Hoitosuositukset vaihdevuosiin

REV CHIL OBSTET GINECOL 2005; 70(5): 340-345

asiakirjat

hoitosuositukset vaihdevuosiin

Marine Arriagada M. 1, Eugenio Arteaga U. 2, Marcelo Bianchi P. 3, Sergio Brantes G. 3, René Montaño V. 3, Eduardo Osorio F. 3, Mario Pardo S. 4, Carlos Rencoret V. 4, Eugenio Suarez P. 5, Oscar Valderrama C. 5, Isabel Valdivia B. 3, Paulina Villaseca D. 1, 3

1sociedad Chilen OSTEOLOGIA ja mineraalien aineenvaihdunta. 2sociedad Chilena de Endocrinología y Metabolismo. 3sociedad Chilena de Climacterio. 4sociedad Chilena de Mastología. 5sociedad Chilena de Obstetricia y Ginecología.

Abstrakti

tämän asiakirjan tavoitteena on antaa käytännön opas ilmastomuutoksen hoitoon, mikä johtuu WHI-tutkimuksen vuonna 2002 aiheuttamasta sekaannuksesta. HT: tä tulee käyttää vain, jos sen käytölle on selkeät viitteet. Oireileva potilas on hoidon pääasiallinen edunsaaja. Estrogeenille tai estrogeeni / progestiinille ei ole olemassa vaihtoehtoista hoitoa, joka lievittäisi oireita ja vähentäisi murtumia. La indicación de un tratamiento prolongado debe ser revisada anualmente.

PALABRAS CLAVES: Climaterio, menopausia, terapia hormonal de remplazo, estudio WHI

tiivistelmä

tämän asiakirjan tavoitteena on antaa käytännön opas climacteriumin hoitoon WHI-tutkimuksen vuonna 2002 aiheuttaman sekaannuksen vuoksi. Hormonikorvaushoitoa on käytettävä silloin, kun sen käytölle on olemassa selkeä indikaatio. Oireileva potilas on hoidon pääasiallinen edunsaaja. Vaihtoehtoa estrogeeneille tai estrogeenille/progestiinille oireiden tehokkaassa hoidossa ja murtumien vähentämisessä ei ole. Pitkittyneen hoidon käyttöaihe on tarkistettava vuosittain.

avainsanat: Climacterium, menopaussi, hormonikorvaushoito, WHI-tutkimus

INTRODUCTION

Santiagossa 16.lokakuuta 2004 liittyi naisten terveyteen liittyvien eri tieteellisten seurojen politiikkaan kuuluvien lääkäreiden ryhmään, jonka tehtävänä oli kehittää yhdessä käytännön opas hoitoon kliimaksin aikana. Tavoitteena on laatia selkeä ja yksimielinen asiakirja, kun otetaan huomioon

sekavuus, joka ilmeni lääkäreillä ja potilailla WHI-tutkimuksen ilmestymisen jälkeen vuonna 2002.

NOMENCLATURE

tässä asiakirjassa käytetään seuraavaa nimikkeistöä: HT: hormonihoito; te: estrogeenihoito; PE: estrogeeni + progestiinihoito; TEPs: juokseva; tepc: jatkuva; TA: androgeenihoito; ASD: estrogeeni + androgeenihoito; TT: Tibolonihoito.

vaihdevuosien vaikutus terveyteen

kliimavirta aiheuttaa naisten fysiologiassa muutoksen, joka voi olla epäedullinen heidän terveytensä ja elämänlaatunsa kannalta.

vaihdevuosien seuraukset

00001. Kuukautisia, hedelmättömyyttä.

00002. Vasomotorisia oireita.

00003. Urogenitaalinen atrofia.

00004. Vaikutukset seksuaalisuuteen:

liittyy hypoestrogenismiin: vähentynyt emättimen trofismi, dyspeunia ja aistien eheyden häiriö

liittyy hypoandrogenismiin: vähentynyt libido ja naisen erektioelimen toiminta.

00005. Kognitiiviset muutokset: vaihdevuosien jälkeisissä alkuvaiheissa voidaan havaita haitallisia muutoksia muistissa ja keskittymisessä, ajattelutavan ja analysointikyvyn muutoksia.

00006. Masennustyyppiset oireet: Climacteric voi aiheuttaa masennustyyppisiä oireita ilman, että kyseessä on krooninen masennus tai vakava masennus. HT ei ole kroonisen masennuksen tai vaikean masennuksen hoito, vaan se voi olla tietyn hoidon lisähoito.

