leukotrieenit aktivoivat immuunijärjestelmää infektion, vamman tai allergeenikontaktin jälkeen. Vaikka niiden rooli tulehdusprosesseissa on hyödyllistä auttaa torjumaan sairauksia, korkeampi näiden kemikaalien voi edistää tiloja, kuten astma, niveltulehdus ja allergisia reaktioita. Lue lisää leukotrieeneistä ja niiden toiminnasta.
mitä leukotrieenit ovat?
leukotrieenit ovat kemiallisia sanansaattajia, jotka aktivoivat voimakkaasti immuunivasteen. Nämä molekyylit muodostuvat solukalvojen rasvahappokomponentin arakidonihapon (AA) hajoamisesta, joka toimii useiden tulehduskemikaalien esiasteena.
tarkemmin sanottuna 5-lipoksigenaasientsyymi (5-LOX) muuttaa arakidonihapon leukotrieeni A4: ksi (LTA4) valkosoluissa.
solussa esiintyvistä entsyymeistä riippuen LTA4 muuttuu tämän jälkeen kahdeksi leukotrieenityypiksi:
- leukotrieeni B4 (LTB4): tätä tyyppiä muodostuu immuunisoluissa LTA4H-entsyymin (neutrofiilit ja monosyytit) kanssa. Sen tärkein tehtävä on edistää tulehdusta aktivoimalla tulehdussolujen (neutrofiilien) ja molekyylien (sytokiinien) tuotantoa ja rekrytoimalla soluja tiettyihin kudoksiin .
- Kysteinyylileukotrieenit (CysLT): immuunisoluissa LTA4 muuttuu leukotrieeni C4: ksi LTC4-syntaasientsyymin avulla (syöttösolut ja eosinofiilit). Solujen ulkopuolella leukotrieeni C4 muuttuu leukotrieeneiksi D4 ja E4. Tämäntyyppiset leukotrieenit kiristävät hengitysteiden lihaksia ja tuottavat ylimääräistä limaa allergisten reaktioiden aikana .
leukotrieenin tuotanto
tulehduksen tai kudosvaurion aikana cpla2-entsyymi vapauttaa solukalvoista arakidonihappoa .
vapaa arakidonihappo voidaan tämän jälkeen hajottaa leukotrieenien tai prostaglandiinien valmistamiseksi .
lähde:
Lipoksigenaasireitti
5-Lipoksigenaasireitin
leukotrieeni B4: n (LTB4) funktioilla
leukotrieeni B4: n funktioilla on useita toimintoja tulehduksen ja immuunipuolustuksen aikana.
1) edistää valkosolujen siirtymistä
leukotrieeni B4 värittää valkosoluja (neutrofiilit, CD4+ T-solut ja CD8+ T-solut) tulehdus-ja loukkaantumispaikoille sitoutumalla näiden solujen reseptoreihin (BLT1).
vasteena infektioille ja allergisille reaktioille immuunisolut (syöttösolut) vapauttavat leukotrieenejä, jotka houkuttelevat valkosoluja (neutrofiileja ja CD8+ T-soluja) tuhoalueille .
2) tehostaa antimikrobista puolustusta
ihmisen valkosoluissa leukotrieeni B4 stimuloi sellaisten molekyylien tuotantoa, joilla on voimakkaita antimikrobisia vaikutuksia (esim .α-defensiinit).
bakteerien ja virusten poistamisen lisäksi nämä molekyylit lisäävät myös leukotrieeni B4: n tuotantoa .
influenssa A-viruksen infektoimilla hiirillä leukotrieeni B4 vähensi merkittävästi viruksen määrää keuhkoissa stimuloimalla antimikrobisten proteiinien vapautumista .
samoin 23 terveellä ihmisellä tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa leukotrieeni B4: n suihkuttaminen nenään lisäsi myeloperoksidaasin (MPO) ja muiden antimikrobisten proteiinien tuotantoa 4 tunnin kuluttua .
lisäksi solupohjaisissa tutkimuksissa leukotrieeni B4: n aktivoimat valkosolut (neutrofiilit) tappoivat tehokkaasti useita viruksia .
