisuus ja La — kalteva tasapainovakio ovat keskeisiä tekijöitä väitteessä, että La− on glykolyysin tärkein lopputuote käytännössä kaikissa metabolisissa olosuhteissa. Yksinkertaisesti sanottuna, milloin tahansa glykolyysi on operatiivinen, riippumatta paikallisesta happijännityksestä, La-muodostuu useimmissa kudoksissa. Kuitenkin määrä La-tuotettu ja todella kertynyt (eli lisääntynyt ) voidaan muuttaa tekijät, kuten O2 jännitys, aineenvaihdunta kiihtyy, käytettävissä mitokondrion aktiivisuus, ja muut tekijät.

pyruvaatin kohtalot

pyruvaatin mahdolliset kohtalot on lueteltu alla. Ehdotamme, että mikään näistä prosesseista ei tapahdu nopeudella, joka vastaa pyruvaatin alkuperäistä muuntumista La: ksi, jolloin varmistetaan, että La− on aina glykolyysin lopputuote.

1. Poistuu solusta pääasiassa monokarboksylaattikuljettajien (MCT) kautta. Kuitenkin La-on aina läsnä suurempi pitoisuus kuin pyruvaatti ja lähtee soluja nopeammin kuin pyruvaatti.

2. Muuttuminen alaniiniksi lähellä tasapainoa olevalla alaniiniaminotransferaasireaktiolla, jonka tasapainovakio on noin 1 (Tiidus et al., 2012), joten alaniinipitoisuuden pitäisi olla likimääräinen pyruvaattipitoisuus, eikä pyruvaatin muuttuminen alaniiniksi saisi heikentää pyruvaatin muuntumista La−: ksi.

3. Glukoneogeeniset / Glykoneogeeniset reaktiot. Glukoneogeenisissa kudoksissa pyruvaatti voidaan muuntaa oksaloasetaatiksi pyruvaattikarboksylaasin katalysoimassa reaktiossa (Pascoe ja Gladden, 1996). Luurankolihasten glykoneogeneesissä pyruvaatti voidaan muuntaa malaatiksi malic-entsyymin katalysoimana (Pascoe ja Gladden, 1996) tai todennäköisemmin fosfoenolipyruvaatiksi pyruvaattikinaasireaktion kääntymisen kautta (Donovan ja Pagliassotti, 2000). Nämä reaktiot edustavat glykolyysin ”kääntymistä” ja ne alkavat la−: lla, glykolyysin luonnollisella lopputuotteella. Aivoissa glykogeeni on runsaimmillaan astrosyyteissä ja niukasti häviävän pieni neuroneissa (Cataldo and Broadwell, 1986). Vaikka pyruvaattikarboksylaasia esiintyy viljellyissä astrogliaalisoluissa, oligodendrosyyteissä, mikrogliaalisoluissa ja ependymosyyteissä (Muriini et al., 2009), emme tiedä mitään tietoa minkään näistä soluista kyvystä syntetisoida glykogeenia La−.

4. Kulkeutuu mitokondrioiden sisäkalvon läpi ja muuttuu myöhemmin asetyyli-CoA: ksi pyruvaattidehydrogenaasi – (PDH) – reaktion kautta, jota seuraa trikarboksyylihappokierros ja hapettuminen. Pyruvaatti läpäisee sisemmän mitokondriokalvon yksinkertaisen diffuusion ja fasilitoidun diffuusion kautta; transportterit ovat MCT (Hashimoto et al., 2006) ja mitokondrio pyruvaatin kantaja (Divakaruni ja Murphy, 2012). Pyruvaatin jatkuvassa hapettumisessa NADH: n sukkulointi mitokondrio-matriisiin malaatti-aspartaatti-ja glyserolifosfaattisukkuloiden avulla on yhtä tärkeää kuin pyruvaatin kuljetus.

