L-arginiini ja hypertensio

Abstrakti

hypertensio on merkittävä terveydenhuollon ongelma, joka vaivaa lähes 50 miljoonaa ihmistä Yhdysvalloissa. Huolimatta voimakkaasta syy-yhteydestä sydän-ja verisuonitautien komplikaatioihin, kuten sydäninfarktiin, sydämen vajaatoimintaan ja aivohalvaukseen, suurin osa verenpainepotilaista ei saavuta optimaalista verenpaineen hallintaa. Hypertension esiintyvyyden odotetaan kasvavan väestön ikääntyessä, lihavuusepidemian kasvaessa ja metabolisen oireyhtymän lisääntyessä. Endoteelin toimintahäiriöt ja typpioksidin (NO) bioaktiivisuuden väheneminen ovat merkittäviä patofysiologisia poikkeavuuksia, jotka liittyvät hypertensiiviseen sydän-ja verisuonitautiin. Henkilöillä, joilla on korkea verenpaine, esiintyy epikardiaalista ja resistenssiä verisuonten laajentumista endoteeliperäisiin typpioksidin (EDNO) agonisteihin perifeerisessä ja sepelvaltimon verenkierrossa, joka todennäköisesti edistää verisuonten sävyn muutoksia hypertensiossa. Aminohappo L-arginiini toimii tärkein substraatti verisuonten ei tuotantoa. Lukuisat tutkimukset, joskaan eivät yhdenmukaisesti, osoittavat akuutin ja kroonisen L-arginiinilisän hyödyllisen vaikutuksen EDNO-tuotantoon ja endoteelitoimintaan, ja L-arginiinin on osoitettu vähentävän systeemistä verenpainetta joissakin kokeellisen verenpainetaudin muodoissa. Tässä lyhyessä katsauksessa käsitellään L-arginiinin mahdollista roolia verenpaineessa ja tarkastellaan mahdollisia L-arginiinin vaikutusmekanismeja, mukaan lukien edno-tuotannon Mukauttaminen, epäsymmetrisen dimetyyliarginiinin (ADMA)muuttaminen:L-arginiinitasapaino ja mahdollinen insuliiniherkkyyden paraneminen. Koska hypertension esiintyvyys kasvaa, satunnaistetut kliiniset tutkimukset L-arginiinin mahdollisesta terapeuttisesta roolista ihmisillä voivat olla aiheellisia.

noin 50 miljoonaa yhdysvaltalaista on hypertensiivisiä, mikä määritellään kohonneen systolisen verenpaineen ≥ 140 mm Hg (18, 7 kPa) tai diastolisen verenpaineen ≥ 90 mm Hg (12, 0 kPa) (1) perusteella. Hypertensio liittyy suoraan sydän-ja verisuonikomplikaatioihin, kuten sepelvaltimotautiin, vasemman kammion hypertrofiaan ja sydämen vajaatoimintaan. Se on yleisin aivohalvauksen riskitekijä, ja sillä on merkittävä vaikutus munuaisten vajaatoiminnan ja loppuvaiheen munuaissairauden kehittymiseen. National, Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)4 Framingham Heart Study ja Joint National Committeen (JNC-7) seitsemäs raportti osoittavat, että useimmat yksilöt kehittävät hypertensiota elinaikanaan (2). On arvioitu, että jokaista 20/10-mmHg: n (2,7/1,3-kPa) verenpaineen nousua kohti sydän-ja verisuonitautikuoleman riski kaksinkertaistuu. Hypertensiivisten potilaiden määrän odotetaan kasvavan, koska väestö ikääntyy asteittain. Nuoremmilla henkilöillä lihavuusepidemia, joka tällä hetkellä koettelee 65% Yhdysvaltain väestöstä ja sen yhteys kohonneeseen verenpaineeseen ja metaboliseen oireyhtymään todennäköisesti aiheuttaa huiman nousun verenpainetaudin esiintyvyydessä (3). Sydäninfarktin, aivohalvauksen ja muiden verisuonitautien kuolleisuus vähenee tasaisesti tehokkaalla verenpainelääkityksellä, ja hypertension hoito on toiseksi yleisin syy lääkärin vastaanotolle ja reseptilääkitykseen. Kansallisten tutkimusten tiedot kuitenkin osoittavat, että vain 70% amerikkalaisista on tietoinen kohonneesta verenpaineestaan, ja vain kolmannes henkilöistä, joilla on korkea verenpaine, saa riittävästi hoitoa tai saavuttaa optimaalisen verenpaineen hallinnan. Nykyisten hoitoparadigmojen rinnalla toteutettavilla hoitotoimenpiteillä voi olla merkittäviä terapeuttisia vaikutuksia.