toisessa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 18 tervettä henkilöä, joilla oli HRV-16-virus, leukotrieeni B4 ei kuitenkaan onnistunut vähentämään flunssan ja sen oireiden ilmaantuvuutta 6 päivän kuluttua .
leukotrieeni B4 voi myös voimistaa fagosytoosia eli bakteerien ja muiden tautia aiheuttavien mikro-organismien nielaisua valkosolujen avulla (esim.makrofagit). Se tekee tämän sitoutumalla reseptoriinsa näissä soluissa ja aktivoimalla solusignaaleja, jotka käynnistävät prosessin .
puolestaan aktivoituneet immuunisolut vetävät puoleensa enemmän leukotrieeni B4: ää tuottavia soluja, jolloin aktivoituneita immuunisoluja on enemmän .
leukotrieeni B4 estää myös toisen rasvanlähettäjän (PGE2) toiminnan fagosytoosin estämisessä .
3) määrittää tulehdusvasteen keston
PPARa on proteiini, joka edistää rasvahappojen ja niiden johdannaisten hajoamiseen osallistuvien entsyymien kuten leukotrieeni B4: n tuotantoa. Koska leukotrieeni B4 aktivoi Pparaa, sen vuorovaikutus tämän proteiinin kanssa säätelee tulehdusvastetta lyhentämällä sen kestoa .
4) Aktivoi immuunivasteen
leukotrieeni B4 sitoutuu reseptoriinsa (BLT1) dendriittisoluissa (vieraita aineita sieppaavat ja sulattavat valkosolut). Tämä johtaa lisääntyneeseen IL-12: n tuotantoon, jota tarvitaan Th1-immuniteetin kehittämiseen .
Kysteinyylileukotrieenien (cyslt)
Kysteinyylileukotrieenien (leukotrieenit C4, D4 ja E4) toiminnot tunnetaan lähinnä niiden voimakkaasta kyvystä supistaa hengitysteitä, lisätä limantuotantoa sekä edistää turvotusta ja tulehdusta keuhkoissa, mikä pahentaa astmaoireita.
1) rekrytoi valkosoluja
leukotrieeni E4: n sisäänhengittäminen lisäsi valkosolujen (eosinofiilien ja neutrofiilien) määrää hengitysteiden limakalvoilla 4 tunnin kuluttua astmapotilailla .
solupohjaisessa tutkimuksessa sytokiinit IL-4 ja IL-13 lisäsivät kysteinyylileukotrieenireseptorien (CysLT1) tuotantoa ihmisen monosyyteissä ja keuhkojen makrofageissa (vieraita ja haitallisia aineita sieppaavat ja ”syövät” valkosolut) .
kysteinyylileukotrieenien reseptorit keskittyvät voimakkaasti myös heinänuhaa ja nenätulehdusta sairastavien potilaiden nenäkudosten valkosoluihin (eosinofiileihin ja syöttösoluihin).
vastaavasti asetyylisalisiiniherkkää kroonista nenätulehdusta (rinosinusiittia) sairastavien henkilöiden valkosoluissa kysteinyylileukotrieenireseptorien (CysLT1) tuotanto lisääntyy .
2) käynnistävät Sytokiinituotannon
leukotrieenit D4 ja E4 käynnistävät eosinofiilien (veren valkosolut, jotka torjuvat virus-ja loisinfektioita ja aiheuttavat allergisia oireita) IL-4: n vapautumisen. Molekyylit, jotka estävät kysteinyylireseptoreita (CysLT1), estävät tämän sytokiinin tuotannon .
syöttösolut (allergisiin reaktioihin osallistuvat valkosolut) vapauttavat myös erilaisia sytokiineja, kuten IL-5: tä ja TNF-α: aa vastauksena leukotrieeni C4: n ja E4: n stimulaatioon .
3), joita tarvitaan immuunisolujen kuljetukseen ja toimintaan
leukotrieenit C4 ja D4 palauttivat dendriittisolujen (vieraita aineita syöviä valkosoluja) siirtymisen hiirillä, joilta puuttuu proteiini, joka kuljettaa leukotrieeni C4: ää solun ulkopuolelle sen synteesin jälkeen .
astmaattisilla hiirillä kysteinyylileukotrieenit laukaisivat th2-vasteen keuhkoissa lisäämällä IL-5: n tuotantoa dendriittisoluista .