00007. Unihäiriöt: liittyvät vasomotoriset oireet.

00008. Dementian riski: HT: n vaikutuksia koskevien tutkimusten vertailussa on ristiriitoja riippuen siitä, alkaako se postmenopausaalisen elämän alussa vai alkaako se viidentoista vuoden vaihdevuosien jälkeen (WHIMS-tutkimus). Varhainen ja pitkäkestoinen hoito näyttää vähentävän erilaisten pitkäaikaisten dementioiden ilmaantuvuutta, mutta HT saattaa hieman lisätä dementian, vaskulaaristen ja ei-vaskulaaristen sairauksien riskiä sekä aivohalvauksen (CVA) riskiä yli 65-vuotiailla naisilla.

00009. Osteoporoosi: lisääntyneen luun resorption vuoksi, joka riippuu suoraan hypoestrogenismin asteesta. Se edellyttää suurempaa riskiä murtumia, erityisesti selkärangan, lonkan ja kyynärvarren.

000010. Sydän-ja verisuonitautien riski: Hypoestrogenismi lisää sepelvaltimoriskiä vaikuttamalla negatiivisesti erilaisiin sydän-ja verisuonitautien riskitekijöihin.

000011. Hyytyminen: vaihdevuosien jälkeiseen aikaan liittyy joidenkin hyytymistekijöiden (fibrinogeeni, hyytymistekijä VII, PAI-1) epäsuotuisa lisääntyminen.

000012. Kehon koostumus: Rasvamassan lisääntyminen ja uudelleenjakautuminen (keskihakutaipumus) ja lihasmassan väheneminen. Insuliiniresistenssi voi myös kehittyä tai pahentua.

000013. Vaikutukset ihoon: ihon trofisia muutoksia, joissa kollageeni ja elastiini ovat vähentyneet, voi esiintyä.

TH: n käyttöaiheet

00001. Ilmasto-oireet: vasomotorisesta epävakaudesta johtuvia oireita (kuumat aallot, voimakas hikoilu, unettomuus) ja tähän ajanjaksoon liittyvää emotionaalista epävakautta lievitetään HT: llä.

00002. Urogenitaalinen Atrofia: Emättimen kuivuus, dyspeunia, emättimen infektiot, emättimen kutina, dysuria ja virtsaamisen kiireellisyys paranevat HT: n myötä. Jos ainoa osoitus HT: stä on urogenitaalinen atrofia, on harkittava paikallisten estrogeenien käyttöä.

00003. Osteoporoosin ehkäisy ja hoito: estrogeeni-tai estrogeeni – /progestiinihoito on tehokas osteoporoosin ehkäisyssä ja vähentää nikama -, lonkka-ja muiden osteoporoottisten murtumien riskiä. Raloksifeenihoito vähentää nikamamurtuman riskiä osteoporoosia sairastavilla postmenopausaalisilla naisilla. Tibolonihoito parantaa luun vaihtuvuuden merkkiaineita ja lisää luun tiheyttä, sen vaikutuksesta osteoporoottisten murtumien riskiin ei ole vielä julkaisuja (meneillään oleva HISSITUTKIMUS). Postmenopausaalisella naisella, jolla on hormonihoitoa vaativa klimakterinen oireyhtymä, ehkäistään osteoporoosia ja osteoporoottisten murtumien riskiä. Climacteric-oireyhtymän kannalta oireettomalla naisella, joka tarvitsee hoitoa osteoporoosiin, tulisi suosia ei-hormonaalista antiresorptiivista luustohoitovaihtoehtoa, kuten bisfosfonaatteja, raloksifeenia ja kalsitoniinia. Osteoporoosin ehkäisyssä tai hoidossa on aina pakko suositella riittävää kalsiumin (maito/lisä) ja D-vitamiinin (auringolle altistuminen/lisä) saantia ja säännöllistä liikuntaa.

00004. Ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta: Ennenaikaiseen munasarjojen vajaatoimintaan liittyy vakavia klimaktisia oireita, heikentynyt seksuaalisuus ja elämänlaatu, suuri osteoporoosiriski ja mahdollisesti korkea sydän-ja verisuonitautiriski. Naisilla, joihin tämä patologia vaikuttaa, on HT-merkintä ainakin vaihdevuosien keski-ikään asti.