La−: n jatkuva läsnäolo ja sen kertyminen glykolyyttisen stimulaation aikana on osoitus siitä, että LDH-reaktio on vallitseva verrattuna näihin vaihtoehtoisiin pyruvaatin kohtaloihin.

kuva 1 kuvaa solunsisäisen aineenvaihdunnan mallia, jota kutsumme ”Sytosolista mitokondrioon Laktaattisukkulaksi”; sen alkuperä voidaan jäljittää Stainsby and Brooksin (1990) tekemään La-metabolian tarkasteluun. Koska LDH-aktiivisuus on suuri ja tasapainovakio kaukana La−, La− on aina vallitseva glykolyysin tulos. Kuitenkin muodostumista La− ei ole synonyymi La-kertymistä ja lisääntynyt . Mitokondriot muodostavat pyruvaatin altaan ja hitaan glykolyyttisen aktiivisuuden olosuhteissa, joissa on runsaasti O2: ta, hapettuminen useimmissa soluissa riittää vastaamaan tarkasti glykolyysin tuotantoa; transmembraani La− flux vaihtelee hitaan vapautumisen ja hitaan otteen välillä vapautumisen ollessa tyypillisempi tila. Kreatiinikinaasin ja Fosfokreatiinisukkulan tapaan LDH pitää pyruvaatin ja La−: n tasapainossa koko solusytosolissa. Tässä skenaariossa, La-on ensisijainen laji, joka matkustaa naapurustossa mitokondrion reticulum, todennäköisesti intermembrane tilaa, jossa LDH on kiinnitetty ulko puolelle sisemmän mitokondrion kalvo (Hashimoto et al., 2006; Gladden, 2008). Tässä La-muunnetaan pyruvaatiksi mitokondrioiden sisäänpääsyä varten, koska pyruvaatin suhteellinen ”pesuallas”. Samanaikaisesti NADH regeneroituu LDH-reaktion kääntymisestä ja sen elektronipari sukkuloidaan sisemmän mitokondriokalvon poikki malaatti-aspartaatti-ja glyserolifosfaattisukkuloilla. Tärkeä ero Fosfokreatiinisukkulaan on se, että kaksi keskeistä komponenttia, La− ja pyruvaatti, toisin kuin fosfokreatiini, voivat ylittää plasman kalvon ja poistua solusta.

Sytosolista mitokondrioon muodostuvan paradigman mukaan La-muodostuu aina glykolyysin aikana, vaikka La-Ei kasautuisikaan ja olisi stabiili. Tietenkin, jos O2 on niin alhainen, että oksidatiivinen fosforylaatio estyy, niin La− tuotanto ylittää nopeuden, jolla oksidatiivinen aineenvaihdunta voi käyttää pyruvaattia ja NADH: ta aiheuttaen ja La− efflux: n nousun. Myös, jos glykolyyttinen aktiivisuus kasvaa jopa runsailla O2-tasoilla, kuten luustolihasten supistumisessa kohtalaisella intensiteetillä tai ehkä aktivoiduissa astrosyyteissä (Pellerin ja Magistretti, 2011), la− tuotanto ei vastaa pyruvaatin hapettumista ja nousee samoin kuin La− kuljetuksen ulos solusta. Samoin, jos glykolyyttinen entsyymi aktiivisuus on parannettu ja / tai mitokondrioiden toiminta (oksidatiivinen entsyymi toiminta) on downregulated siten, että glykolyysiä suositaan yli hapettumista, siellä on jatkuva epäsuhta la− tuotannon ja myöhemmin pyruvaatti ja NADH hapettumista johtaa koholla ja La− efflux. Tämä jälkimmäinen tilanne on havaittu ”Warburg” syöpäsoluissa (Semenza, 2008) ja keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla koko kehon liikunnan aikana In vivo (Maltais et al., 1996).

kestävyysliikuntaharjoittelulla luurankolihasten mitokondrioiden pitoisuus kasvaa (Holloszy ja Coyle, 1984), ja pyruvaatille on nyt suurempi pesuallas. Lisääntynyt mitokondrion oksidatiivinen aktiivisuus vaatii alhaisempia stimulaattoreita (esim. ADP) tietylle oksidatiiviselle fosforylaationopeudelle; nämä samat ärsykkeet ovat keskeisten glykolyyttisten entsyymien allosteerisia stimulaattoreita, joten glykolyysi vähenee. Lisäksi, jos la-kalvo kuljetus on estetty, erityisesti soluissa, jotka jo on epäsuhta, jossa glykolyysiä suositaan yli oksidatiivisen aineenvaihdunnan, on todennäköistä, että solu nousee mahdollisesti haitallisia vaikutuksia solun (Le Floch et al., 2011). Lisäksi GLYKOLYYTTISISSÄ soluissa olevan LDH: n kokonaisaktiivisuuden voimakkaan eston pitäisi estää tasapaino ja siten vähentää La− tuotantoa, kertymistä ja effluxia (Fantin et al., 2006). LDH-isoentsyymimallin muuttumisen vaikutus, joka on riippumaton LDH: n kokonaisaktiivisuuden estosta tai vähenemisestä, on kuitenkin vielä täysin ratkaisematta (Downer et al., 2006).