endoteelin toimintahäiriö hypertensiossa

typpioksidi / l-arginiinireitin kannalta on tunnettua, että endoteeli moduloi verisuonten sävyä vasodilataattorivälittäjien synteesin ja valmistamisen avulla, mukaan lukien NO (4). Endoteelijohdannainen typpioksidi (EDNO) säätelee valtimoiden sävyä verisuonten sileisiin lihassoluihin kohdistuvalla laajentimella, joka riippuu liukoisen guanylyylisyklaasin aktivoitumisesta ja siitä johtuvasta solunsisäisen syklisen 3’5′-guanosiinimonofospaatin (cGMP) lisääntymisestä. Tutkimukset, jotka osoittavat verenpaineen kohoamista eläimillä, joilla ei ole endoteelista typpioksidisyntaasia (NOS), antavat näyttöä NO: n roolista valtimopaineen säätelyssä (5). Farmakologista näyttöä tämän väitteen tueksi tarjoaa havainto, että nos-inhibiittorien, kuten NG-monometyyli-l-arginiinin (l-nmma), infuusio aiheuttaa eläimillä akuutin verenpaineen nousun ja pitkäaikainen NOS-inhibitio johtaa krooniseen valtimoverenpainetautiin (6). Kliinistä hypertensiota koskevat ihmiskokeet, joissa tutkittiin vasomotorisia vasteita, antavat myös näyttöä bioaktiivisuuden menetyksestä tässä sairaustilassa. Sepelvaltimoiden verisuonten laajeneminen EDNO-agonisteiksi on heikentynyt essentiaalista hypertensiota sairastavilla potilailla, ja samanlaisia löydöksiä on raportoitu useimmissa (7,8), mutta ei kaikissa (9) kliinisissä kyynärvarren verenkiertoa koskevissa tutkimuksissa. l-NMMA vähentää lepovirtausta vähemmän hypertensiopotilailla, mikä viittaa basalin häiriintymiseen sekä edno: n stimuloituun vapautumiseen hypertensiossa (10). Vähentyneellä ei-synteesillä tai lisääntyneellä inaktivaatiolla voi olla tärkeä rooli verisuonten sävyn muutoksissa, jotka lisäävät valtimoiden resistenssiä. Joissakin tutkimuksissa verisuonten rentoutuminen nitroglyseriiniin on myös blunted (11), mikä viittaa siihen liittyviin muutoksiin verisuonten sileän lihaksen vasteessa, joka ei ole peräisin joko endoteelista tai eksogeenisesta lähteestä pitkälle edenneessä verenpaineessa.

typpioksidin inaktivoituminen reaktiivisten happilajien liikatuotannon vuoksi, endogeenisten vasokonstriktorien kuten angiotensiini-II: n ja endoteliinin tuotannon lisääntyminen, L-arginiinin vähentynyt hyötyosuus ja solunsisäisten transduktioreittien viat ovat useita verenpaineen patofysiologiaan liittyviä ehdotettuja mekanismeja (12). Systeemisen verisuoniston toiminnallisten poikkeavuuksien lisäksi hypertensiota koskevat eläinkokeet antavat myös tietoa edno: n heikentyneen vaikutuksen mekanismeista plasman tilavuuden ja hemodynamiikan munuaisten säätelyssä, vaikka löydökset ovat hyvin riippuvaisia kokeellisesta mallista. Esimerkiksi Dahlin suolaherkillä rotilla natriumkloridikuormitus aiheuttaa endoteelin toimintahäiriöitä ja hypertensiota, kun taas verenpaine ja vasodilataattorivasteet pysyvät normaaleina, kun nämä eläimet syövät vähäsuolaista ruokavaliota. Tässä mallissa l-arginiini estää hypertension kehittymisen, ja tämä vaikutus voidaan voittaa NOS: n estäjällä (13). Nykyisin ymmärretään, että renovaskulaarinen no production moduloi suolan ja veden erittymistä ja että suolaherkkään verenpaineeseen saattaa liittyä vaikutuksettoman vaikutuksen heikentyminen (14). Sen sijaan spontaanisti hypertensiivisillä rotilla l-arginiini ei estä kohonneen verenpaineen kehittymistä, mikä viittaa NOS-substraatin absoluuttiseen tai suhteelliseen puutteeseen joissakin hypertension mekanismeissa.

