Magical thinking in modern medicine: IV antibiotics for cellulitis

”I’ ve been at these oral antibiotics for 36 hours and my cellulitis isn ’ t improving. Lääkäri lähetti minut, koska tarvitsen antibiootteja.”

”tällä potilaalla on aika lievä selluliitti, mutta hänellä on kuumetta, joten eiköhän oteta suonensisäisiä antibiootteja.”

” se on aika iso selluliitti. Se ei millään parane pelkillä suun kautta annettavilla antibiooteilla.”

sekä lääkäreiden että potilaiden keskuudessa on yleisesti hyväksytty, että suonensisäiset antibiootit ovat parempia kuin suun kautta annettavat. He ovat vahvempia. Ne toimivat nopeammin. Ne pelastavat päivän, jolloin suun kautta otettavat antibiootit eivät ole tehonneet. Mutta ovatko bakteerit kelluvat noin pehmytkudosten jalka todella välitä (tai edes tietää) onko antibiootit tuli elimistösi kautta laskimoon vai vatsan kautta?

omistautumisemme IV: lle on aina tuntunut minusta vähän hölmöltä. Ulkopuolella muutaman todella emergentti infektioita, kun saada antibiootteja lähde muutamaa minuuttia aiemmin voi todella auttaa, näyttää ilmeiseltä, että suun kautta ja laskimoon antibiootteja pitäisi olla melko samanlainen. Kyllä, potilaan täytyy pystyä sietämään suun kautta. Ja kyllä, valitun aineen täytyy imeytyä tehokkaasti ruoansulatuskanavasta. Mutta useimmat potilaat voivat niellä, ja useimmat meidän määräämät antibiootit imeytyvät hyvin suun kautta, erityisesti selluliitti.

hyötyosuus

on paljon nörttifarmakologisia asioita, joista voidaan puhua, kuten ajasta ja pitoisuudesta riippuva tappaminen, kudosten penetraatio, antibioottien jälkeiset vaikutukset ja erilaiset isäntätekijät, jotka voivat muuttaa antibioottien tehoa. Vaikka patofysiologia ja farmakologia ovat mielenkiintoisia, ne ovat usein harhaanjohtavia lääketieteessä, ja menettävät merkityksensä, kun meillä on satunnaistettuja kokeita ohjaamaan johtamistamme (josta keskustelen hetken kuluttua).

hyötyosuudesta kannattaa kuitenkin keskustella hetki, vaikka vain siksi, että se tuntuu aina nousevan esiin. Määritelmän mukaan biologinen hyötyosuus on lääkkeen osuus, joka tulee verenkiertoon sen jälkeen, kun se on tuotu kehoon. Biologinen hyötyosuus vaihtelee. Se riippuu useista tekijöistä, kuten annoksesta ruoan kanssa, mahalaukun pH: sta, suoliston toiminnasta ja lääkkeen vakaudesta ruoansulatuskanavassa.

hyötyosuus on vain lääkeaineiden prosenttiosuus, joka pääsee verenkiertoon. Alhainen hyötyosuus ei välttämättä tarkoita, että lääkitys olisi tehoton. Lääke, jonka oraalinen hyötyosuus on 10%, voi toimia hyvin, jos potilas pystyy sietämään 1 gramman annoksen suun kautta, mutta vain 1 mg tarvitsee päästä verenkiertoon halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi. Esimerkiksi atsitromysiinin biologinen hyötyosuus suun kautta on huono (37%), mutta se on tehokas suun kautta useissa olosuhteissa, kuten keuhkokuumeessa. (MacGregor 1997)

tästä huolimatta, ensimmäinen rivi lääkkeitä selluliitti kaikilla on erinomainen hyötyosuus. Kefaleksiinin biologinen hyötyosuus on 90-100%, klindamysiinin 90% ja doksisykliinin >90%, kun se otetaan ruoan kanssa. (MacGregor 1997) seuraavassa taulukossa MacGregor (1997) esitetään yhteenveto monien yleisesti käytettyjen antibioottien biologisesta hyötyosuudesta.

satunnaistetut kontrolloidut kokeet

paras näyttö siitä, että olemme peräisin satunnaistetuista tutkimuksista, joissa verrataan suoraan suonensisäisiä ja suun kautta otettavia antibiootteja selluliittiin. On 4 näistä kokeista, ja ne kannattaa tarkistaa hieman tarkemmin, mutta nopea yhteenveto on, että suun kautta antibiootteja näytti paremmalta kuin IV antibiootteja Kaikissa 4 tutkimuksissa.