HT: n vasta-aiheet

on ryhmä kliinisiä tiloja, joissa HT voi aiheuttaa suurempia riskejä kuin hyöty:

0000 – alkaa vanhalla iällä tai pitkän kehitysajan jälkeen vaihdevuosien jälkeen (oireettomilla naisilla)

0000 – tilat protromboottiset tai tromboosiaktiiviset

0000 – sepelvaltimotauti

0000 – aivohalvaus

0000 – rintasyöpähistoria

0000 – aiempi tai epäily kasvaimesta estrogeenista riippuvasta endometriumin hyperplasiasta, endometriumin adenokarsinoomasta

0000 – kohtuverenvuoto, jonka etiologiaa ei tunneta, määrittelemätön

0000 – akuutti maksan vajaatoiminta

hoito

estrogeeni

estrogeeniannoksen tulee olla pienin, joka lievittää vasomotorismia, ehkäisee luukatoa ja ehkäisee urogenitaalista atrofiaa.

aloitusannos:

–	0,5-1,0 mg	estradioli oral
–	of 0, 3-0, 625 mg	konjugoidut estrogeenit
–	25-50 µg	estradiolideportaali
–	0,5-1,0 mg	estradioligeeli

annosta voidaan muuttaa noin 3 kuukauden pituiseksi riippuen oireenmukaisesta vasteesta.

kesto

0000-kesto riippuu hoidon käyttöaiheesta.

0000-Tyyppi, annos ja antoreitti tulee arvioida uudelleen vuosittain.

0000 – oireiden lievityksen hoidon jatkumista voidaan arvioida keskeyttämällä hoito väliaikaisesti (tai pienentämällä annosta) 2 tai 3 vuoden käytön jälkeen.

0000-osteoporoosin ehkäisyyn ja hoitoon HT on hyvä vaihtoehto. Pitkäaikaisessa osteoporoosissa on otettava huomioon muut kuin hormonaaliset hoitovaihtoehdot.

0000 – paikallisesti vaikuttavien estrogeenien käyttö emättimessä voi olla aiheellista missä iässä tahansa ja sitä voidaan käyttää pitkään urogenitaalisten oireiden lievittämiseen.

progestiinit

0000 – naisilla, joilla on kohtu, tulee käyttää progestiinia suojaamaan kohdun limakalvoa.

0000 – progestiinia ei tarvita potilailla, joilla ei ole kohtua.

0000 – peräkkäisissä hoitosuunnitelmissa progestiinia tulee käyttää sopivina annoksina 10-14 päivänä kuukaudessa.

0000 – tämänhetkinen lääketieteellinen näyttö ei vielä tue progestiinien käyttöä pitkissä sykleissä 3 kuukauden välein.

0000-pienempiä progestiiniannoksia voidaan käyttää pienellä estrogeenisubstituutioannoksella.

0000 – progestiinien käyttö vaginaalisesti vaikuttaa mielenkiintoiselta vaihtoehdolta, mutta sen turvallisuutta ei ole vielä riittävästi tuettu.

0000 – on yhä enemmän tietoa siitä, että HT: ssä yleisesti käytetyt progestiinit ovat osallisena rintasyöpäriskissä ja vaikuttavat negatiivisesti sydän-ja verisuonitautien riskitekijöihin.

antotapa

0000-suun kautta annettu antotapa on kokenein. Sen haittana on ensimmäinen maksan pass-vaikutus, joka voi aiheuttaa hyytymistekijöiden, triglyseridien, angiotensinogeenin ja C-reaktiivisen proteiinin (CRP) lisääntymistä.

0000-depotlaastari on valinta potilailla, joilla on hypertriglyseridemia, maksasairaus tai migreeni. Se ei lisää CRP: tä eikä lisäisi hyytymistekijöitä, se voi olla edullista hypertensiivisillä potilailla. Sen haittana on ihoärsytyksen mahdollisuus.

0000 – emättimen reitti on sopiva ja turvallinen naisille, joilla on urogenitaalisia oireita ja joilla ei ole systeemisiä klimaktisia oireita.