on epäselvää, kehittyykö endoteelin toimintahäiriö kroonisesti kohonneen verenpaineen seurauksena vai osallistuuko se itse hypertension patogeneesiin. Rotilla l-NMMA: n krooninen anto estää synteesiä aiheuttamasta vakavaa hypertensiota (15), ja hiirillä endoteelisen NOS-geenin puutos on hypertensiivinen (5,16). Essentiaalista hypertensiota sairastavien potilaiden normotensiiviset jälkeläiset osoittavat suorasukaista asetyylikoliinivälitteistä rentoutumista, jota voidaan parantaa antamalla l-arginiinia, mikä viittaa primaariseen poikkeavuuteen tai geneettiseen perustaan puutteellisessa aktiivisuudessa joissakin verenpainetaudin muodoissa (17). Sitä vastoin tutkimukset, jotka osoittavat, että akuutti hypertensio heikentää mikrovaskulaarista vastetta, viittaavat siihen, että vasomotorinen toimintahäiriö voi olla toissijainen ilmiö, ja verenpainelääkityksellä on mahdollisuus palauttaa EDNO-vaikutus (18).

Viimeaikaiset pitkittäistutkimukset osoittavat, että endoteelisen homeostaasin häviäminen hypertensiossa on avainasemassa sairausprosessiin liittyvissä sydänlihas -, aivo-ja munuaiskomplikaatioissa. Tämän tueksi Perticone et al. (19) tutkittiin asetyylikoliinin vaskulaarisia vasteita potilailla, joilla oli hoitamaton hypertensio, ja 31-mo seurantajakson jälkeen raportoitiin sydän-ja verisuonitauteihin liittyvien haittatapahtumien huomattavasta lisääntymisestä potilailla, joilla oli endoteelin toimintahäiriö. Tärkeää on myös Modenan et al: n tuore tutkimus. (20) joka tutki brakiaalisen valtimon virtausvälitteistä laajentumista 400: lla peräkkäisellä postmenopausaalisella naisella, joilla on lievä tai keskivaikea hypertensio, osoittaa, että endoteelisen homeostaasin palauttaminen voi olla ratkaiseva tekijä kardiovaskulaarisessa kokonaistuloksessa hypertensiivisillä potilailla. Prospektiivisessa tutkimuksessa endoteelitoiminnan paraneminen 6-moisen lääkehoitojakson aikana ennusti huonoa kardiovaskulaarista hoitotulosta riippumatta hoitomenetelmästä tai verenpaineen laskun suuruudesta. Yhdessä nämä täydentävät kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että endoteelin toimintahäiriön korjaaminen voi olla tärkeä terapeuttinen tavoite hypertensiivisessä verisuonitaudissa.

L-arginiini, vasomotorinen toiminta ja hypertensio

koska bioaktiivisuuden häviäminen on keskeinen piirre hypertensioon liittyvässä endoteelihäiriössä, joten on ehdotettu, että rationaaliseksi hoitomuodoksi ei ole esitetty täydentävää substraattia tukemaan tuotantoa. L-arginiinin anto paransi endoteelista riippuvaista vasodilataatiota useissa ihmisen kliinisissä hyperkolesterolemian ja ateroskleroosin tutkimuksissa (21,22). Kuitenkin vain muutamassa tutkimuksessa on tutkittu l-arginiinin vaikutusta vasomotoriseen toimintaan nimenomaan verenpaineessa, ja tulokset ovat olleet vaihtelevia. Esimerkiksi 14 koehenkilöllä, joilla oli kohonnut verenpaine, l-arginiini-infuusio ei lisännyt asetyylikoliinivälitteistä kyynärvarren verenkiertoa väittäen NOS-substraatin absoluuttista tai suhteellista puutetta (23) vastaan. Sitä vastoin 6 g L-arginiinia suun kautta paransi akuutisti olkavaltimon virtausvälitteistä laajentumaa essentiaalista hypertensiota sairastavilla potilailla, mutta parantunut laajentumisvaste ei liittynyt alentuneeseen valtimopaineeseen (24). On myös vähän tietoa l-arginiinin roolista hemodynamiikan moduloinnissa erityisesti hypertensiivisillä potilailla, vaikka useat todisteet osoittavat vaatimattoman verenpainetta alentavan vaikutuksen hoidolla. Oraalinen L-arginiini (2 g t. i. d.) alentunut valtimopaine ja parantunut endoteelitoiminta 1 wk hoidon jälkeen (25). Lievää hypertensiota sairastavilla potilailla L-arginiini-infuusio (500 mg/kg 30 min) alensi keskimääräistä verenpainetta 8% ja vähensi renovaskulaarista resistenssiä (26). l-arginiini vähentää seerumin endoteliini-1: tä ja angiotensiini II: ta, joilla voi olla rooli sen verenpainetta alentavassa vaikutuksessa (27,28). Sen sijaan L-arginiini ei aiheuttanut hypotensiota aikuisilla, joilla oli kiihtynyt pahanlaatuinen hypertensio, mikä viittaa siihen, että taudin kesto, vaikeusaste ja taustalla oleva endoteelin toimintahäiriön aste voivat olla tärkeitä tekijöitä hoitovasteessa (29). L-arginiinin hemodynaamiset vaikutukset näkyvät myös normaaleilla henkilöillä, joilla on annosriippuvainen valtimopaineen aleneminen jopa 30 g l-arginiinia (30) suuremmilla annoksilla. Normotensiivisillä aikuisilla 30 min kestänyt L-arginiini-infuusio (500 mg/kg) alensi keskimääräistä valtimopainetta ∼9%, ja tämä verenpainetta alentava vaikutus liittyi suurentuneeseen NO: han ja plasman l-sitrulliiniin, mikä antoi näyttöä endogeenisen NO-tuotannon lisääntymisestä (31). Nämä havainnot koskevat normotensiivisiä lapsia, joilla keskimääräinen systeeminen paine laskee reippaasti vasteena L-arginiinille (500 mg/kg laskimoon yli 30 minuutin ajan), joka korreloi läheisesti plasman l-sitrulliinimuutoksiin (32).

