Farmakologia ja toksikologia: myrkkyjen hoito-Metanolimyrkytys

onko tällä potilaalla metanolimyrkytys?

ongelman kuvaus

metanoli on erittäin myrkyllinen alkoholi, jota esiintyy useissa kaupallisissa tuotteissa, kuten pakkasnesteessä, tuulilasinpyyhkijän nesteessä, joissakin kilpa-autojen polttoaineissa, tinnerissä ja säilötyssä kiinteässä polttoaineessa ruoan lämmittämiseksi. Vuonna 2009 raportoitiin 10 kuolemantapausta vuoden 1958 altistumisesta metanolille (kuvio 1). Arvioitu pienin tappava annos aikuisille on noin 15-30 ml. On myös raportoitu, että potilaat ovat selvinneet yli 400 ml: n ingestioista ilman jälkiseurauksia.

Kuva 1.

merkit ja oireet

kuvassa 2 luetellaan metanolimyrkytyksen tärkeät löydökset. Suurin osa metanolimyrkytyksen kliinisistä vaikutuksista johtuu formiaatin kertymisestä. Ennen kuin metanoli metaboloituu, sen pääasiallinen vaikutus on keskushermoston lamaantuminen. Tämä on lyhytkestoinen ja sitä seuraa latentti jakso. Piilevä jakso, joka kestää 14-18 tuntia, johtuu ajasta, jonka alkoholidehydrogenaasi metaboloi metanolin formiaatiksi ja formiaatin kerääntymiseen kuluu. Piilevä aika pitenee etanolin samanaikaisella nauttimisella tai fomepitsolihoidolla.

kuva 2.

piilevää ajanjaksoa seuraa joukko systeemisiä löydöksiä formiaatin kerääntyessä. Metanolimyrkytyksen ennuste riippuu formiaatin kertymisen vaikutuksista, ja niiden potilaiden kuolleisuus, joilla formiaatista aiheutuu vakava asidoosi, kouristuskohtaus tai kooma, on lisääntynyt verrattuna potilaisiin, joilla näitä oireita ei ilmene. Metabolinen asidoosi voi olla vakava ja pH < 7.0 on todettu olevan vahvin kuolleisuuden ennustaja. Potilailla, joiden pH < 7, 0, kuolleisuus oli 20-kertainen verrattuna potilaisiin, joiden pH > 7, 0.

keskushermostovaikutuksia tässä vaiheessa voivat olla päänsärky, letargia, kouristukset, delirium ja kooma. Metanolimyrkytykseen kuolleiden potilaiden ruumiinavaustutkimukset osoittavat, että keskushermosto on hyvin altis metanolin myrkylliselle vaikutukselle. Ruumiinavauksessa löydettyjä patologisia muutoksia olivat aivoödeema, aivoverenvuoto ja verenvuotokuolio todettiin valtaosalla potilaista. Potilailla, joilla esiintyy kouristuskohtaus tai kooma, kuolleisuus on yli 10 kertaa suurempi kuin potilailla, joilla ei ole näitä oireita. Seerumin metanolipitoisuuksilla on hyvin vähän ennustusarvoa pysyville näkökyvyn muutoksille tai kuolemalle.

suurin osa metanolimyrkytyksen aiheuttamasta pitkäaikaisesta sairastuvuudesta liittyy verkkokalvon ja keskushermoston toksiseen vaikutukseen. Nämä patologiset muutokset yleensä jatkuvat kauan toksisen nauttimisen jälkeen. Silmämääräiset löydökset voivat olla huomattavia, ja niitä voivat olla valonarkuus, Keski-skotooma, näkökenttäviat, kiinteät pupillit ja valon sopeutumisvaikeudet. Pupillien toimintahäiriöiden on myös osoitettu olevan vahva kuolleisuuden ennustaja.

