vastaanottokyvyn merkkiaineet ja kliiniset Sovellukset
kohdun limakalvon vastaanottokyvyn arviointi on muuttunut rajusti sen jälkeen, kun vuonna 1950 vahvistettiin noyesin kriteerit histologiselle ajoitukselle . Kun patologisten kriteerien kliininen merkitys kyseenalaistettiin, steroidihormonien kuukautiskierron aikana vaikuttamien biokemiallisten reittien tarkempi ymmärtäminen johti uusiin kohteisiin endometriumin vastaanottavuuden tunnistamiseksi . Aluksi analysoitiin yksittäisiä molekyylejä. Microarray-teknologian ja massiivisesti rinnakkaisen, seuraavan sukupolven RNA-sekvensoinnin myötä valtavia määriä molekyylejä voidaan analysoida samanaikaisesti, jotta saadaan paljon täydellisempi kuva endometriumin ympäristöstä .
sytokiinit osallistuvat moniin munasarja-ja endometriumsyklien prosesseihin, ja niillä on osoitettu olevan tärkeä rooli implantaatiossa. Leukemia inhibitory factor (LIF) on IL-6 perheenjäsen ja sen ilmentyminen on osoitettu ihmisen endometriumin epiteelin aikana puolivälissä – myöhään-eritys vaiheessa . Naisilla, joilla on todistettu hedelmällisyys, kohdun limakalvon biopsiat osoittivat LIF mRNA: n ilmentymisen lisääntyneen päivästä 18 päivään 28, ja se oli huipussaan päivänä 20, ja se osoitti vastaavasti 2, 2-kertaistuneen lif-proteiinin erityksen proliferatiivisen ja sekretorisen vaiheen välillä . IL-6, Toinen sytokiini, joka ilmaistaan endometriumissa, osoittaa säänneltyä ajallista kaavaa koko kuukautiskierron ajan korkeimmilla havaituilla tasoilla luteaalivaiheen aikana. IL-6: n mRNA-tasot nousevat asteittain Keski – ja myöhäissekretorisen vaiheen aikana ja IL-6-proteiinia esiintyi voimakkaasti luminaali-ja rauhasepiteelisoluissa implantaatioikkunan aikana. Proteiini korostuu voimakkaasti. Luun morfogeeninen proteiini 2 (BMP2), joka kuuluu TGF-β-superperheeseen, havaitaan ensimmäisen kerran blastokystin kiinnittymiskohtaa ympäröivässä stroomassa Keski-eritysvaiheen aikana. BMP2: ta pidetään decidualisaation kriittisenä säätelijänä johtuen sen roolista proliferaation ja erilaistumisen säätelyssä sekä sen ilmentymisestä implantaation aikana .
lapsivedessä on hyvin suuria pitoisuuksia (~5 µg / ml) prolaktiinia (PRL), jota decidua tuottaa. On määritetty, että endometriumin PRL tuotanto alkaa noin syklin päivä 22, ja tasot nousevat koko raskauden. Samoin, korkea igfbp-1 ja LEFTY2 tuotetaan eritysvaiheen endometrium vastauksena progesteronin ja ilmentyminen näiden voidaan kertaus in vitro. Kun otetaan huomioon niiden runsaus ja tuotanto kuukautiskierron aikana, nämä proteiinit toimivat potentiaalisina markkereina kohdun limakalvon vastaanottokyvylle, vaikka klinikan hyödyllisyys ei ole vielä selvää .
prostaglandiineilla (pgs) on osoitettu olevan ratkaiseva merkitys alkion onnistuneessa implantaatiossa niiden vasoaktiivisten ominaisuuksien vuoksi. PGs: n muodostuminen kalvoon sitoutuneesta arakidonihaposta saadaan aikaan sytosolisella fosfolipaasilla A2(cPLA2) ja syklo-oksigenaasilla (COX). Tutkimukset naarashiirillä, joilla ei ole cpla2-tai COX-2-entsyymejä, ovat osoittaneet PGs: n elintärkeän roolin implantaatiossa. PGE2 ja Pgf2aekspressiota havaittiin ihmisen endometriumissa kuukautiskierron kaikissa vaiheissa, mutta sitä säädeltiin myöhäiseritteisen vaiheen aikana .
