Altistuslähteet
tässä asiakirjassa osoitimme Gd: n jakautumisen aivokuoren luukudoksessa ja sen korrelaation muiden Havaittujen alkuaineiden kanssa. Potilaan historiasta tiedetään, että magneettikuvaus tehtiin 8 kuukautta ennen koepalaa, mutta ei ole tiedossa, käytettiinkö varjoainetta. Näin ollen emme voi väittää, että Gd-signaali olisi peräisin tämän yksittäisen altistustapahtuman säilymisestä. On kohtuullista huomata,että muut kuin CE-MRI-altistuksen lähteet Gd: lle ovat mahdollisia 29, 30.
harvinaisten maametallien louhinta ja käsittely voidaan mainita tässä yhteydessä, vaikka raportit työperäisestä altistumisesta, joka liittyy muihin negatiivisiin terveysvaikutuksiin kuin pneumokonioosiin, ovat satunnaisia. Li ym. todettiin korkeampia La -, ND -, Ce-ja Gd-pitoisuuksia virtsassa altistuneilla työntekijöillä, jotka käsittelevät Ce-ja La-oksidien ultrafiinihiukkasia ja nanohiukkasia kuin altistumattomilla31, mutta ryhmän seuraavassa (oletettavasti samoista koehenkilöistä) tutkimuksessa, joka koski kreatiniinipitoisuuksien tarkistettuja virtsan REEs-pitoisuuksia, ei havaittu merkittävää eroa gadoliniumtasoissa32. Emme löytäneet raportteja gadoliniumin laskeumasta altistuneilla henkilöillä.
viime vuosina ihmisen aiheuttama Gd-saastuminen erityisesti vesistöissä nousi laajan tutkimuksen33, 34, 35 aiheeksi. Epäilemme kuitenkin, että pienet Gd-pitoisuudet vesijohtovedessä voisivat johtaa löydettyyn kertymiseen luukudokseen; ja ottaen huomioon kohteen todennäköisen työperäisen altistuksen todennäköisyys kohonneille gadolinium-pitoisuuksille on pieni.
hypoteesimme on, että tässä tutkimuksessa tehdyt havainnot voisivat olla yleensä tyypillisiä GD: n luun sisäänotolle lähteestä riippumatta. Kuvantamiskokeita, joissa tehdään suurempi määrä koepaloja potilailta, joilla tiedetään aiemmin olleen Gd-altistus, tarvitaan GD: n kertymisen/retention systemaattiseen määrittämiseen suhteessa lähteeseen, ja ne on tarkoitus tehdä tämän pioneeritutkimuksen jälkeen.
analyysi ex vivo, lokalisointi luun sisällä
tähän mennessä Gd: n retentiota luussa tutkittiin irtotavarana, ja monissa tapauksissa analysis16,17,36,37 käytettiin ICP: hen perustuvia tekniikoita. Induktiivisesti kytketyn plasman atomiemissiospektroskopian (ICP-AES) ja ICP-MS: n suorittamissa tutkimuksissa verrattiin lineaarista Gbca: ta (Omniscan) makrosykliseen (ProHanse) ja todettiin,että luussa on enemmän retentiota lineaarisen kontrastiagentin tapauksessa 36, 37. Yhdessä tutkimuksessa, jossa käytettiin SEM-EDS: ää analyysiin, raportoitiin, että luussa ei havaittu Gd: tä. Tämä saattaa johtua valitun menetelmän havaitsemisrajoista tai edellisestä näytteen valmistuksesta, koska näytteestä oli tehty kalsifioimaton14. Kun taas EDS: n havaitsemisrajat ovat tyypillisesti noin 0.5 paino -%: n SR-XRF-spektrometrialla (jota käytettiin tässä tutkimuksessa) on paljon suurempi herkkyys sub-ppm24: lle, joten tämä menetelmä soveltuu paremmin GD: n kaltaisten hivenaineiden paikalliseen analysointiin. Ennakoidut Gd-pitoisuudet luussa gbca-altistuksen jälkeen ovat muutaman ppm: n sisällä, mitä tukevat irtotavaramittaukset (enintään 1, 77 µg Gd/g bone37) ja In vivo-kokeet (keskiarvo 1, 19 µg Gd/g bone19).