KESKUSHERMOSTOVAIKUTUKSIIN voi kuulua putamenin molemminpuolista verenvuotokuoliota, johon liittyy sokeus, kooma tai kuolema. Äkkikuolema on aiheutunut aivoödeemasta verenvuodon jälkeen, ja useat kirjoittajat ovat ehdottaneet, että dialyysissä käytettävä hepariini voi lisätä tätä riskiä. Potilaat, jotka hengissä voi kehittyä Parkinsonin kaltainen oireyhtymä tai polyneuropatia myöhäisenä jälkiseurauksena myrkytyksen ja nämä seuraukset todennäköisesti jatkuvat pitkällä aikavälillä. Muita systeemisiä löydöksiä voivat olla pahoinvointi, oksentelu, voimakas hikoilu ja vatsakipu. Vatsakipu voi johtua haimatulehduksesta.

mitä testejä tehdään?

Laboratoriopoikkeavuudet

silmänpohjan Tähystysoireita voivat olla hyperemia, levyödeema ja optisen surkastuminen. Silmälöydökset johtuvat formiaatin suorasta sytotoksisesta vaikutuksesta verkkokalvoon

anioniväli

huomattavin laboratorioarvojen poikkeavuus metanolimyrkytyksessä on anioniväliasidoosi. Asidoosi johtuu formiaatin kertymisestä metanolin metaboliasta ja laktaatin tuotannon lisääntymisestä (KS.kuva 3). Kuten edellä todettiin, vakava asidoosi (eli pH < 7, 0) viittaa mahdollisesti tappavan nielemisen myöhäiseen esiintymiseen ja on vahvin kuolleisuutta ennustava tekijä. Potilas, joka esittelee aikaisin nauttimisen jälkeen tai myöhemmin sen jälkeen, kun samanaikaisesti etanolin kanssa, voi olla vähän tai ei lainkaan asidoosia, mikä tekee metanolimyrkytyksen diagnoosin paljon vaikeammaksi. Nämä samat potilaat saavat eniten hyötyä alkoholidehydrogenaasin inhibitiosta, koska nautittu metanoli on vielä metaboloitava formiaatiksi, jotta sillä olisi toksinen vaikutus. Näillä potilailla on yleensä paljon parempi ennuste.

kuva 3.

Osmolaarinen aukko

metanoli tuottaa myös osmolaarisen aukon. Seerumitaso 32 mg / dL lisää mitattua seerumin osmolariteettia 10 mOsm/kg ja seerumin metanolipitoisuus voidaan arvioida kertomalla osmolaarisen aukon arvo 3,2: lla (Kuva 4). Korkea seerumin metanolipitoisuus aiheuttanee kuilun seerumin lasketun osmolariteetin ja mitatun osmolariteetin välille jäätymispisteen alenemalla.

metanolimyrkytyspotilailla voi kuitenkin olla normaali vaje (< 10 mOsm / kg), jos he esiintyvät myöhään nauttimisen jälkeen ja metanoli on muuntunut formiaatiksi. Formiaatti ei edistä seerumin osmolariteettia, koska sitä tasapainottaa natrium, joka sisältyy laskettuun osmolariteettiin. Tästä syystä osmolaarisuusrakoa tulisi käyttää tukemaan metanolimyrkytyksen diagnoosia, mutta se ei ole riittävän herkkä sulkemaan pois päihtymystä, kun aukkoa ei ole.

Kuva 4.

miten metanolimyrkytyspotilaita tulisi hoitaa?