Future Directions: Influence of LDH Isoform and Applications to Tumor Metabolism

Mitä vaikutuksia LDH isoformilla on ja miten tätä tietoa voitaisiin soveltaa sellaisten sairauksien hoitoon, joilla on muuttunut aineenvaihdunta, kuten syövät?

ensin LDH on tetramerinen entsyymi, joka koostuu kahdesta proteiinialayksiköstä, joiden yhteisarvo on noin 135 kDa (Cahn et al., 1962). Tetrameeri voi koostua viideksi erilliseksi isoentsyymiksi muodostamalla kaikki M (lihas)-muodon (Ldh-a-geenin tuote) tai H (sydän) – muodon (Ldh-B-geenin tuote) yhdistelmät, jotka tuottavat: M4 (= A4 = LDH5), M3H1 (= A3B1 = LDH4), M2H2 (= A2B2 = LDH3), M1H3 (= A1B3 = LDH2) ja H4 (= B4 = LDH1). In vitro-tutkimusten tulokset osoittavat, että näillä isoentsyymeillä on erilaisia kineettisiä ominaisuuksia substraatin affiniteettiin ja inhibitioon nähden. M-dominoiduilla isoentsyymeillä on 3,5-7 kertaa suuremmat Km-arvot pyruvaatille ja La− kuin H-dominoiduilla muodoilla. Lisäksi pyruvaatti estää H4-tyyppejä yli ~0,2 mM: n pitoisuuksilla, kun taas M4-tyyppeihin vaikuttavat vain vähän pyruvaattipitoisuudet, jotka ovat jopa 5 mM (Plagemann et al., 1960; Stambaugh ja Post, 1966; Quistorff ja Grunnet, 2011b). H4-isoentsyymiä inhiboidaan yli 20-40 mM, kun taas M4-isoentsyymiä inhiboi vähemmän korkea (Stambaugh and Post, 1966). Näitä kohtia on tarjottu todisteeksi eri kudosten solujen aineenvaihdunnan toiminnallisista eroista sydämen muotojen edistäessä hapettumista, kun taas lihasten muodot helpottavat la− (Cahn et al., 1962). Luonnossa esiintyvä LDH-isoentsyymijakauma sopii näihin in vitro määritettyihin ominaisuuksiin. Esimerkiksi nopeasti nykivillä, glykolyyttisillä, tyypin II luustolihassyillä on suurempi osuus M – tyypin LDH-isotsyymistä, kun taas hitaasti nykivillä, oksidatiivisilla, tyypin I luustolihaksilla sekä sydänlihaksella on suurempi osuus H-tyypin LDH-isotsyymistä (Van Hall, 2000). Vastaavasti kestävyysharjoittelu vähentää M-tyypin LDH-isoentsyymin osuutta treenatuissa lihaksissa (Van Hall, 2000). Aivoissa astrosyyteillä (joilla oletetaan olevan suurempi glykolyyttinen aineenvaihdunta) on suurempi osuus M-tyypin LDH-isoentsyymistä, kun taas neuroneilla (joilla väitetään olevan suurempi oksidatiivinen aineenvaihdunta) on suurempi osa H-tyypin LDH-isoentsyymistä (Schurr, 2006; Pellerin and Magistretti, 2011). Kasvaimissa glykolyyttisissä ”Warburg-tyypin” soluissa on suurempi osuus M-tyypin LDH-isoentsyymiä, kun taas oksidatiivisemmissa syöpäsoluissa on suurempi osuus H-tyypin LDH-isootsyymiä (Semenza, 2008). LDH-isoentsyymien jakautumiskuvioiden aihetodiste on siis sama kuin LDH-isoentsyymien koettu toiminta in vitro määritettynä.