4) edistää verisuonten vuotamista
hiirillä, joilla ei ole kysteinyylileukotrieenejä (LTC4S) valmistavaa entsyymiä tai kysteinyylileukotrieenejä (CysLT1) reseptoreita, verisuonivuodot vähenivät 50%. Nämä tulokset viittaavat siihen, että kysteinyylileukotrieenit lisäävät verisuonten vuotamista .
leukotrieenien muut toiminnot
1) lisäävät valkosolujen muodostumista
sitoutumalla veri-ja luuydinsolujen kysteinyylileukotrieenireseptoreihin (CysLT1), leukotrieeni D4 stimuloi eosinofiilien (Lois-ja allergisiin reaktioihin osallistuvat valkosolut) muodostumista .
hiirillä leukotrieenien B4, C4 ja D4 lisääminen aiemmin leukotrieenin tuotannon estäjillä hoidettuihin luuydinsoluihin palautti erilaisten valkosolujen muodostumisen .
Kysteinyylileukotrieenit voivat myös kumota muiden tulehdusmolekyylien (prostaglandiini E2) valkosolujen (eosinofiilin) tuotannon eston .
2) luukato
luumassaa ylläpitää tasapaino luun muodostumisen ja luukadon välillä. Luukadon aikana osteoklasteiksi kutsutut solut hajottavat luukudosta ja vapauttavat sen mineraaleja, kuten kalsiumia, vereen. Solupohjaisissa tutkimuksissa leukotrieenien B4 ja D4 lisääminen lintujen osteoklasteihin paransi näiden solujen luukatoaktiivisuutta .
lisäksi leukotrieeni B4 edisti funktionaalisten osteoklastien tuotantoa ihmisen valkosoluissa .
kaikentyyppiset leukotrieenit osallistuivat hiirillä myös osteoklastien rekrytointiin ja tuotantoon luukadon aikana .
leukotrieenit ja terveys
liian tai sopimattomasti muodostettuina leukotrieenit voivat osallistua kroonisten tulehdussairauksien puhkeamiseen tai ylläpitoon.
1) astma
astmaa sairastavat hengittävät hyvin herkästi kysteinyylileukotrieenejä C4, D4 ja E4. Nämä molekyylit kaventavat hengitysteitä, lisäävät liman tuotantoa ja edistävät verisuonten vuotamista keuhkoissa .
lisäksi ne värväävät tulehdussoluja (eosinofiilejä), jotka osallistuvat astman kehittymiseen hengitysteiden limapäällysteeseen .
leukotrieeni B4 pahentaa myös astmaoireita. Vaikka leukotrieeni B4 ei kurista hengitysteitä, se aiheuttaa nesteen kertymistä ja lisää limaneritystä, mikä vähentää hengitysteiden sisäleveyttä .
sitä esiintyy suurina pitoisuuksina vaikeaa ja kroonista astmaa sairastavien potilaiden hengitysnäytteissä .
CD8+ T-soluilla on rooli hengitysteiden ahtautumisen ja tulehduksen kehittymisessä. Näiden solujen alaryhmää, joka sisältää leukotrieeni B4-reseptorin (BLT1), on tunnistettu astmaa sairastavien potilaiden keuhkokudoksessa, mikä viittaa leukotrieeni B4: n osallistumiseen astmaan .
lisäksi kahdessa kliinisessä tutkimuksessa 50 henkilöllä leukotrieenejä (5-LOX) muodostavaa entsyymiä estävä lääke (zileuton) paransi oireita astmaa sairastavilla .
