mitogeenisignaloinnin rooli solusyklin etenemisessä ERK-reitillä on tärkeä rooli mitogeenien, kuten epidermaalisen kasvutekijän (EGF), läsnäolon ulkoisten signaalien integroimisessa signaalitapahtumiin, jotka edistävät solujen kasvua ja proliferaatiota monissa nisäkässolutyypeissä. Yksinkertaistetussa mallissa mitogeenien ja kasvutekijöiden läsnäolo laukaisee kanonisten reseptorityrosiinikinaasien, kuten EGFR: n, aktivoitumisen, mikä johtaa niiden dimerisoitumiseen ja sitä seuraavaan pienen Gtpaasi Ras: n aktivoitumiseen. Tästä seuraa sarja fosforylaatiotapahtumia MAPK-kaskadissa (Raf-MEK-ERK), jotka johtavat lopulta Erkin fosforylaatioon ja aktivoitumiseen. Erkin fosforylaatio johtaa sen kinaasiaktiivisuuden aktivoitumiseen ja johtaa sen monien solujen proliferaation säätelyyn osallistuvien jatkojalostuskohteiden fosforylaatioon. Useimmissa soluissa tarvitaan jonkinlaista jatkuvaa ERK-aktiivisuutta, jotta solut aktivoivat geenejä, jotka indusoivat solusyklin sisäänpääsyä ja tukahduttavat solusyklin negatiiviset säätelijät. Kaksi tällaista tärkeää kohdetta ovat sykliini D-kompleksit Cdk4 ja Cdk6 (Cdk4 / 6), jotka molemmat fosforyloidaan ERK. Siirtymistä G1-vaiheesta s-vaiheeseen koordinoi sykliini D-Cdk4/6: n aktiivisuus, joka lisääntyy myöhäisen G1-vaiheen aikana solujen valmistautuessa siirtymään s-vaiheeseen mitogeenien vasteena. Cdk4 / 6-aktivaatio edistää Hyper-fosforylaatiota ja sitä seuraavaa retinoblastoomaproteiinin (RB) epävakautta. Hypo-fosforyloitu Rb sitoutuu normaalisti transkriptiotekijään E2F varhaisessa G1-vaiheessa ja estää sen transkriptiotoimintaa estäen s-faasin entry-geenien, kuten sykliini E: n, sykliini A2: n ja Emi1: n, ilmentymisen. ERK1 / 2-aktivaatio mitogeenin indusoiman Ras-signaloinnin jälkeen on välttämätön ja riittävä tämän solusyklin eston poistamiseksi ja solujen etenemisen S-vaiheeseen useimmissa nisäkässoluissa.
loppupään takaisinkytkentäohjaus ja bistabiilin G1/s-Kytkimen luominen
kasvu-ja mitogeenisignaalit välitetään erk-reitti on sisällytetty useisiin positiivisiin takaisinkytkentäsilmukoihin, jotta saadaan aikaan bistable-kytkin E2F-aktivoinnin tasolla. Tämä johtuu kolmesta pääasiallisesta interaktiosta myöhäisen G1-vaiheen aikana. Ensimmäinen on mitogeenistimulaation tulos, vaikka ERK johtaa transkriptiotekijän Myc ilmentymiseen, joka on E2F: n suora aktivaattori. toinen reitti on seurausta Erk-aktivaatiosta, joka johtaa sykliini D: n ja Cdk4/6: n aktiivisten kompleksien kertymiseen, jotka epävakauttavat RB: tä fosforylaation kautta ja palvelevat edelleen E2F: n aktivoimista ja sen tavoitteiden ilmentymistä. Lopuksi näitä vuorovaikutuksia vahvistaa E2F: n itseensä kohdistama ylimääräinen positiivinen takaisinkytkentäsilmukka, sillä sen oma ilmaisu johtaa sykliini E: n ja CDK2: n aktiivisen kompleksin tuotantoon, mikä edelleen lukkiutuu solun päätökseen siirtyä S-vaiheeseen. Kun seerumin pitoisuus kohoaa vähitellen, useimmat nisäkässolut reagoivat s-faasiin siirtymisessä vaihtelevilla tavoilla. Tämä mitogeenin stimuloima, bistable E2F-kytkin on hystereesi, koska solut estävät palaamasta G1: een myös mitogenin vetäytymisen jälkeen E2F-aktivaation jälkeen.
dynaaminen signaalinkäsittely erk-reitillä
Yksisolukuvauskokeet ovat osoittaneet Erkin aktivoituvan STOKASTISISSA purkauksissa EGF: n läsnä ollessa. Lisäksi reitin on osoitettu koodaavan signalointitulojen voimakkuutta, vaikka sen toiminnan taajuusmoduloituja pulsseja. Elävien solujen FRET-biosensoreilla solut indusoivat eri pitoisuuksilla EGR: n laitonta aktiivisuutta eritiheyksisiä purkauksia, joissa EGR: n korkeammat tasot johtivat useammin ERK-aktiivisuuden purkauksiin. Lisäksi havaittiin, että erk-aktivaation dynamiikalla mitogeenien vasteessa on merkitystä ainutkertaisten loppupään vasteiden kannalta, mukaan lukien S-vaiheen sisäänpääsyn ajoitus MCF10A-soluissa. Erityyppiset kasvutekijät voivat myös johtaa ainutlaatuiseen erk-dynamiikkaan muissa solutyypeissä, jotka vaikuttavat solun kohtaloon, mikä viittaa siihen, että erk-aktivaation ajallinen dynamiikka on yleinen tapa koodata solujen ainutlaatuisia geeniekspressio-ohjelmia.
mitogeeni-ja stressisignaalien integrointi proliferaatioon
viimeaikaiset elävien solujen kuvantamiskokeet MCF10A-ja MCF7-soluissa ovat osoittaneet, että mitogeenisignaalien, vaikka ERK-signaalien, ja stressisignaalien yhdistelmä p53: n aktivoitumisen kautta emosoluissa lisää todennäköisyyttä sille, palaavatko vastamuodostuneet tytärsolut välittömästi solusykliin vai siirtyvätkö ne mitoosia edeltävään hiljaisuuteen (G0). Sen sijaan tytärsolut alkavat ilman keskeisiä signalointiproteiineja jakautumisen jälkeen, mitogeeni / ERK indusoi sykliini D1 mRNA: ta ja DNA-vaurioita indusoitua p53-proteiinia, jotka molemmat ovat pitkäikäisiä tekijöitä soluissa, voidaan stabiilisti periä emosoluista solunjakautumisen jälkeen. Näiden säätelijöiden tasot vaihtelevat solusta toiseen mitoosin jälkeen ja niiden välinen Stoikiometria vaikuttaa voimakkaasti solusyklin sitoutumiseen vaikka Cdk2: n aktivoitumiseen. Kemialliset häiriöt, joissa käytetään erk-signaloinnin estäjiä tai induktoreita p53-signalointia emosoluissa, viittaavat siihen, että tytärsolut, joissa on korkea p53-proteiini ja alhainen sykliini D1-transkriptien taso, tulevat ensisijaisesti G0: een, kun taas solut, joissa on korkea sykliini D1 ja alhainen p53-pitoisuus, tulevat todennäköisimmin solusykliin. Nämä tulokset havainnollistavat koodatun molekyylimuistin muotoa, vaikka mitogeenin signaloinnin historia erk: n ja stressivasteen kautta p53.