Aboltins CA, Hutchinson AF, Sinnappu RN. Oral versus parenteral antimicrobials for the treatment of cellulitis: a randomized non-inferiority trial. Journal of antimicrobial chemotherapy. 2015; 70(2):581-6. PMID: 25336165

menetelmät

• satunnaistettu, kontrolloitu, non-inferiority-tutkimus yhdessä keskuksessa Australiassa
• potilaat otettiin mukaan, jos heillä oli akuutti (<5 päivää) selluliitti ja päivystyslääkäri katsoi, että he tarvitsivat suonensisäisiä antibiootteja (sairauden vakavuuden tai etenemisen vuoksi huolimatta suun kautta annettavista antibiooteista).
• potilaat satunnaistettiin joko oraaliseen hoitoon kefaleksiinilla 1 gramma kahdesti vuorokaudessa tai parenteraaliseen hoitoon kefatsoliinilla 2 grammaa kahdesti vuorokaudessa.
• suun kautta annettavia antibiootteja annettiin 10 päivän ajan. Parenteraaliryhmässä suonensisäisiä antibiootteja annettiin, kunnes selluliitti ei enää edennyt ja potilas oli afebrile, sitten he siirtyivät suun kautta annettavaan hoitoon lopun 10 päivän kurssin.
• ensisijainen tulos oli aika, kunnes selluliitin alue ei enää edennyt.

tulokset

• niissä oli mukana 47 potilasta.
• 43% oli saanut antibioottikuurin jo ennen tutkimukseen osallistumista.
• ensisijainen tulos (keskimääräinen aika, jolloin etenemistä ei jatkettu) oli 1, 29 päivää oraaliryhmässä ja 1.78 vuorokautta IV-ryhmässä (keskimääräinen ero 0, 49 vuorokautta; 95%: n luottamusväli 1, 02 – – 0, 04 vuorokautta). Oral ei ollut huonompi kuin IV, mutta ei aivan tilastollisesti parempi.
• hoidon epäonnistuminen oli suurempaa, mutta ei tilastollisesti joten IV-ryhmässä (5 vs 1, p=0, 1)
• komplikaatioissa ei ollut eroa.
• potilaat arvioivat nämä kaksi hoitoa samankaltaisiksi mukavuudeltaan, tehokkuudeltaan ja kokonaistyytyväisyydeltään.

Caveats

• pieni, yksittäinen keskikoe.
• oraalinen ryhmä oli alussa jonkin verran sairaampi (enemmän kuumetta, takykardiaa, potilaita, joilla oli korkea valkosolumäärä ja korkea CRP), mikä saattoi vääristää tulokset laskimonsisäistä hoitoa saaneelle ryhmälle.
• tutkimusta ei sokkoutettu ja päätulos on melko subjektiivinen. Vaikka olisin yleensä sitä mieltä, että tämä olisi puolueellisuutta laskimonsisäisen ryhmän hyväksi, jokainen tutkija, joka käsittelee tätä kysymystä, todennäköisesti kyseenalaistaa opinkappaleen suonensisäisestä paremmuudesta.

Bernard P, Chosidow O, Vaillant L. Oraalinen pristinamysiini vs. tavallinen penisilliinihoito erysipelojen hoitoon aikuisilla: satunnaistettu, non-inferiority, avoin tutkimus. BMJ (kliininen tutkimus toim.). 2002; 325(7369):864. PMID: 12386036

Methods

• a multi-center, open-label, randomized, non-inferiority trial at 22 French hospitals (dermatology wasts, not emergency departments).
• mukana oli aikuispotilaita, joilla oli ruusu (hyvin rajattu tulehdus alle 5 vuorokauden ajan, johon liittyi kuumetta tai vilunväristyksiä).
• ulkopuolelle jätettiin potilaat, joilla epäiltiin nekrotisoivia infektioita, paiseita, puremia, HIV: tä, immunosuppressiivisia lääkkeitä, aikaisempaa antibioottialtistusta tai allergioita tutkimuslääkkeille.
• potilaat satunnaistettiin saamaan joko suun kautta annettavaa pristinamysiiniä 1 gramma kolme kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan tai laskimoon annettavaa bentsyylipenisilliiniä 18 miljoonaa yksikköä vuorokaudessa jaettuna 6 infuusioon.
• ensisijainen tulos oli kliinisen paranemisen määrä (afebrile ja ihottuma hävisivät kokonaan) seurannassa noin 1 kuukautta myöhemmin.