diagnoosi

seerumin metanolimyrkytyksen pitoisuuden arviointi

kuten edellä on todettu, Alkoholit tuottavat osmolaarisen aukon, kun niitä on seerumissa merkittäviä määriä. Vaikka sen käytössä on joitakin varoituksia, osmolaarisen aukon avulla voidaan arvioida alkoholien seerumipitoisuus. Jos pidetään mielessä, että osmolaarisella raolla voi olla melko alhainen spesifisyys ja herkkyys alkoholimyrkytyksen havaitsemiseen johtuen yleisen väestön normaalin aukon vaihteluista, siitä voi olla apua nopeana tapana arvioida päihdeaineen seerumipitoisuuksia. Sitä ei pitäisi käyttää ainoana kriteerinä hoitostrategian päättämisessä, jos kyseessä on mahdollinen päihtymys jollakin alkoholista, mutta se voi olla hyödyllinen, kun muut kliiniset tiedot tukevat diagnoosia kuviossa 4 kuvataan osmolaarisen aukon käyttöä alkoholipitoisen aineen seerumipitoisuuden arvioimiseksi. Osmolaarisen aukon kasvun 10 mOsm / L odotetaan johtuvan taulukossa luetellusta lääkeainepitoisuudesta. Jos esimerkiksi metanoli aiheuttaisi osmolaarisen aukon kasvun 10 mOsm / L, odotettu metanolipitoisuus olisi 32 mg / dL. Luetellun aineen pitoisuuden arvioimiseksi osmolaarinen aukko jaettuna 10: llä kerrotaan taulukossa mainitulla kertoimella spesifiselle alkoholille.

on tärkeää muistaa, että pieni väli ei aina merkitse vähäistä päihtymysriskiä. Ensinnäkin kuilu aliarvioi seerumitasoja joillakin ihmisillä, joiden seerumin osmolaarisuus on aluksi alhainen. Toiseksi ero laskee, kun alkoholi metaboloituu ja etyleeniglykolin ja metanolin tapauksessa metaboliitit ovat myrkyllisiä, ja siksi potilaalla, jolla on pieni ero, voi silti olla indikaatio aggressiiviselle hoidolle, mukaan lukien dialyysi.

hätätilanteiden hoito

tukihoito

tukihoito formetanolimyrkytys sisältää hengitysteiden suojauksen, verenkierron tuen,metabolisten poikkeavuuksien korjaamisen ja kohtausten hallinnan.Bikarbonaatti on tarkoitettu potilaille, joiden pH < 7, 3. Offolaatin käyttöä ei ole tutkittu tarkasti ihmisillä, mutta sen on osoitettu lisäävän formiaatin metaboliaa hiilidioksidiksi ja vesieliöiksi. Sitä voidaan antaa 50 mg: n laskimonsisäisenä annoksena 4 tunnin välein 5doosiin sitten kerran päivässä. Oireisille potilaille tulee antaa yksi annos 1 mg/kg foliinihappoa laskimoon.

Bikarbonaattihoito

bikarbonaattipohjaista laskimonsisäistä nesteytystä tulee antaa kaikille metanolimyrkytyksen aiheuttamasta asidoosista kärsiville potilaille, ellei tilavuudelle ole vasta-aiheita. Bikarbonaattipohjaisten nesteiden käyttö voi auttaa potilaita kahdella tavalla. Usein potilaat esittävät jonkin verran volyymivajetta ja volyymikorjaus auttaa ylläpitämään munuaisten toimintaa ja mahdollistaa metanolin ja formiaatin munuaispuhdistuman. Bikarbonaatti on tarkoitettu myös potilaille, joiden pH < 7, 3 auttaa korjaamaan asidoosin.

asidoosin korjaus pienentää muurahaishapon ja formiaatin suhdetta. Muurahaishapolla on todennäköisesti formiaattia suurempi toksinen vaikutus mitokondriaaliseen sytokromioksidaasiin. Siksi asidoosissa muurahaishapon ja folaatin lisääntynyt suhde edesauttaa seerumin pH: n laskua edistämällä laktaatin tuotantoa. Formiaattiin verrattuna muurahaishapolla on myös suurempi toksinen vaikutus keskushermostoon ja silmäkudokseen, koska se kykenee läpäisemään solukalvon. Muutamissa tutkimuksissa on havaittu yhteys silmä-ja KESKUSHERMOSTOMYRKYTYKSEN paranemisen ja metanolimyrkytyksen asidoosin korjaamisen välillä.