TIBOLONI

on synteettinen steroidi, joka on luokiteltu STEAR (selektiivinen estrogeenisen aktiivisuuden säätelijä), pro-lääkeaine, jolla on progestageenista, androgeenista ja estrogeenistä aktiivisuutta. Lievittää vaihdevuosien vasomotorisia oireita, suojaa urogenitaalisia kudoksia, vaikuttaa suotuisasti mielialaan ja libidoon, säilyttää luumassan eikä lisää radiologista rintojen tiheyttä useimmilla käyttäjillä. Sen vaikutus rintasyöpäriskiin ei ole selvä (LIBERATE-tutkimus käynnissä). Sen vaikutusta murtumien ehkäisyyn ei ole vielä vahvistettu, mutta sitä arvioidaan HISSITUTKIMUKSESSA.

SERMs (raloksifeeni)

hyväksytty osteoporoosin ehkäisyyn ja hoitoon; vähentää nikamamurtumien riskiä osteoporoottisilla postmenopausaalisilla naisilla. Ei vaikutusta vasomotorismiin tai urogenitaaliseen kudokseen. Sen vaikutuksesta sydän-ja verisuonijärjestelmään (RUTH-tutkimus) ja rintasyövän kemopreventioon (STAR-tutkimus) on käynnissä tutkimuksia. Osteoporoosia sairastavilla naisilla tehdyssä lisätutkimuksessa se osoitti sydän-ja verisuonitautien riskin vähenemistä naisilla, joilla oli sydän-ja verisuonitautien riskitekijöitä ja rintasyövän ehkäisyä.

kasviestrogeeneja

ei pidetä lääkkeinä, joten tehoa ja turvallisuutta koskevia tutkimuksia ei tarvita. Useimmissa julkaistuissa kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu merkittävää vaikutusta vasomotorisiin oireisiin eikä luustoon. Myöskään niiden kliinistä turvallisuutta ei tueta riittävästi.

hormonikorvaushoito ja syöpä

rinta

0000 – rintasyövän riski kasvaa suhteessa naisen ikään.

0000 – 50-59-vuotiailla naisilla invasiivisen rintasyövän riski on noin 27 / 10.000 naista / vuosi.

0000 – useat julkaistut havainnointitutkimukset osoittavat HT: n käytön ja rintasyöpäriskin heikon yhteyden.

0000 – WHI-tutkimuksessa, jossa on yhdistetty estrogeeni-ja progestiinihaara 50-79-vuotiailla naisilla (keskimäärin 63, 2 vuotta), absoluuttisen rintasyöpäriskin on ilmoitettu suurentuneen selvästi, 8 lisätapausta 10 000 naisvuotta kohti (vastaa 0, 08%: n yksilöllistä riskiä).

0000 – riskin lievä lisääntyminen on liittynyt sellaisten aikaisempien kasvainten kasvua edistävään vaikutukseen, jotka diagnosoidaan varhain ja joilla ei ole karsinogeenista vaikutusta.

0000 – suurentunut rintasyöpäriski liittyy yhdistelmähoitoaltistuksen kestoon ja palautuu muiden kuin HT-käyttäjien altistukseen 2-5 vuoden kuluessa hoidon lopettamisesta.

0000-WHI-tutkimuksen toisessa haarassa, joka on suurin satunnaistettu tutkimus pelkällä estrogeenillä hysterektomisoiduilla naisilla, ei havaittu invasiivisen rintasyövän riskin lisääntyneen 6, 8 vuoden käytön jälkeen.

0000 – on yhä enemmän tietoa joidenkin progestiinien negatiivisesta roolista rintasyöpäriskissä

0000 – ei ole tieteellistä näyttöä siitä, että WHI-tutkimuksen tulokset voitaisiin ekstrapoloida muihin hoitojärjestelmiin, erityyppisten estrogeenien ja progestiinien, antoreittien ja muiden annosten käyttöön.

munasarja

0000 – joissakin julkaistuissa tutkimuksissa on viitattu lievään ilmaantuvuuden lisääntymiseen. Ei kuitenkaan ole riittävästi näyttöä, jotta voitaisiin osoittaa yhteys HT: n käytön ja munasarjasyöpäriskin välillä vaihdevuosien jälkeen.

0000 – kuolleisuus munasarjasyöpään Chilessä ei ole muuttunut merkittävästi viimeisen vuosikymmenen aikana.

Endometrium

0000 – on riittävästi näyttöä endometriumsyövän riskin lisääntymisestä pelkän estrogeenin käytön myötä. Riski riippuu annoksesta ja altistusajasta.

0000 – progestiiniannoksen ja keston lisääminen palauttaa riskin lähtöarvoon.

Cervicouterine

0000 – kohdunkaulan syövän ja HT: n mahdollisesta yhteydestä ei ole näyttöä.