2) allergiat
heinänuhaa (allergista nuhaa) sairastavilla henkilöillä kaikkien leukotrieenityyppien pitoisuudet nenässä ja hengityksessä ovat koholla .
lisäksi astmapotilaiden valkosolut tuottavat enemmän leukotrieeni B4: ää ja C4: ää kuin terveillä henkilöillä .
lisäksi lääkkeet, jotka estävät leukotrieenejä (5-LOX) valmistavaa entsyymiä kausittaisilla allergioilla, vähensivät oireita ja leukotrieeni B4-pitoisuuksia .
kroonisista poskiontelotulehduksista kärsivät ihmiset reagoivat suotuisasti myös kysteinyylileukotrieenireseptoreita salpaaviin lääkkeisiin .
molemmat leukotrieenityypit osallistuvat ekseeman kehittymiseen. Leukotrieeni B4 rekrytoi tulehdussoluja ihoon (neutrofiilit, eosinofiilit ja Th2-solut), kun taas kysteinyylileukotrieenit aiheuttavat ihon arpeutumista .
lisäksi ekseemaa sairastavien iholeesioissa on suuria leukotrieeni B4-ja C4-pitoisuuksia .
ihottumasta kärsivillä hiirillä raapiminen laukaisee allergisen ihotulehduksen, joka välittyy leukotrieeni B4: n sitoutuessa reseptoriinsa .
leukotrieeni B4 aiheuttaa myös valkosolujen siirtymistä ulomman silmän limakalvostoon. Tämä saattaa osittain selittää, miksi leukotrieeni B4-pitoisuudet ovat korkeammat kausiluonteista allergista vaaleanpunaista silmää sairastavien potilaiden kyyneleissä .
rotan ja ihmissilmän limaa erittävät solut sisältävät kysteinyylileukotrieenireseptoreita. Leukotrieeni D4: n stimuloimana nämä solut erittävät limaa, joka kulkeutuu silmän pintaan. Tällä toiminnalla voi olla merkitystä allergisissa silmäsairauksissa .
allergisen sidekalvotulehduksen hoitoon kuuluu:
- histamiini H1-reseptorisalpaajien ja leukotrieeni B4: ää muodostavien entsyymien toimintaa estävien lääkkeiden yhdistelmä
- leukotrieeni B4: ää ja kysteinyylilekotrieenireseptorisalpaajia .
anafylaksiassa, joka on hengenvaarallinen allerginen reaktio allergeenille altistumisen jälkeen, verisuonten vuotavuuden lisääntyminen on välttämätöntä, koska se tehostaa reaktiota edistävien molekyylien (leukotrieenit, prostaglandiinit, histamiini) kuljetusta .
hiirillä, joilta puuttui kysteinyylileukotrieenien (CysLT1) tärkeimmät reseptorit, havaittiin verisuonten vuotamisen vähentyneen allergisten ihoreaktioiden aikana. Tämä vaste lisääntyi hiirillä, jotka tuottivat korkeita pitoisuuksia toisentyyppistä kysteinyylileukotrieenireseptoria (CysLT2) .
3) sydänsairaus
leukotrieeni B4: ää syntyy plakeissa (kolesterolin, rasvan ja kalsiumin kertyminen) valtimoiden sisällä .
lisäksi sydänsairailla potilailla leukotrieeni E4: n pitoisuus virtsassa on suurempi .
lisäksi leukotrieenin tuotantoon osallistuvien entsyymien puutokset sekä näitä entsyymejä salpaavien lääkkeiden hoito estivät valtimoiden kovettumista hiirillä .
kaikkien leukotrieenireittiin osallistuvien entsyymien tuotanto lisääntyy valtimoiden kovettumispotilaiden valtimoseinämissä sijaitsevissa soluissa .
runsasrasvaisilla hiirillä poistetaan entsyymi, joka käynnistää leukotrieenien (5-LOX) tuotannon aortan aneurysmalta (pullistuma aortan seinämässä). Nämä vaikutukset kuitenkin hävisivät normaalin ruokavalion aikana .
sekä leukotrieeni B4-reseptorin (BLT1) poisto että hoito tätä reseptoria salpaavalla lääkkeellä esti aneurysman varhaisen kehittymisen hiirillä .
kysteinyylileukotrieenien tuotanto on suurempaa ihmisen vatsa-aortan aneurysmien seinämässä (vatsa-aortan suurennokset). Tämä aiheuttaa entsyymien vapautumista, jotka osallistuvat aneurysmojen kehittymiseen ja repeämiseen .
samoin sekä hiirillä että ihmisillä on havaittu kohonneita kysteinyylileukotrieenipitoisuuksia aivojen iskemian jälkeen .
rotilla leukotrieeni B4: ää tuottavat immuunisolut (makrofagit) vaurioittivat keuhkojen verisuonia. Tämä vaikutus estettiin tukkimalla leukotrieeni B4-reseptori .
vastasyntyneiltä, joilla oli korkea verenpaine keuhkoissa, todettiin korkeita kysteinyylileukotrieenipitoisuuksia. Huono kliininen tulos diagnoosin jälkeen oli yhteydessä suuriin leukotrieenipitoisuuksiin B4, C4 ja E4 .
leukotrieenin tuotanto aktivoituu ihmisillä, joilla on aorttaläpän ahtauma (ahtauma). Sen tulehduksellinen rooli lisää tämän taudin vakavuutta .