hoito

etanoli

etanolia on käytetty alkoholidehydrogenaasin estäjänä metanolimyrkytyksessä 50 vuoden ajan, mutta FDA ei ole hyväksynyt sitä. Etanolin tavallinen kyllästysannos on 0, 6 g / kg, minkä jälkeen annetaan jatkuva infuusio, jotta veren etanolipitoisuus pysyisi 100-200 mg/dl. Etanolin keskimääräinen ylläpitoannos on 100 mg / kg / h, mutta alkoholisteilla se on huomattavasti suurempi ja sitä on myös nostettava potilaan ollessa dialyysihoidossa. Veren etanolipitoisuus on tarkistettava 1-2 tunnin välein, kunnes vakaa tila on saavutettu, ja sen jälkeen 2-4 tunnin välein (Kuva 6). Etanolin mahdollisia haittavaikutuksia ovat keskushermoston lamaantuminen, hypoglykemia, hengityslama ja aspiraatio.

kuva 5.

Figure 6.

Fomepizole

Fomepizole should be given at a loading dose of 15 mg/kg followed by 10 mg/kg every 12 hours for 48 hours. After 48 hours, the dose should be increased to 15 mg/kg every 12 hours. Fomepitsolin käyttöä tulee jatkaa, kunnes seerumin metanolipitoisuus on < 20 mg/dl ja potilas on oireeton, ja seerumin pH on normaali. fomepitsoli poistuu dialyysin avulla, minkä vuoksi se on annettava neljän tunnin välein dialyysin aikana (kuva 7).

johtopäätökset

Kuva 7.

alkoholidehydrogenaasi – etanolin ja fomepitsolin inhibitio

metanolimyrkytyksen hoidon päätavoite on formaatin kertymisen rajoittaminen. Tämä saavutetaan estämällä alkoholidehydrogenaasia etanolin tai fomepitsolin kanssa. Molempien on osoitettu hidastavan metanolin hajoamista formiaatiksi. Jompaakumpaa näistä kahdesta vastalääkkeestä tulisi käyttää mahdollisimman pian formiaatin tuotannon estämiseksi.Etanolin tai fomepitsolin käyttöaiheita ovat seerumitaso > 20 mg/dL, korkea osmolaarinen aukko metanolin nauttimisen jälkeen tai korkea metanolimyrkytysepäily kriittisesti sairaalla potilaalla (kuva 5).

molempien alkoholidehydrogenaasin estäjien annosta on suurennettava dialyysin aikana.

Fomepitsoli voi olla ensisijainen vastalääke metanolimyrkytyksessä, koska pitoisuuksia ei tarvitse seurata, sillä on vähemmän sivuvaikutuksia, se ei aiheuta sedaatiota ja sen annostelu on paljon yksinkertaisempi sekä samanaikaisen dialyysin yhteydessä että ilman sitä. Alhaisen haittavaikutusprofiilin vuoksi osa fomepitsolihoitoa saaneista potilaista ei välttämättä tarvitse tarkkailua teho-osastolla, jos heidän tilansa on muuten vakaa ilman merkittävää asidoosia. Muissa tutkimuksissa on havaittu fomepitsolin käytön lisäävän kustannuksia ja suositellaan etanolin käyttöä, kun se on mahdollista. Joko antidoottilla hoitoa tulee jatkaa, kunnes metanolipitoisuus on alle havaitsemisrajan tai sekä oireet että asidoosi häviävät ja pitoisuus on < 20 mg/dL.

hemodialyysi

metanoli, kuten muutkin Alkoholit, (esim.etyylialkoholi, etyleeniglykoli ja isopropyylialkoholi) kaikilla on lääkeominaisuuksia, jotka mahdollistavat nopean poistumisen hemodialyysissä. Niillä kaikilla on pieni molekyylipaino, ne ovat hydrofiilisiä, niillä on pieni Vd ja ne tasapainottuvat nopeasti intravaskulaarisen tilan kanssa. Näiden yhdisteiden lääkeominaisuudet on lueteltu kuvassa 8. Etanolin myrkyllisyys ei yleensä vaadi hemodialyysiä, koska useimmat potilaat toipuvat tukitoimenpiteillä yksin.