0000 – potilailla, joilla on tämän tyyppinen syöpä, HT: n käytölle ei ole tämänhetkisiä vasta-aiheita, lukuun ottamatta estrogeeneista riippuvaista adenokarsinoomaa.

kaksoispiste

0000 – on lukuisia julkaistuja tutkimuksia, jotka viittaavat riskin pienenemiseen HT: n käytön myötä.

0000 – sen yhdistelmähoitoryhmässä tehty WHI-tutkimus osoitti paksusuolen syövän riskin pienentyneen merkittävästi. Estrogeenihaarassa riski ei kuitenkaan muuttunut.

HT ja sydän-ja verisuonitautien riski

0000-sepelvaltimotauti, aivohalvaus ja tromboembolinen sairaus lisääntyvät iän myötä.

0000 – Hypoestrogenismi vaikuttaa negatiivisesti useisiin kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin ja HT muuttaa suotuisasti useimpia näistä riskitekijöistä. Primaari-ja sekundaaripreeventiotutkimuksissa havaittiin kuitenkin suurentunut sepelvaltimoriski, aivohalvaus ja tromboembolinen sairaus HT-käyttäjillä.

0000 – sydäninfarktin lisääntyminen naisilla WHI-tutkimuksessa, Rama E+P, esiintyi pääasiassa niillä, jotka aloittivat sydäninfarktin yli 10 vuoden postmenopaussin jälkeen, ja niillä, joilla oli korkeammat tulehdusmerkkiaineet (CRP, IL-6). Sydäninfarktin riski ei suurentunut Whi-tutkimuksen puhtaassa e-haarassa.

0000 – ei ole riittävästi näyttöä HT: n ja sydän-ja VERISUONIRISKIEN vaikutuksesta varhaisina postmenopausaalisina vuosina, mutta sydän-ja verisuonitautien riski on tässä vaiheessa pieni. Saatavilla olevat tiedot primaarisesta ehkäisystä ht: llä vaihdevuosien alkamisesta viittaavat kardiosuojaukseen, mutta lopullisia satunnaistettuja tutkimuksia ei ole.

0000 – HT-hoitoa ei pidä aloittaa pelkästään sepelvaltimotaudin ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi, eikä naisille, joilla on ollut sepelvaltimotauti, suuri tromboembolisen sairauden riski tai joilla on ollut aivohalvaus. Näillä naisilla yksilöllinen riski/hyöty tulee arvioida, jotta voidaan päättää HT-hoidon aloittamisesta ja/tai ylläpitämisestä klimaktisen oireyhtymän ilmetessä.

johtopäätöstä

HT: tä tulee käyttää vain, jos sen käytölle on selkeä indikaatio. Oireileva potilas on hoidon pääasiallinen edunsaaja. Estrogeenille tai estrogeeni / progestiinille ei ole olemassa vaihtoehtoista hoitoa, joka lievittäisi oireita ja vähentäisi murtumia. Pitkäaikaishoidon käyttöaihe on tarkistettava vuosittain, ja se edellyttää potilaan tarkkaa seurantaa.

Lähdeluettelo

1. Women ’ s Health Initiativen tutkijoiden kirjoitusryhmä. Estrogeenin ja progestiinin riskit ja hyödyt terveillä postmenopausaalisilla naisilla: tärkeimmät tulokset Women ’ s Health Initiative-satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta. JAMA 2002 17; 288(3): 321-33.

2. Women ’ s Health Initiativen tutkijoiden kirjoitusryhmä. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women ’ s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291(14): 1701-12.

3. Bachmann GA. Vasomotoriset aallot tulevat vaihdevuosi-ikäisillä naisilla. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: S312-6.

4. Vardy MD, Lindsay R, Scotti RJ, Mikhail M, Richart RM, Nieves J, Zion M, Cosman F. raloksifeenin, tamoksifeenin ja estrogeenin lyhytaikaiset urogenitaaliset vaikutukset. Am J Obstet Gynecol 2003; 189 (1): 81-8.

5. Connell K, Guess MK, Bleustein CB, Powers K, Lazarou G, Mikhail M, Melman A. iän, vaihdevuosien ja liitännäissairauksien vaikutukset naisen sukupuolielinten neurologiseen toimintaan. Int J Impot Res 2005; 17(1): 63-70.

6. Bachmann GA, Leiblum SR. the impact of hormones on menopausal sexuality: A literature review. Vaihdevuodet 2004; 11(1): 120-30.