edellä mainittujen todisteiden perusteella on päätelty, että LDH− isoentsyymimalli on La-metabolian aiheuttava tekijä. Selvittää edelleen LDH: n isoentsyymiosuuden roolia la− metabolian koordinaattorina, Summermatter et al. (2013) teki tutkimuksen, jossa testattiin PEROKSISOMIPROLIFERAATTORILLA aktivoidun reseptorin γ-koaktivaattorin 1α (PGC-1α) roolia LDH-isootsyymin alatyypin ilmaisun säätelijänä. PGC-1α: n tiedetään olevan tärkeä solujen energia-aineenvaihdunnan koordinoinnissa (Wu et al., 1999). Vastauksena erilaisiin ärsykkeisiin PGC-1α stimuloi mitokondrioiden biogeneesiä, edistää luurankolihasten siirtymistä oksidatiivisempaan fenotyyppiin ja edistää hiilihydraattien ja lipidien aineenvaihdunnan muutoksia (Liang and Ward, 2006).

Summermatter ym. (2013) tutki lihaskohtaisia PGC-1α-siirtogeenisiä hiiriä sekä lihaskohtaisia PGC-1α knockout-hiiriä ja löysi (1) alemman veren siirtogeenisissä eläimissä ja korkeamman veren knockout-eläimissä vastauksena kestävyysliikuntaan, ja (2) vähentyneen M-tyypin LDH: n ilmentymisen siirtogeenisissä eläimissä ja alentuneen H-tyypin LDH: n knockout-eläimissä. Nämä kirjoittajat päättelivät, kuten heidän otsikossaan väitetään, että ”luurankolihas PGC-1 α kontrolloi koko kehon la-homeostaasia estrogeeniin liittyvän reseptorin α− riippuvaisen LDH B: n aktivaation ja LDH A: n tukahduttamisen kautta.”Heidän mielestään LDH-isoentsyymimalli on merkittävä toimija koko kehon la−aineenvaihdunnan kannalta.

LDH-isoentsyymifunktioihin ja niiden mahdolliseen rooliin aineenvaihdunnassa liittyy kuitenkin aliarvostettuja kehotuksia. Ensin edellä mainitut LDH-isoentsyymien kineettiset ominaisuudet määritettiin in vitro 20 tai 25°C: n lämpötilassa ja pyruvaatin Km-arvot lämpötilan noustessa noin kaksinkertaisiksi 37°C: n lämpötilassa 25°C: seen verrattuna (Latner et al., 1966; Quistorff and Grunnet, 2011b). Aiemmin, Newsholme and Leech (1983), Van Hall (2000), Newsholme (2004), Gladden (2008) ja Quistorff and Grunnet (2011a), ovat herättäneet merkittäviä kysymyksiä LDH− isoentsyymiprofiilien roolista la-tuotannossa vs. käyttöaste, huomauttaen, että: (1) entsyymit eivät muuta reaktion tasapainovakiota; (2) LDH-reaktio on lähellä tasapainoa, mikä minimoi allosteeriset vaikutukset; (3) LDH: n erot isotsyymifunktio In Vivo on mahdollisesti melko pieni korkeampien fysiologisten lämpötilojen ja rakenteisiin tai muihin proteiineihin sitoutumisen vuoksi; (4) LDH: n inhibitioon in vitro tarvittavat La− ja pyruvaattipitoisuudet ovat paljon suurempia kuin suurimmat in vivo havaitut pitoisuudet; ja (5) LDH: n inhibitio in vitro voi johtua pyruvaatin enolimuodon jäämistä, joita ei todennäköisesti esiinny in vivo.

vaikka Summermatter et al. (2013) todeta vakuuttuneena, että LDH isoform malli on merkittävä tekijä koko kehon la− aineenvaihduntaa, on kohtalokas virhe niiden suunnittelussa. He jättivät huomiotta sen, että PGC-1 α-siirtogeeniset hiiret ovat lisänneet mitokondrioiden proliferaatiota ja oksidatiivisia fosforylaatioentsyymejä, kun taas PGC-1α knockout-hiiret ovat vähentäneet merkittävästi sytokromioksidaasi-ja sitraattisyntaasiaktiivisuutta (Arany et al., 2005). Mielestämme nämä mitokondrioiden toiminnan muutokset, aiemmin todettu suuri LDH-kokonaisaktiivisuus riippumatta isotsyymikuviosta ja tämän reaktion lähes tasapainotila tekevät Summermatter et al-johtopäätökset. (2013) kestämätön. Siksi päätämme, että LDH-isoentsyymien tarkat fysiologiset ja biokemialliset roolit in vivo ovat vielä selvittämättä.