Kuva 8.

arvioidessaan dialyysiaikaa

kaikkien alkoholien tavoin metanolilla on pieni Vd ja nopea verisuonten tasapainotila, minkä vuoksi sen eliminoituminen noudattaa dialyysin aikana tarkasti ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa.

kaikkien alkoholien eliminaatio noudattaa ensimmäisen kertaluvun kinetiikan kaavaa:

C1/C0 = e-kt/v

Jos määritämme lopullisen pitoisuuden C1, jonka haluamme saavuttaa, voimme ratkaista dialyysissä tarvittavan ajan tämän lopullisen pitoisuuden saavuttamiseksi:

t (min) = – ln (C1 / C0) x Vd(L)/k (L/min)

esimerkkinä, jos 100 kg: n painoisella ihmisellä metanolin nauttimisen taso on 80 mg/dl ja haluamme tehdä dialyysin kalvolla, joka voi antaa K = 0, 3 l/min, kunnes hänen pitoisuutensa on alle 20 mg/dl, sitten

t = – Ln ( 20/80) 60 L / 0.3 L/min = 277 min = 4 h 37 min

on tärkeää huomata, että tässä arviossa ei oteta huomioon alkoholin endogeenistä puhdistumaa ja siksi siinä yliarvioidaan tarvittava aika, jos potilaan munuaispuhdistuma on merkittävä.

käyttöaiheet

hemodialyysi poistaa sekä metanolin että muurahaishapon tehokkaasti ja auttaa korjaamaan metanolimyrkytyksessä havaittua asidoosia. Se tulee ottaa huomioon kaikilla potilailla, joilla on vaikea asidoosi tai muu hoitoresistentti aineenvaihduntahäiriö, korkeat formiaattitasot, kouristukset, näköhäiriöt, silmänpohjan poikkeavuudet tai psyykkisen tilan muutokset (Kuva 9). Dialyysin perinteinen käyttöaihe oli metanolipitoisuus > 50 mg/dL. Koska saatavilla on kuitenkin fomepitsolia, joka on vähemmän myrkyllinen vasta-aine kuin etanoli, ja koska seerumin metanolipitoisuudella ei ole yhteyttä pysyviin näkökyvyn muutoksiin tai kuolemaan, jotkut kirjoittajat ovat väittäneet, että korkea metanolipitoisuus ei yksinään ole enää dialyysin käyttöaihe, jos muuta dialyysiin liittyvää käyttöaihetta ei ole. Dialyysin keskeyttämistä korkean metanolipitoisuuden omaavilta potilailta tulee harkita vain, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

Kuva 9.

hemodialyysi voi estää riittävän etanolipitoisuuden ylläpitämisen, ja useat kirjoittajat ovat kuvanneet etanolilla rikastettujen dialysaattiliuosten käyttöä. Hemodialyysia tulee jatkaa, kunnes seerumin metanolipitoisuus on alle havaitsemisrajan tai potilaan seerumin pH-arvo on normaali ja < 20 mg/dL. Jos metanolipitoisuuden määrittämiseen ei ole käytettävissä nopeaa menetelmää, osmolaarista aukkoa voidaan käyttää korvaavana tasona, ja siinä tapauksessa on tehtävä dialyysihoitoa, kunnes aukko laskee normaaliksi.

tehokkaassa dialyysihoidossa erittäin suurilla metanolipitoisuuksilla saattaa esiintyä pieni rebound-vaikutus (< 20 mg / dL). Tästä syystä alkoholidehydrogenaasin estäjää tulee jatkaa muutaman tunnin ajan dialyysin päättymisen jälkeen ja metanolipitoisuus tulee tarkistaa uudelleen. KS. yllä oleva arvio dialyysiajasta alkoholimyrkytykselle esimerkki tarvittavan dialyysiajan arvioinnista.

1. Potilas saa fomepitsolia.

2. Potilaan tila on kliinisesti vakaa, hereillä ja virkeä.

3. Potilaan munuaistoiminta on normaali.

4. Seerumin bikarbonaatti-ja anioniaukko ovat normaalit.

5. End-elinvaurioista, kuten näkö-tai silmänpohjamuutoksista, ei ole näyttöä.

potilaita, joiden metanolipitoisuus on korkea ja joita ei hoideta dialyysillä, on tarkkailtava huolellisesti sellaisten asidoosin tai näköhäiriöiden varalta, jotka viittaisivat dialyysin kiireelliseen tarpeeseen.