4) keuhkoahtaumatauti
leukotrieeni B4 on keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden uloshengitysilmasta otetuissa näytteissä suurempi kuin terveiden .
valkosolujen määrä hengitysteihin lisääntyy keuhkoahtaumataudin etenemisen aikana ja vähenee toipumisen aikana .
5) metaboliset häiriöt
tyypin 1 diabetesta sairastavilla hiirillä veren leukotrieeni B4-pitoisuus oli korkeampi. Tämän seurauksena niiden valkosolut (makrofagit) tuottivat suurempia tulehdussytokiinipitoisuuksia. Insuliini-tai leukotrieenisynteesin salpaajahoidot palauttivat leukotrieeni B4-pitoisuudet, mikä vähensi tulehdusta .
leukotrieeni B4-pitoisuudet ovat koholla rasvakudoksessa, jossa ne käynnistävät sytokiinien tuotantoa ja pahentavat tulehdusta .
leukotrieeni B4: n sitoutuminen reseptoriinsa edistää insuliiniresistenssiä lihavilla hiirillä .
lisäksi leukotrieenia tuottava 5-LOX-entsyymi aktivoituu sekä insuliiniresistenssiä sairastavilla hiirillä että lihavien potilaiden rasvakudoksessa .
sen puutos vähentää hiirillä maksatulehdusta ja maksasolukuolemaa .
vaikka sen tuotteet leukotrieeni B4 ja D4 voivat aiheuttaa maksasolujen kuoleman, 5-LOXILLA on myös rooli haiman toiminnan ylläpitämisessä .
6) syöpä
leukotrieeni B4-pitoisuudet ovat koholla ihmisen paksusuoli-ja eturauhassyöpäkudoksissa .
lisäksi sen reseptorin tuotanto on suurempaa ihmisen haimakasvaimissa .
myös leukotrieeni B4: n valmistamiseen osallistuvan entsyymin estäminen vähentää rotilla ruokatorven syöpää .
solupohjaisissa tutkimuksissa suuri leukotrieeni D4: n pitoisuus johti paksusuolen COX2: n tuotannon lisääntymiseen, mikä edistää paksusuolen syöpää .
Kysteinyylileukotrieenireseptoreita (CysLT1) on hyvin runsaasti myös ihmisen paksusuoli-ja eturauhassyövässä. Suuremmat pitoisuudet ovat yhteydessä heikkoon selviytymiseen .
lisäksi molempien tyyppien leukotrieenit parantavat paksusuolen syöpäsolujen eloonjäämistä, tahmeutta ja siirtymistä .
kysteinyylileukotrieeneillä on kuitenkin vastakkaisia vaikutuksia kolorektaalisyövässä. Riippuen siitä, mihin reseptoriin ne sitoutuvat, ne voivat edistää (CysLT1) tai vähentää (CysLT2) syöpäsolujen lisääntymistä .
7) nivelreuma
leukotrieeni B4 saa tulehdukselliset valkosolut (neutrofiilit) tarttumaan verisuonten seinämiin, mikä edistää nivelreuman kehittymistä aktivoimalla tulehdusvastetta .
lisäksi leukotrieeni B4-reseptorien tuotanto lisääntyy nivelreumaa sairastavien nivelkudoksissa ja-soluissa .
tämän taudin vaikeusaste vähenee näitä reseptoreita salpaavilla hoidoilla .
leukotrieenin tuotannosta vastaavaa entsyymiä aktivoivan proteiinin (5-LOKSI) poistaminen vähensi nivelreuman vaikeusastetta 73% ja sen esiintyvyyttä hiirillä 23%.
vastaavasti leukotrieeni B4: ää valmistavien funktionaalisten entsyymien läsnäolo on tarpeen, jotta hiirille kehittyy tauti .