systeemisen verenpainetaudin eläinkokeissa suun kautta annettu l-arginiinihoito näyttää säätelevän hemodynamiikkaa ja palauttavan renovaskulaarisen homeostaasin, vaikka tämä vaikutus näyttää olevan spesifinen suolaherkille malleille, kuten aiemmin mainittiin. Dahlin suolaherkillä eläimillä l-arginiini estää hypertension kehittymisen ja korjaa korkean verenpaineen nousua rotilla, jotka altistuvat runsassuolaiselle ruokavaliolle (13). Nämä fysiologiset vaikutukset muistuttavat cGMP: n ja nitraatin erittymisen lisääntymistä virtsaan, mikä tukee hypoteesia, jonka mukaan l-arginiinilla on rooli renovaskulaarisen NO-tuotannon moduloinnissa. Sitä vastoin L-arginiini ei vaikuta valtimopaineeseen spontaanisti hypertensiivisillä rotilla, mutta vähentää paineen aiheuttamaa sydämen hypertrofiaa näillä rotilla (33). Ihmisillä paineen lasku l-arginiinihoidolla on voimakkaampaa suolaherkillä aiheilla (34). Kliinisestä näkökulmasta nämä löydökset herättävät kysymyksen siitä, olisiko l-arginiinilla suurempi terapeuttinen vaikutus potilailla, jotka ovat alttiita verenpainetaudin suolaherkille mekanismeille.

asymmetrinen dimetyyliarginiini

vaikka vakuuttava määrä tutkimuksia osoittaa L-arginiinin hyödyllisen vaikutuksen verisuonten toimintaan ja ednon biologiseen hyötyosuuteen, L-arginiinin tarkat mekanismit, joilla se moduloi vasomotorista sävyä, ovat edelleen epätäydellisesti selvillä. (Useita ehdotettuja mekanismeja on lueteltu taulukossa 1.) Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa L-arginiinin saatavuus endoteelisen NO-syntaasin (eNOS) substraattina ja tuotannon puuttuminen ei näytä rajoittavan nopeutta, koska ympäristön solunsisäiset arginiinipitoisuudet ovat millimolaarisella alueella, kun taas substraatin Enos Km on mikromolaarisella alueella (35). Keski-ikäisillä suomalaismiehillä tehdyssä havainnointitutkimuksessa kvintiilit, joiden L-arginiinin saanti ravinnosta oli enintään 6 g/d, eivät korreloineet verenpaineeseen tai sydän-ja verisuoniriskiin (36). Lisäksi potilaalla, jolla oli geneettinen metabolinen puutos, joka liittyi plasman l-arginiinipitoisuuden selvästi pienenemiseen, ei esiintynyt hypertensiota (37). On vaikea selittää biokäytettävien substraattien suhteellista puutetta hallitsevana mekanismina, ja l-arginiinin vaihtoehtoiset vaikutukset ansaitsevat harkinnan. On mahdollista, että tautitiloissa in vitro-kineettisiä vakioita ei sovelleta lokeroituihin in vivo-olosuhteisiin. Muut tekijät, kuten heikentynyt solunsisäinen L-arginiinin soluunotto ja muuttunut tai irronnut endoteelin NO-syntaasiaktiivisuus, voivat olla tärkeitä. Lisäksi kasvava näyttö osoittaa, että endogeenisten kilpailevien NOS-estäjien kertyminen in vivo saattaa patologisissa sairauksissa saavuttaa riittävän suuret pitoisuudet, jotta entsymaattinen ympäristö muuttuu siten, että l-arginiini on fysiologinen tekijä. Yksi tällainen estäjä, epäsymmetrinen dimetyyliarginiini (ADMA), on saanut huomattavaa huomiota. ADMA: n fysiologista merkitystä kuvasi aluksi Vallance et al. (38), who raportoi ADMA-arvojen kohoamisesta plasmassa potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaistauti. Hyperkolesteroleemisilla potilailla lisääntynyt ADMA liittyy endoteelin toimintahäiriöön, joka korjaantuu l-arginiinihoidolla. ADMA-arvojen suureneminen korreloi sairauden vaikeusasteen kanssa perifeeristä valtimotautia sairastavilla potilailla ja on yhteydessä suurentuneeseen sydän-ja verisuonitautien riskiin (39, 40).