koska gadoliniumin pitoisuus havaituissa rakenteissa on merkittävä, yritimme kvantifioida paikallisen Gd – pitoisuuden-ja saimme enimmäisarvot välillä 70-270 µg / g (paikallisesti havaittu enimmäispitoisuus, ohjeellinen, ei pidä sekoittaa edellä mainittuihin bulkkiarvoihin!)- yksityiskohtainen menettely on kuvattu täydentävässä aineistossa. Tämä korreloi hyvin tuloksiin, jotka saatiin verrattavassa alkuainekuvauskokeessa käyttäen ihobiopsiaa, jossa hot spot-pitoisuudet Gd-kartoissa ylittävät 100 µg / g38.
vertaamalla Anka synkrotron-ja qBEI-kuvista saatuja alkuainekarttoja pystyimme määrittämään histologiset rakenteet, jotka näyttävät olevan alttiita Gd: n kertymiselle, eli (i) sementtiviivat ja (ii) verisuonten huokosseinämät (liitäntä Haversian / Volkmannin kanaviin). Mahdollisesti, Laskeuma seinien kanavien johtuu suora läheisyydessä verisuonia, jotka ominaisuus tärkein toimitus reitti Gd altistumisen jälkeen. Sementtilinjat merkitsevät osteonin rajoja, ne ovat mineraalipitoisia ja kollageenipuutteisia (verrattuna osteonin mineralisoituneeseen matriisiin) ja sisältävät myös ei-kollageenisia proteiineja, kuten osteopontiinia, glykosaminoglykaaneja, osteokalsiinia ja luun sialoproteiini39. Sementtilinjat vahvistetaan osteonin muodostumisen kääntymisvaiheessa (eli ennen uuden peräkkäisen lamellaen muodostumista)40. Oletetaan, että ohimenevä Gd altistuminen tapahtui tässä vaiheessa osteon muodostumista, on todennäköistä, että Gd voidaan sisällyttää koostumus sementtilinjan ja viereisten lamellien.
korrelaatio muiden alkuaineiden kanssa, mahdolliset retentiomekanismit
Gd: n korrelaatio muiden alkuaineiden kanssa voi valaista GD: n kemiallista ympäristöä kertymissä ja retentiomekanismia. Gd-kerrostumista ihossa saatavilla olevat tiedot viittaavat kolokalisaatioon, jossa on sellaisia elementtejä kuin Ca, P ja Zn. Abraham ym. havaittu Gd yhdessä Ca sims10. Birka ym. käytetty LA-ICP-MS ja totesi, että vastaavat Gd – ja P-jakaumat viittaavat gdpo4: n liukenemattomien talletusten esiintymiseen kudososassa; ja Gd-ja Ca-korrelaatio voisi viitata siihen, että Gd aiheuttaa kalsiumia sisältäviä laskeumia, jotka laukaisevat kalkkeutumisen11. George ym. tutkittiin GD: n kertymistä NSF: n vaikutuspiiriin SR-XRF: n avulla ja havaittiin selvä korrelaatio GD: n, Ca: n ja P: n jakaumien välillä, ja laajennetun absorption hienorakennespektroskopian (exafs) käyttö mahdollisti edelleen GD: n esiintymisen gdpo4: n kaltaisten rakenteiden13. Epähomogeenista Zn-jakautumista havaittiin myös koko Gd-ja Ca-kerrostumissa, vaikka pääteltiin, että Zn ei osoita yksinkertaista korrelaatiota ihon noiden alkuaineiden kanssa. Samaan aikaan, Korkea et al. myös SR-XRF: n käytön yhteydessä havaittiin GD: n, Ca: n ja Zn: n kolokalisoitumista ihokudoksessa ja oletettiin, että Ca ja Zn helpottavat GD: n siirtymistä kelatoivasta agentista12. Mielenkiintoisia tuloksia saatiin Clases et al., joka tutki paitsi ihoa, myös aivojen kerrostumia käyttäen LA-ICP-MS: ää GD: n, P: n, Ca: n ja Zn: n ihon alkuainejakaumassa korreloitui sijainnin ja muodon suhteen, osoittaen liukenemattomien fosfaattilajien runsautta, kun taas aivoissa havaittiin korrelaatioita ja GD: n rinnakkaispaikallistumista P: n, Ca: n, Zn: n ja Fe: n kanssa 38.