tulokset

• niissä oli mukana 289 potilasta. Seurantatappioita oli paljon (suullisessa ryhmässä 22 prosenttia ja IV-ryhmässä 27 prosenttia).
• ensisijaisessa hoitotuloksessa paraneminen oli 81% suun kautta annetulla hoidolla ja 67% laskimonsisäisellä hoidolla per-protocol-analyysissä. Hoitoanalyysi suosi myös suun kautta annettavaa hoitoa (paranemisprosentti 65% vs 53%). Näiden lukujen perusteella voidaan päätellä, että oraalinen hoito on tilastollisesti ei-huonompi kuin IV-hoito.
• sairaalajakson keskimääräinen kesto oli sama näillä kahdella ryhmällä (11 päivää!!).
• suun kautta otetussa ryhmässä oli enemmän haittavaikutuksia (eniten GI) (28% vs 17%). Penisilliiniryhmässä oli yksi leukopeniatapaus ja yksi erythema multiforme.

varoituksia

• tämäkään tutkimus ei ollut sokkoutettu.
• tutkimus keskeytettiin varhaisessa vaiheessa, koska välianalyysi osoitti, että suun kautta annettu hoito ei ollut huonompi kuin suonensisäinen hoito.
• kahden eri antibioottiluokan vertailu tekee vertailusta monimutkaisemman kuin pelkkä ”IV vastaan suun kautta”.
• potilaat ovat luultavasti erilaisia kuin mitä näen, sillä heidät otettiin ihotautien osastoille. He olivat kuitenkin selvästi sairaita, sillä kuume oli mukaan ottamisen kriteeri, ja jos suun kautta annettava hoito on tarpeeksi hyvä sairaammille potilaille, se on melko varmasti tarpeeksi hyvä terveemmille avohoitopotilaille.

Bernard P, Plantin P, Roger H. Roxithromycin versus penisilline in the treatment of erysipelas in adults: a comparative study. Asiasta kertoo British journal of dermatology. 1992; 127(2):155-9. PMID: 1390144

Methods

• a prospective, multi-center, randomized trial.
• mukana oli yli 15-vuotiaita sairaalaan vietyjä potilaita, joilla oli ei-kuolioisia iho-ja pehmytkudosinfektioita. Potilailla piti olla kuumetta ja kohonnut valkosolujen määrä.
• potilaat suljettiin pois, jos he olivat raskaana, olivat tunnettuja makrolideille tai beetalaktaameille allergisia, heillä oli maksa-tai munuaissairaus, he käyttivät antibiootteja edellisten 7 päivän aikana, heillä oli pään ihotulehdus tai heillä oli muu diagnoosi, kuten absessi tai DVT.
• potilaat satunnaistettiin joko oraaliseen roksitromysiinihoitoon (150 mg kahdesti vuorokaudessa) tai laskimonsisäiseen penisilliinihoitoon (2, 5 miljoonaa yksikköä 8 kertaa vuorokaudessa). Antibiootteja jatkettiin, kunnes potilas oli afebrile 10 päivän ajan.
• he eivät nimenomaisesti mainitse ensisijaista lopputulosta.

tulokset

• mukana oli 72 potilasta.
• hoidon keskimääräinen pituus oli 13 päivää molemmissa ryhmissä. (IV ryhmä siirtyi suun kautta otettavaan annokseen keskimäärin 6 vuorokauden kuluttua).
• paranemisprosentti oli 84% suun kautta annetulla roksitromysiinillä ja 76% laskimoon annetulla penisilliinillä (p=0, 43).
• roksitromysiiniin ei liittynyt haittatapahtumia, mutta penisilliiniin liittyi 2 ihottumaa.

varoituksia

• tätä tutkimusta ei sokaistu.
• kahden eri antibioottiluokan vertailu tekee vertailusta monimutkaisemman kuin pelkkä ”IV vs. oraalinen”.
• en tunne roksithmysiiniä, joten en voi oikeastaan kommentoida annosta.