ADMA: n roolia kliinisen hypertension patogeneesissä ei ole täysin tutkittu, vaikka on esitetty viitteitä siitä, että kohonneet fysiologiset pitoisuudet voivat liittyä systeemiseen paineistukseen. Eläinmalleissa akuutin ADMA: n anto lisää perifeeristä resistenssiä ja nostaa systeemistä verenpainetta, jonka L-arginiini kumoaa. Suolaherkillä eläimillä ja ihmisillä tehdyissä hypertensiotutkimuksissa ADMA-tila korreloi läheisesti valtimopaineen kohoamisen kanssa (41). ADMA voi myös kiertää riittävinä pitoisuuksina synnyttääkseen suoraan vasokonstriktion ja edistääkseen verisuonten vastusta, ja L-arginiinin dynaaminen tasapaino:ADMA-suhde voi olla endogeeninen valtimoiden sävyyn vaikuttava tekijä joissakin verenpainetaudin muodoissa. Lisää suoraa näyttöä siitä, että ADMA: lla on rooli kardiovaskulaarisen hemodynamiikan moduloinnissa, antoi äskettäin Kielstein et al. (42), joka teki sarjan kontrolloituja kokeita ADMA: n luokitelluilla laskimonsisäisillä infuusioilla terveillä henkilöillä. Plasman ADMA-pitoisuuden äkillinen nousu patofysiologisesti merkityksellisellä alueella (2-10 µmol/L) lisäsi huomattavasti verisuonten vastusta ja keskimääräistä valtimopainetta sekä alensi jatkuvasti sydämen tuotosta ja plasman cGMP-pitoisuutta. Nämä havainnot herättävät kysymyksiä siitä, muuttaako krooninen plasman ADMA-arvojen kohoaminen verisuonifysiologiaa tietyissä tautitiloissa ja onko l-arginiinihoidolla mahdollista osuutta näiden vaikutusten kumoamisessa.

l-arginiini ja insuliinin vaikutus

kokeelliset tiedot osoittavat, että insuliini välittää verisuonten laajentumista ja moduloi verisuonten sävyä ei-riippuvaisten mekanismien avulla (43,44). Insuliiniresistenssi on yleinen piirre hypertensiossa, ja insuliinivälitteinen vasodilataatio on heikentynyt näillä potilailla (45). Poikkeamat glukoosi -, insuliini-ja lipoproteiiniaineenvaihdunnassa ovat yleisiä hypertensiossa, ja insuliiniresistenssi voi edustaa yhdistävää patofysiologista mekanismia (46). Tämä suhde on tullut ilmeisimmäksi lisääntyvän lihavuusepidemian myötä, joka koettelee tällä hetkellä 65 prosenttia Yhdysvalloista. väkiluku (47). Lihavuus liittyy läheisesti klusterin fysiologisia poikkeavuuksia kutsutaan metabolinen oireyhtymä (KS.Taulukko 2), määritelty glukoosi-intoleranssi, verenpainetauti, aterogeeninen dyslipidemia, ja Keski-adipositeetti. Metabolisen oireyhtymän esiintyvyys aikuisilla > 60-vuotiailla on >40% ja >80% diabeetikoilla. Liikalihavuuden lisääntyminen ja tavanomaisten hoito-ohjelmien epäonnistuminen tämän Terveydenhuolto-ongelman ratkaisemisessa voivat mahdollisesti johtaa kohonneisiin verenpainetasoihin koko väestössä.