kaikesta meneillään olevasta tutkimuksesta huolimatta Gd: n luuhun sitoutumisen mekanismia ei kuitenkaan tiedetä, eikä sitä, missä muodossa se on luussa, tunneta. GD: n alueellista jakautumista luun sisällä koskeva tutkimus voi auttaa ymmärtämään tämän, ja tällaisia tutkimuksia tarvitaan 41. Vaikka ihokertymämekanismi saattaa erota luun kertymisestä, löysimme Gd: tä myös kalkkiutuneilta alueilta. Darrah et al. ehdotettu, että Gd-kelaateista vapautunut ioninen Gd3+ liitetään myöhemmin bone17: n hiilihapotettuun kalsiumhydroksiapatiittimineraalifaasiin. Tällainen prosessi, niin kutsuttu” transmetallaatio”, jossa gbca-molekyyli oletettavasti tapahtuu In vivo-ympäristössä, viittaa endogeenisten kationien (Fe3+, Zn2+, Mg2+, Ca2+ jne.) ja Gd3+ sekä endogeenisten anionien (karbonaatti, hydroksidi, fosfaatti jne.) ja ligandin. Ca-transmetallaatiota tukee GD: n samankaltaisuus Ca: n kanssa, ionien ionisäteet ovat 107,8 pm Gd: lle ja 114 pm kalsiumille. Tässä yhteydessä haluaisimme mainita aiemman Tutkimuksemme Sr: n sisällyttämisestä luuhun, koska Sr on myös kemiallisesti samankaltainen kuin Ca. Potilailla, jotka saivat SR ranelaattia osteoporoosin hoitoon,Sr oli pääasiassa vastamuodostuneessa luumatriisissa (joka muodostui kohonneiden SR-seerumipitoisuuksien aikana) ja se sisällytettiin hydroksiapatiittikiteihin, jotka muuttivat/lisäsivät kidehilavavakiota 42, 43. Tämän vuoksi voisimme olettaa, että Gd: n säilyttäminen on samantyyppistä, mitä voidaan edelleen arvioida lajiutumisanalyysillä.
toinen mahdollinen transmetallaation kilpailija on Zn, jota on jo ehdotettu joissakin edellä käsitellyissä iholaskeumien ex vivo-mittauksissa. Vuonna 2010 S. Greenberg julkaisi tapausraportin kroonisesta Zn-myrkytyksestä kärsivästä potilaasta, jossa hän viittasi Gd-Zn-transmetallaation aiheuttamaan mahdolliseen GD: n säilymiseen 44. Timanttivalonlähteellä ja submikrometrisäteillä tehdyillä ESRF-synkrotroneilla tekemillämme mittauksilla keskityimme mineralisoituneen luun Gd-rakenteisiin. Nämä kuvantamiskokeet paljastivat GD: n ja Zn: n paikallisen päällekkäisyyden. Vaikka niiden jakautumistavat eivät ole samat, Gd näyttää esiintyvän vain alueilla, joilla on korkea Zn-pitoisuus. Ryhmämme aiemmat tutkimukset osoittivat, että sementtilinjoissa on korkea Zn -, Pb-ja Sr-pitoisuus22. Nykyiset havainnot, jotka osoittavat GD: n ja Zn: n välisiä riippuvuuksia, saattavat tukea Gd-Zn: n transmetallaatiota GD: n retentiomekanismina.