Dialyysireseptin yksityiskohdat

puhdistuma-vakiot tehokkailla kalvoilla ovat olleet jopa 250 ml / min sekä formiaatin että metanolin osalta. Sekä etanolin että fomepitsolin annosta on suurennettava hemodialyysin aikana.

komplikaatiot

metanolimyrkytyksen hemodialyysissä on pari tärkeää mahdollista komplikaatiota. Rajuin komplikaatio on aivoverenvuoto. Tämä riski voi johtua formiaattimyrkytyksestä mahdollisesti johtuvan tyvitumakkeiden molemminpuolisen aivoiskemian ja hepariinin käytön yhdistelmästä dialyysin aikana. Ei ole selvää, vähentäisikö hepariinin välttäminen dialyysin aikana aivoverenvuodon riskiä, mutta varovaisuutta on noudatettava käytettäessä hepariinia metanolimyrkytyksessä.

hypofosfatemia on melko yleinen metanolimyrkytyksen pitkittyneen hemodialyysin komplikaatio. Fosfaatti voidaan antaa perifeerisesti tai voidaan käyttää fosfaatilla rikastettua dialysaattia. Kuten edellä todettiin, hemodialyysi voi johtaa riittämättömiin alkoholidehydrogenaasi-inhibiittoritasoihin, jos antidoottiannosta ei lisätä hoidon aikana.

mitä todisteita on?

Abramson, S, Singh, AK. Alkoholimyrkytysten hoito: etyleeniglykoli, metanoli ja isopropanoli. . vol. 9. 2000. s. 695-701.

Saku, JA, Kurtz, I. ”Toxic alcohol ingestions: clinical features, diagnosis, and management”. . vol. 3. 2008. s. 208-225.

Lynd, LD, Richardson, kj, Purssell, RA, Abu-Laban, RB, Brubacher, JR, Lepik, KJ, Sivilotti, ML. ”An evaluation of the osmole gap as a screening test for toxic alcohol myrkytys”. . vol. 8. 2008. S. 5

Hunderi, OH, Hovda, KE, Jacobsen, D. ”Use of the osmolal gap to guide the start and duration of dialysis in methanol myrkytys ”. . vol. 40. 2006. s. 70-74.

Singh, A, Samson, R, Girdha, A. ”Portrait of a methanol-introduced brain”. . vol. 124. 2011. s. 125-127.

Barceloux, DG, Bond, GR, Krenzelok, EP, Cooper, H, Vale, JA. ”American Academy of Clinical Toxicology Ad Hoc Committee on the Treatment Guidelines for Methanol, P: American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of methanol myrkytys”. . vol. 40. 2002. s. 415-446.

Brent, J. ”fomepizole for etyleeniglykoli and methanol myrkytys”. New England Journal of Medicine. vol. 360 . 2009. s. 2216-2223.

Bronstein, AC, Spyker, DA, Cantilena, Lr, Green, J, Rumack, BH, Heard, SE. 2009 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers ’ National Poison Data System (NPDS). Clin Toxicol (Phila). vol. 45. 2009. s. 815-917.

paasma, R, Hovda, KE, Hassanian-Moghaddam, H, Brahmi, n, Afshari, R, Sandvik, L, Jacobsen, D. ”Risk factors related to poor outcome after methanol myrkytys and the relation between outcome and antidotes–a multicenter study”. Clinical Toxicology: The Official Journal of the American Academy of Clinical Toxicology & European Association of Myrkkykeskukset & Clinical Toxicologists. vol. 50. 2012. s. 823-31. Tuoreempi katsaus tapauksiin, joissa oli vaikea metanolimyrkytys, jossa selvitettiin riskitekijöitä huonoon lopputulokseen. Se tuki aiempia tutkimuksia, joiden mukaan alhainen seerumin pH on edelleen merkkiaine, jolla on vahvin korrelaatio sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen.