basilikan perusti Rooman keisari Konstantinus I Pyhän Paavalin hautapaikan päälle, jonne hänen seuraajiensa sanottiin pystyttäneen apostolin teloituksen jälkeen A cella memoriae-nimisen muistomerkin. Ensimmäisen basilikan vihki käyttöön paavi Sylvester vuonna 324.
vuonna 386 keisari Theodosius I alkoi pystyttää paljon suurempaa ja kauniimpaa basilikaa, jossa oli keskilaiva ja neljä käytävää, joissa oli läpivienti. Paavi Innocentius I vihki sen käyttöön todennäköisesti vuoden 402 tienoilla. Teos mosaiikkeineen valmistui vasta Leo I: n pontifikaatissa (440-461). 400-luvulla se oli suurempi kuin vanha Pietarinkirkko. Kristitty runoilija Prudentius, joka näki sen keisari Honoriuksen aikana (395-423), kuvaa muistomerkin loistoa muutamalla ilmeikkäällä repliikillä.
Leo I: n alla tehtiin laajoja korjaustöitä katon romahdettua tulipalon tai salaman vuoksi. Erityisesti siirtoväkeä (eli Paavalin haudan ympärillä olevaa aluetta) korotettiin ja tilalle asennettiin uusi pääalttari ja presbyteeri. Tämä oli luultavasti ensimmäinen kerta, kun Pyhän Paavalin haudan päälle asetettiin alttari, joka säilyi koskemattomana, mutta suurelta osin maan alla, koska Leo oli juuri korotettu lattiatasoja. Leo vastasi myös Riemukaaren korjaamisesta ja sisäpihalla olevan suihkulähteen (atrium) entisöinnistä.
paavi Pyhän Gregorius suuren (590-604) aikana pääalttaria ja presbyteeriä muokattiin laajasti. Transportin jalkakäytävää korotettiin ja uusi alttari asetettiin aikaisemman Leo I: n pystyttämän alttarin yläpuolelle.asema oli suoraan Pyhän Paavalin sarkofagin yläpuolella.
tuona aikana basilikan lähellä oli kaksi luostaria: Pyhä Aristuksen miehille ja Pyhä Stefanon naisille. Messuja vietti paavi Simpliciuksen asettama erityinen pappisjoukko. Ajan myötä luostarit ja basilikan papisto taantuivat; paavi pyhä Gregorius II palautti entisen ja uskoi munkeille basilikan hoidon.
Aurelianuksen muurien ulkopuolella sijainnut basilika vaurioitui 800-luvulla saraseenien hyökkäyksessä. Tämän seurauksena paavi Johannes VIII (872-82) linnoitti basilikan, luostarin ja talonpoikien asumukset ja muodosti Johannispoliksen kaupungin, joka oli olemassa vuoteen 1348 asti, jolloin maanjäristys tuhosi sen täysin.
vuonna 937, kun Pyhä Odo Clunylainen tuli Roomaan, Rooman patriisi Alberic II Spoleto uskoi luostarin ja basilikan seurakuntansa haltuun ja Odo asetti balduinon Monte Cassinon johtoon. Paavi Gregorius VII oli luostarin apotti ja hänen aikanaan Pantaleone, Konstantinopolissa asunut rikas amalfilainen kauppias, esitteli Konstantinopolilaisten taiteilijoiden teloittamat basilika Maiorin pronssiovet; oviin on kaiverrettu Pantaleonen rukous, että ”elämän ovet” voidaan avata hänelle. Paavi Martin V uskoi sen Monte Cassinon seurakunnan munkeille. Sen jälkeen siitä tehtiin abbey nullius. Apotin toimivalta ulottui Civitella San Paolon, Leprignanon ja Nazzanon kaupunginosiin, jotka kaikki muodostivat seurakuntia.
luostarin siro luostari pystytettiin vuosina 1220-1241.
vuodesta 1215 vuoteen 1964 se oli Aleksandrian Latinalaisen patriarkan istuin.
15.heinäkuuta 1823 muuan katon lyijyä korjannut työmies sytytti tulipalon, joka johti lähes täydelliseen tuhoon tässä basilikassa, joka yksin kaikkien Rooman kirkkojen joukossa oli säilyttänyt suuren osan alkuperäisestä luonteestaan 1435 vuoden ajan.
vuonna 1825 Leo XII julkaisi kiertokirjeen Ad plurimas, jossa kannustettiin lahjoituksiin jälleenrakennusta varten. Muutamaa kuukautta myöhemmin hän antoi määräyksen, että basilika oli rakennettava uudelleen täsmälleen sellaisena kuin se oli ollut 300-luvulla, vaikka hän määräsi myös, että myöhemmiltä ajoilta peräisin olevat arvokkaat elementit, kuten keskiaikaiset mosaiikit ja tabernaakkeli, oli myös korjattava ja säilytettävä. Nämä ohjeet osoittautuivat epärealistisiksi monestakin syystä, ja pian niitä ei enää pantu täytäntöön. Tuloksena on rekonstruoitu basilika, joka muistuttaa vain yleisesti alkuperäistä, eikä suinkaan ole identtinen sen kanssa. Jälleenrakentaminen uskottiin aluksi arkkitehti Pasquale Bellille, jota seurasi hänen kuoltuaan vuonna 1833 Luigi Poletti, joka valvoi hanketta kuolemaansa asti vuonna 1869 ja vastasi leijonanosasta työstä. Monet palosta selvinneet elementit käytettiin jälleenrakennuksessa. Myös monet ulkomaiset hallitsijat antoivat lahjoituksia. Egyptin varakuningas Muhammad Ali pašša antoi pylväät alabasteria, kun taas Venäjän keisari lahjoitti kallisarvoista malakiittia ja lapis lazulia, joita käytettiin joillakin alttaririntamilla. Ylittävä ja korkea alttari vihittiin käyttöön vuonna 1840, minkä jälkeen basilikan osa avattiin uudelleen. Koko rakennus tarkastettiin uudelleen vuonna 1854 paavi Pius IX: n ja viidenkymmenen kardinaalin läsnä ollessa. Monet rakennuksen piirteet olivat kuitenkin vielä toteutettavana tuona päivänä, ja työ ulottui lopulta kahdennellekymmenennelle vuosisadalle. Tiberiin päin katsovan quadriporticuksen valmisti Italian hallitus, joka julisti kirkon kansalliseksi muistomerkiksi. 23. huhtikuuta 1891 Forte Portuensen ruutilehdessä tapahtunut räjähdys tuhosi basilikan lasimaalaukset.
31.toukokuuta 2005 Paavi Benedictus XVI määräsi basilikan arkkipiispan alaisuuteen ja nimitti arkkipiispa Andrea Cordero Lanza di Montezemolon sen ensimmäiseksi arkkipiispaksi.