Jorup-Rönnström C, Britton S, Gavlevik A, Gunnarsson K, Redman AC. Kurssi, kustannukset ja komplikaatiot suun kautta vs. laskimoon penisilliini hoito erysipelas. Infektio. 1984;12(6):390-4. PMID: 6394505

menetelmät

• tämä on yhden keskuksen avoin, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus.
• potilaat otettiin mukaan, jos heidät otettiin sairaalaan erysipelaksen vuoksi (korkea kuume ja punainen, induroitu plakki, jossa on selvä reunus).
• potilaat suljettiin pois, jos heillä oli alle 38, 5 celsiusastetta, aikaisempi antibioottihoito, sepsis, paise, kuolio, ripuli, oksentelu tai he olivat alle 15-vuotiaita.

tulokset

• niissä oli mukana 73 potilasta (mutta 233 oli tutkimuskelpoisia).
• kuumeen mediaanikesto oli 2 päivää oraalihoidolla ja 3 päivää IV-hoidolla.
• keskimääräinen sairaalassaoloaika oli 5 päivää oraalihoidolla ja 6 päivää IV-hoidolla (p<0, 05).
• sairausloman mediaani oli 13 päivää suun kautta otetuilla potilailla ja 16 päivää laskimoon annetuilla potilailla.
• uusiutuminen oli 11% oraaliryhmässä vs 16% LASKIMONSISÄISESSÄ ryhmässä.
• vuorokausihinta oraaliryhmässä oli $2 USD vs $27 USD IV ryhmässä.

Caveats

• taas tämä oli sokkotarkastus.
• valintaharhojen riski on olemassa, koska tutkimukseen osallistumattomia potilaita on paljon.
• heillä oli 4 ryhmää, mutta jostain syystä tiedot esitetään vain oraalisina vs. laskimonsisäisinä.

RCT: itä on vain 4. Ne ovat kaikki pieniä, ja niissä kaikissa on vikansa. Tässä ei kuitenkaan ole edes vihjettä suonensisäisestä paremmuudesta. Itse asiassa joka ikisessä näistä kokeista, oraalinen hoito näyttää paremmalta kuin suonensisäinen hoito. Cochrane meta-analyysi 2 Bernardin ja paperin Jorup-Rönström totesi, että oraalinen hoito oli itse asiassa parempi kuin laskimonsisäinen hoito (RR 0, 85, 95% CI 0, 73-0, 98). (Kilburn 2010) näissä tutkimuksissa mukana olevat potilaat olivat yleensä sairaampia kuin keskimääräinen päivystysosaston selluliitti potilas (kuume, systeemiset oireet, tai edellinen antibioottien vika), mikä tekee minusta melko luottavainen non-inferiority suun kautta antibiootteja ekstrapoloidaan hyvin yleisempään väestöön. Olisi kiva nähdä enemmän tutkimusta, mutta sen sijaan, että yrittää todistaa, että suullinen hoito ei ole huonompi IV, ottaen huomioon lisäkustannuksia ja haittoja IV hoito, mielestäni tulevaisuuden tutkimuksen pitäisi harkita suullisen hoidon kultakantaan, ja yrittää osoittaa, että laskimonsisäinen hoito on todella parempi.

suun kautta annettavat antibiootit muissa sairauksissa

vaikka tiedot laskimonsisäisistä ja suun kautta annettavista antibiooteista ovat suhteellisen niukkoja selluliitin osalta, suonensisäisiä ja suun kautta annettavia antibiootteja on verrattu useisiin muihin tartuntatauteihin. Lapsipotilaiden keuhkokuumeessa suun kautta otettavien antibioottien on osoitettu vastaavan IV: tä 4 suuressa Monikeskuksessa. (Addo-Yobo 2004; Atkinson 2007; Hazir 2008; Agweyu 2015) on myös 4 RCTs, jotka osoittavat, että oraalinen hoito on yhtä tehokas kuin IV aikuisilla, joilla on keuhkokuume, vaikka 2 näistä tutkimuksista parin ensimmäisen päivän hoidon annettiin IV molemmissa ryhmissä. (Vogel 1991; Siegel 1996; Castro-Guardiola 2001; Oosterheert 2006) yksi RCT osoitti vastaavia hoidon epäonnistumisia, mutta vähemmän huumeiden toksisuutta käytettäessä oraalista hoitoa endokardiitin hoitoon verrattuna laskimonsisäiseen hoitoon. (Heldman 1996) on myös Cochrane-arvioita, joiden mukaan suun kautta otettavat antibiootit ovat yhtä hyviä kuin IV kuumeisessa neutropeniassa, kroonisessa osteomyeliitissä ja pediatrisessa pyelonefriitissa. (Conterno 2013; Vidal 2013; Strohmeier 2014)