tuumorimetabolian osalta ymmärrys siitä, että La− on glykolyysin lopputuote, on ensiarvoisen tärkeää suunniteltaessa syöpiin kohdistuvia toimenpiteitä. Lyhyesti, kokeet Cori ja Cori (1925)ja Warburg et al. (1927) osoitti, että kasvaimet näyttivät ahnaasti kuluttavan glukoosia ja tuottavan La−. Myöhemmät dogma kasvaimen aineenvaihdunta on katsonut, että kasvaimet näytteille ”Warburg vaikutus,” tuottaa ja vientiä La -. Tiedämme kuitenkin nyt, että eri kasvaintyypit käsittelevät La− eri tavalla (jotkut ovat net− tuottajia; jotkut ovat net-kuluttajia), mutta jopa yhden kasvaimen sisällä voi olla sukkula eri solutyyppien välillä; solusta soluun la-shuttle (semenza, 2008). Monet syöpäsolut ovat laktaatin huonoja kuluttajia (Sonveaux et al., 2008) sparking spekulaatioita, että La-suojattu hypoglykemia voi olla terapeuttista (Nijsten and van Dam, 2009). Sitä vastoin jotkin kasvaimet käyttävät innokkaasti La: ta polttoaineena ja reagoivat täydentävään La: han, mikä lisää proliferaatiota ja verisuonitusta, mikä on todennäköisesti suora seuraus verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) ja hypoksiaa indusoivan tekijän 1α (HIF− 1α) säätelystä. Tuoreessa tutkimuksessa eläin malli sarkooma, Goodwin et al. (2014) kertoi, että La− ajoi sarcomagenesis ilman hypoksia. Hämmästyttävää on, että käsityksemme La-aineenvaihdunnasta syövässä on edelleen epäselvä lähes 90 vuotta Warburgin ensimmäisten tutkimusten jälkeen.

johtopäätökset

käsityksemme La: n muodostumisesta on muuttunut rajusti sen löytymisen jälkeen. Perinteisesti pyruvaatin on ajateltu olevan glykolyysin lopputuote O2: n esiintyessä ja La− lopputuote dysoksian aikana. 2000-luvun lopulla ja 2000− luvun alussa havaittiin, että O2 ei rajoitu oksidatiiviseen fosforylaatioon useimmissa soluolosuhteissa, ja La-todellakin tuotetaan, vaikka ei ole rajoitusta O2: n toimitukseen mitokondrioihin. LDH-entsyymin aktiivisuuden ja sen reaktion tasapainovakion pohdinta edistää väitettä, että La-on glykolyysin ensisijainen lopputuote useimmissa, ellei kaikissa metabolisissa olosuhteissa useimmissa soluissa. Eri LDH-isoentsyymien rooli aineenvaihdunnassa ei ole niin selvästi ilmeinen kuin useimmat tutkijat antavat ymmärtää, ja päätämme, että niiden tarkka tehtävä on edelleen tuntematon. Olemmeko oikeassa Sytosolista mitokondrioon-Laktaattisukkulan suhteen, kuten tässä on kuvattu, ja LDH-isoentsyymien epävarmaa roolia on vaikea arvioida in vivo-olosuhteissa. Yksi lähestymistapa on mallintaminen silicossa. Ymmärtäminen tarkka mekanismit glykolyysin ja La-aineenvaihdunta ei vain syventää ymmärrystä aineenvaihduntaa terveissä kudoksissa, mutta myös antaa tietoa sairaiden tai loukkaantuneiden kudosten, jossa ilmeisin sovelluksia on häiriintynyt hiilihydraattien aineenvaihduntaa läsnä syöpäsoluja (Vander Heiden et al., 2009) ja aivojen metaboliaa traumaattisen aivovamman jälkeen (Brooks and Martin, 2014).

Eturistiriitalausunto

kirjoittajat toteavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, joita voitaisiin pitää mahdollisena eturistiriitana.