merkitys ja mahdollinen myrkyllisyys
Gadolinium kuuluu harvinaisten maametallien ryhmään, sitä ei yleensä esiinny elävissä eliöissä ja se on erittäin myrkyllistä vapaassa ionisessa GD3+-muodossaan3. Luukudos on metabolisesti aktiivista ja uudistuu jatkuvasti. Tästä syystä endogeeninen Gd: n hidas vapautuminen verenkiertoon on todennäköistä ja riski on vielä suurempi potilailla, joilla luun resorptio on lisääntynyt (raskaus, imetys, vaihdevuosien aikana; osteoporoosipotilailla)17, 45. Gbcas: n käyttöön liittyvien turvallisuusongelmien lisääntyminen käynnisti eläinkokeet, joissa tutkittiin Gd: n retentiota eri kudoksissa, kun gbcas: ia annettiin kerta-tai toistuvasti terveille eläimille, sekä indusoituja tautimalleja. Jost ym. verrattiin lineaarisia ja makrosyklisiä GBCAs-arvoja aivojen laskeuman osalta rotilla 2 viikon toistuvan la-ICP-MS46-annostelun jälkeen. Aiemmin tuntematon paikka Gd kertyminen tunnistettiin Delfino et al., who havaitsi GD: n laskeuman periodontaalikudoksissa hiirimallissa, jossa oli indusoitu munuaistauti, käyttäen SR-XRF: ää ja LA-ICP-MS47: ää. Mielenkiintoisia tuloksia GD: n erilaisesta kertymisestä eri luukudoksiin – kortikaaliseen, trabekkeliluuhun ja luuytimeen nuorilla ja aikuisilla rotilla ICP-MS: n julkaisemina julkaisivat Fretellier et al.48. Mielenkiintoinen tutkimuslinja-gbcas: n käyttö raskauden aikana ja GD: n mahdollinen vaikutus sikiöön, tutkittiin Prola-Netto et al. vaikka reesus-makakeilla todettiin vain erittäin alhaisia Gd-pitoisuuksia nuorten kudoksissa kohdussa tapahtuneen altistuksen jälkeen, reisiluun todettiin olevan johdonmukainen GD: n retentiokohdassa kaikissa eläimissä49. Tähän mennessä tutkimuksia, jotka mahdollistivat GD: n luuhun sitoutumisen mekanismien selvittämisen ja sen jatkotapahtuman selvittämisen, ei kuitenkaan ole tehty, joten eläinmalleja ja tutkimuksia, joissa on mukana ihmisen koepaloja, vaaditaan 50.
tieto Gbcas: n laskeumasta luuhun on tärkeää, erityisesti kun otetaan huomioon äskettäin saatu näyttö sen kerääntymiskäyttäytymisestä aivokudoksessa ja mahdolliset riskit, jotka liittyvät vapaan Gd: n toksisuuteen. Parhaan tietomme mukaan nämä mittaukset ovat ensimmäinen yritys kuvata Gd-kertymiä luukudoksessa, mikä on poikkeuksellisen arvokasta GD: n retentiomekanismien ymmärtämiseksi ja edelleen gbcas: n turvallisuutta koskevien ennusteiden tekemiseksi.
näkymät
tiivistelmä jatkotutkimuksen avainkysymyksistä: (i) koepalojen systemaattinen analysointi potilailta, joilla tiedetään aiemmin olleen GBCA: n saanti verrattuna kontrolleihin, joilla ei ollut kliinistä Gd-altistusta, (ii) eläinkokeet, joissa verrattiin GD: tä täydennettynä ja kontrollieläimillä, jotta voitiin erottaa kertymäkuviot jatkuville ja lyhyille altistustapahtumille, (iii) GD: n kvantifiointi luussa, joka voidaan saavuttaa matriisihakuisilla standardeilla (myös muita alkuainekuvausmenetelmiä, kuten LA-ICP-MS ja SIMS, voidaan soveltaa); (iv) talletetun Gd: n specifiointi on tehtävä, esim. xanes ja EXAFS hankkivat tietoa erityisestä kemiallisesta muodosta, joka on välttämätön mahdollisen terveysvaaran (myrkyllisyyden) ennustamisessa.