7. Tchernof a, Desmeules A, Richard C, Laberge P, Daris M, Mailloux J, Rheaume C, Dupont P. munasarjojen hormonitilanne ja vatsan sisäelinten rasvakudoksen aineenvaihdunta. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (7): 3425-30.

8. Affinito P, Palomba S, Sorrentino C, Di Carlo C, Bifulco G, Arienzo MP, Nappi C. Effects of postmenopausal hypoestrogenism on skin collagen. Maturitas 1999; 33(3): 239-47.

9. Shumaker SA, Legault C, Kuller L et al. Konjugoidut hevosen estrogeenit ja todennäköisen dementian ja lievän kognitiivisen heikentymisen ilmaantuvuus postmenopausaalisilla naisilla: Women ’ s Health Initiative Memory Study. JAMA 2004; 291(24): 2947-58.

10. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA et al. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women: Women ’ s Health Initiative Memory Study. JAMA 2004 Jun 23; 291 (24): 2959-68.

11. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer Rd et al. Impact of estrogen plus progestine on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women ’ s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003; 289(24): 3243-53.

12. Gabriel SR, Carmona L, Roque m et al. Hormonikorvaushoito sydän-ja verisuonitautien ehkäisyyn postmenopausaalisilla naisilla. Cochrane Database Syst Rev 2005; (2): CD002229. Arvostelu.

13. Hulley S, Grady D, Bush t et al. Satunnaistettu tutkimus estrogeenin ja progestiinin sekundaarisesta sepelvaltimotaudin ehkäisystä postmenopausaalisilla naisilla. Heart and Estrogen/progestine Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280 (7): 605-13.

14. Grady D, Herrington D, Bittner V et al. Sydän-ja verisuonitautitulokset 6,8 vuoden hormonihoidon aikana: sydämen ja estrogeeni / progestiinikorvaustutkimuksen seuranta (HERS II). JAMA 2002; 288(1): 49-57. Erratum teoksessa: JAMA 2002; 288 (9): 1064.

15. Cauley JA, Robbins J, Chen Z ym. Estrogeenin ja progestiinin vaikutukset murtumariskiin ja luun mineraalitiheyteen. Women ’ s Health Initiative satunnaisti tutkimuksen. JAMA 2003; 290: 1729-38.

16. Barret-Connor E, Grady D, Sashegyi A et al. Raloksifeeni ja kardiovaskulaariset tapahtumat osteoporoottisilla postmenopausaalisilla naisilla: neljän vuoden tulokset satunnaistetusta more (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) – tutkimuksesta. JAMA 2002; 287(7): 847-57.

17. Yaffe K, Krueger K, Cummings SR ym. Effect of raloxifene on prevention of dementia and cognitive impairment in parents women: the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) randomized trial. Am J Psychiatry 2005; 162(4): 683-90.

18. Mosca L, Barret-Connor E, Wenger NK ym. Ruth-tutkimuksen (raloksifeeni Use for the Heart) suunnittelu ja menetelmät. Am J Cardiol 2001; 88: 392-5.

19. Jordan VC, Gapstur s, Morrow M. selektiivinen estrogeenireseptorin modulaatio ja rintasyövän, osteoporoosin ja sepelvaltimotaudin riskin vähentäminen. J Natl Cancer Inst 2001; 93(19): 1449-57. Arvostelu.

20. Hammar M, Christau s, Nathorst-Boos J, Rud T, Garre K. kaksoissokkoutettu, satunnaistettu tutkimus, jossa verrattiin tibolonin ja jatkuvan yhdistetyn hormonikorvaushoidon vaikutuksia postmenopausaalisilla naisilla, joilla on vaihdevuosioireita. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105 (8): 904-11.

21. Canbaz M, Vural P, Akgul C. Tibolonin vaikutukset tromboksaani B (2) – pitoisuuksiin postmenopausaalisilla naisilla. Gynecol Obstet Invest 2002; 53(1): 13-5.

22. Hanifi-Moghaddam P, Gielen SC, Kloosterboer HJ, De Gooyer ME et al. Molecular portrait of the progestagenic and estrogenic actions of tibolone: behavior of cellular networks in response to tibolone. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 973-83.

23. Phillips LS, Langer RD. Postmenopausaalinen hormonihoito: kriittinen uudelleenarviointi ja yhtenäinen hypoteesi. Fertil Steril 2005; 83: 558-66.