nämä kokeet ovat vain jäävuoren huippu. On olemassa lukuisia muita tutkimuksia, jotka koskevat monenlaisia tartuntatauteja, ja kaikki näyttävät tulevan samaan johtopäätökseen: suun kautta annettavat antibiootit ovat aivan yhtä hyviä kuin suonensisäiset. Kaikissa minun haku (vaikka minun haku ei ole mitenkään systemaattinen) olen vielä löytää kokeiluversio, jossa IV antibiootit olivat todella parempi kuin suun kautta.

haittojen

suonensisäisiin antibiootteihin liittyy haittoja. Jo pelkkä kerta-annos suonensisäistä antibioottia päivystyksessä on yhdistetty antibioottiripulin merkittävään lisääntymiseen. (Haran 2014) lisäksi laskimonsisäinen hoito voi johtaa laskimotulehdus, tromboosi, ekstravasaatio vahinkoa, paikallinen infektio, ja bakteremia. (Li 2015) bakteremian kokonaisriski on pieni perifeerisen IV-pääsyn kanssa, mutta se kasvaa hoidon pituuden myötä, ja voimme odottaa 0,2-2 tapausta jokaista 1000 laskimokatetripäivää kohti. (Maki 2006, Edgeworth 2009). Avohoidon suonensisäisen hoidon helpottamiseksi lääkärit valitsevat usein kerran päivässä annosteltavia lääkkeitä, jotka ovat tarpeettoman laaja-alaisia. Lisäksi, vaikka tehdään avohoidossa, suonensisäinen hoito on huomattavasti kalliimpaa kuin suun kautta. (Li 2015)

Yhteenveto

Kun tämä kaikki lasketaan yhteen, mielestäni on melko selvää, että suun kautta otettavia antibiootteja tulisi käyttää valtaosalle selluliittipotilaista. Jopa potilaat, jotka ovat jo olleet suun kautta antibiootteja näyttävät pärjää hyvin, kun satunnaistettu kefaleksiini. (Aboltins 2015) itse asiassa, suun kautta antibiootteja näyttävät olevan oikea valinta lähes jokainen tartuntatauti, joka on tutkittu. Se käy järkeen, kun ottaa huomioon, että kudoksissasi elävä bakteeri on tietämätön antibiootin sisääntulosatamasta.

on selvästi aikoja, jolloin laskimonsisäistä hoitoa tarvitaan. Jos potilas ei pysty nielemään. Jos tarvittavaa annosta ei voida sietää suun kautta. Jos suun kautta otettavat antibiootit eivät pääse imeytymään, syynä on joko antibiootin kemiallinen rakenne tai suolisto-ongelmat, joita esiintyy usein kriittisesti sairailla. Tai emergent skenaarioissa, kun saavutetaan nopeasti huippu antibioottitasot voi olla väliä. Nämä edustavat kuitenkin vähemmistöä kliinisistä skenaarioista, varsinkin kun puhutaan selluliitista.

on aika hälventää IV-antibiootteja ympäröivä maaginen ajattelu.

uudempi viesti oraalisista vs IV – antibiooteista: oraaliset antibiootit vastaavat IV (taas) – OVIVA-tutkimus (Li 2019)

aiheeseen liittyvä kysymys: Tarvitsetko antibiootteja lainkaan koiran puremiin?