8) hermoston Rappeumasairaudet
aktivoimalla NF-kB-tulehdusreitin leukotrieeni D4 lisää amyloidi-β: ta tuottavia entsyymejä, mikä lopulta lisää Alzheimerin taudin riskiä .
leukotrieenin tuotantoon tarvittavan entsyymin (5-LOX) eliminointi hidastaa Alzheimerin taudin etenemistä hiirillä .
mielenkiintoista on, että Alzheimerin tautia sairastavilla ihmisillä on lisääntynyt tämän entsyymin tuotanto ja leukotrieeni B4-tasot verrattuna terveisiin yksilöihin .
samoin neurotoksiinilla hoidetuissa hiirten aivosoluissa leukotrieenisynteesin (5-LOX) ja leukotrieeni B4: n käynnistävän entsyymin tuotanto lisääntyi aiheuttaen aivosolukuoleman. Tämän entsyymin salpaajan lisääminen edisti näiden aivosolujen eloonjäämistä .
9) vatsakipu
potilailla, joilla on familiaalinen Välimeren kuume (FMF), vatsakipua aiheuttava tulehduksellinen sairaus, leukotrieeni B4-pitoisuus virtsassa on suurempi kuin terveillä ihmisillä .
lisäksi Helicobacter pylori-tartunnan saaneiden lasten mahanesteissä on suuria leukotrieenipitoisuuksia B4, C4 ja D4, mikä aiheuttaa vatsakipuja .
5 ruoka-aineallergiasta kärsivällä lapsella leukotrieenireseptorien salpaaminen lääkkeillä (montelukastinatrium) esti vatsakipua vuoden kestäneen oraalisen immunoterapian aikana .
Tämä strategia lievitti vatsakivun oireita myös muissa tulehdussairauksissa, kuten Henoch-Schönleinin purppurassa, mastosytoosissa ja eosinofiilisessä gastroenteriitissä .
vastaavasti vatsakipu oli yleisin ei-psyykkinen haittavaikutus, jota havaittiin leukotrieenireseptorisalpaajilla hoidetuilla lapsilla, joilla oli astma tai varhainen hengityksen vinkuminen .
10) kipuherkkyys
hermovaurion jälkeen leukotrieeni B4: n ja sen reseptorin (BLT1) tasot ovat korkeammat selkäydinhermosoluissa. Tämä tehostaa kipuun osallistuvien reseptorien (NMDA) toimintaa, mikä lopulta lisää kipuherkkyyttä .
vastaavasti leukotrieeni B4: n sitoutuminen reseptoriinsa tehostaa tulehduskipuun osallistuvan reseptorin (TRPV1) toimintaa. Vaikka tämän leukotrieenin pienet pitoisuudet käynnistävät tämän prosessin, suuremmat pitoisuudet mahdollistavat leukotrieeni B4: n sitoutumisen toiseen reseptoriin (BLT2), mikä johtaa päinvastaiseen vaikutukseen .
11) keuhkokudoksen arpeutuminen
hiirillä, joilla ei ollut leukotrieenin tuotantoon tarvittavia lääkeaineita, krooninen keuhkotulehdus ja kudoksen arpeutuminen vähenivät .
jatkolukemista
- leukotrieenit: Inhibiittorit & luonnolliset tavat estää niitä
Takeaway
leukotrieenit ovat arakidonihaposta valmistettuja yhdisteitä, jotka aktivoivat immuuni-ja tulehdusvastetta. Niitä tarvitaan terveiden immuunireaktioiden patogeenisten mikrobien, ja ne houkuttelevat ja aktivoida valkosolujen ehkäistä ja ratkaista taudin.
liiallinen leukotrieenien määrä voi edistää epätervettä tulehdusreaktiota. Astmaa, allergioita, sydänsairauksia, aineenvaihduntahäiriöitä ja muita tulehdustiloja sairastavilla ihmisillä leukotrieenejä on yleensä enemmän kuin terveillä henkilöillä. Leukotrieenit voivat myös lisätä herkkyyttä kivulle ja edistää luukatoa.