Addo-Yobo E, Chisaka N, Hassan M. oraalinen amoksisilliini vs. injektoitava penisilliini vaikeaan keuhkokuumeeseen 3-59 kuukauden ikäisillä lapsilla: satunnaistettu monikeskusekvivalenssitutkimus. Lancet (Lontoo, Englanti). ; 364(9440):1141-8. PMID: 15451221

Agweyu A, Gathara D, Oliwa J. oral amoxicillin versus benzyl penisillin for Sever pneumonia among kenyan children: a pragmatic randomized controlled noninferiority trial. Clinical infectious diseases: virallinen julkaisu tartuntatautien Society of America. 2015; 60(8):1216-24. PMID: 25550349

Atkinson M, Lakhanpaul M, Smyth A. Comparison of oral amoxicillin and intravenous Benzyl penisilline for community acquired pneumonia in children (PIVOT trial): a multicentre pragmatic randomised controlled equivalence trial. Rintakehä. 2007; 62(12):1102-6. PMID: 17567657

Edgeworth J. intravaskulaarisen katetrin infektiot. Journal of hospital infection. 2009; 73(4):323-30. PMID: 19699555

Castro-Guardiola A, Viejo-Rodríguez AL, Soler-Simon S. Efficacy and safety of oral and early-switch therapy for community-acquired pneumonia: a randomized controlled trial. American journal of medicine. 2001; 111(5):367-74. PMID: 11583639

Conterno LO, Turchi MD. Antibiootit kroonisen osteomyeliitin hoitoon aikuisilla. Cochrane-tietokanta systemaattisista arvioinneista. 2013; pmid: pubmed

Haran jp, Hayward G, Skinner S. Factors influencing the development of antibiotic associated diorhine in ED patients disquired home: risk of gying IV antibiotics. American journal of emergency medicine. 2014; 32(10):1195-9. PMID: 25149599

Hazir T, Fox LM, Nisar YB. Ambulatory short-course high-dose oral amoksisillin for treatment of severe pneumonia in children: a randomized equivalency trial. Lancet (Lontoo, Englanti). 2008; 371(9606):49-56. PMID: 18177775

Heldman AW, Hartert TV, Ray SC. Oikeanpuoleisen stafylokokki-endokardiitin oraalinen antibioottihoito injektiolääkkeiden käyttäjillä: prospektiivinen satunnaistettu vertailu parenteraaliseen hoitoon. American journal of medicine. 1996; 101(1):68-76. PMID: pubmed

Kilburn SA, Featherstone P, Higgins B, Brindle R. Interventions for cellulitis and erysipelas. Cochrane-tietokanta systemaattisista arvioinneista. 2010; PMID: 20556757

Li HK, Agweyu A, englanti m, Bejon P. an unsupported preference for intravenous antibiotics. PLOS medicine. 2015; 12(5):e1001825. PMID: 25992781

MacGregor RR, Graziani AL. Suun kautta annettavat antibiootit: järkevä vaihtoehto parenteraalisesti annettavalle reitille. Clinical infectious diseases: virallinen julkaisu tartuntatautien Society of America. 1997; 24(3):457-67. PMID: 9114201

Maki DG, Kluger DM, Crnich CJ. Verenkiertoinfektion riski aikuisilla, joilla on erilaisia intravaskulaarisia laitteita: systemaattinen katsaus 200 julkaistusta prospektiivisesta tutkimuksesta. Mayo Clinicin oikeudenkäynti. 2006; 81(9):1159-71. PMID: 16970212

oosterheert JJ, Bonten MJ, Schneider MM. Early switch from intravenous to oral antibiotics in severe community Observatory: multicentre randomized trial. BMJ (kliininen tutkimus toim.). 2006; 333(7580):1193. PMID: 17090560

Siegel RE, Halpern NA, Almenoff PL, Lee A, Cashin R, Greene JG. A prospective randomized study of inpitiative iv. antibiotics for community-observed pneumonia. Hoidon optimaalinen kesto. Rinta. 1996; 110(4):965-71. PMID: 8874253

Strohmeier Y, Hodson EM, Willis NS, Webster AC, Craig JC. Antibiootit akuuttiin pyelonefriittiin lapsilla. Cochrane-tietokanta systemaattisista arvioinneista. 2014; PMID: 25066627

Vidal L, Ben Dor I, Paul M. Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cancer patients. Cochrane-tietokanta systemaattisista arvioinneista. 2013; PMID: 24105485

Vogel F, Lode H. oraalisen temafloksasiinin käyttö verrattuna parenteraaliseen kefalosporiiniin keuhkokuumepotilailla. Journal of antimicrobial chemotherapy. 1991; 28 Täydennys C: 81-6. PMID: 1664833