Useita integriinejä on tunnistettu mahdollisiksi kohdun vastaanottokyvyn markkereiksi, ja niiden on havaittu muuttuvan epiteelissä ja deciduassa implantaation aikana. Α1β1: n, ανβ3: n ja α4β1: n heterodimeerien yhteisilmestyminen merkitsee endometriumin vastaanottokautta välittämällä lujaa kiinnittymistä alkion ja endometriumin välillä. Sekretoristen faasiintegriinien säännelty ilmentyminen viittaa siihen, että steroidihormoneilla on todennäköisesti rooli niiden esiintymisessä.; esimerkiksi α1β1/laminiinireseptorin (Vla-1) ilmentyminen eritysvaiheessa endometriumin epiteelissä viittaa progesteronin aiheuttamaan säätelyyn. Integriinien välittämä kiinteä kiinnitys synnyttää myös muita integriineihin liittyviä ligandeja. OPn, joka on ανβ3: n ligandi, lisää merkittävästi endometriumin epiteelisolujen säätelyä ja välittää solujen adheesiota ja siirtymää alkion kiinnittymisen aikana. Kalsitoniini, joka tunnetaan ανβ3: n regulaattorina, muodostuu ohimenevästi kohdun epiteelissä implantaation aikana. Se vähentää e-cadherinin ilmaisua ja edistää trofoblastien kasvua kohtuun .
toinen kriittinen endometriumin glykoproteiini, MUC1, on solujen adheesiota häiritsevä tekijä. MUC1 on todennäköisesti ensimmäinen kohtumolekyyli, jonka blastokysti kohtaa appositiovaiheessa, jossa sen ajatellaan hylkivän alkiota, kunnes aika ja paikka on ihanteellinen kiinteälle kiinnittymiselle. Tämä vahvistetaan ilmeisellä paikallisella alasäätelyllä muc1 progesteronin avulla ennen istutusta hiirten vastaanottavaan endometriumiin. Pelkistetty ilmentymä helpottaa alkion ja epiteelin välisiä vuorovaikutuksia, kun endometriumin pinnalla olevat solujen adheesiomolekyylit irrotetaan . Ihmisillä mitattuna MUC1 osoitti yleistyneen ekspression lisääntyneen peri-istutusjakson aikana, mikä on jonkin verran ristiriidassa muilla lajeilla tehtyjen tutkimusten kanssa.
kahdella sytoskeletoniin liittyvällä proteiinilla, stathmin 1: llä ja annexin A2: lla, on vastakkainen säätely vastaanottavassa endometriumissa verrattuna Pre-vastaanottavaan endometriumiin. Stathmin 1 on fosfoproteiini, joka säätelee mikrotubulusdynamiikkaa solusyklin etenemisen aikana, erityisesti alkion kiinnittymiskohdassa. Vastaanottavassa ihmisen endometriumissa stathmin 1: n alasääntely tukee decidualisaatiota. Annexin A2, apinen pintamolekyyli vastaanottavassa ihmisen endometriumissa, osallistuu solujen erilaistumiseen, prolaktiinin erityksen säätelyyn ja prostaglandiinin muodostumiseen. Liitteen A2 ilmentymä on suurimmillaan keski-tai myöhäissekretorisessa vaiheessa ja vähentynyt Pre-receptive-vaiheessa. Tämä ilmentymämalli sekä in vitro-vaikutukset alkion kiinnittymiseen viittaavat siihen, että liitteellä A2 on rooli implantaatiossa .
bcl6, joissakin lymfoomissa mutatoitunut transcriptionaalinen repressori, liittyy tulehdukseen ja merkittävästi kohonneita arvoja on havaittu endometrioosia ja muuten selittämätöntä hedelmättömyyttä sairastavien potilaiden eritysvaiheessa. Tiedot viittaavat siihen, että BCL6 liittyy progesteroniresistenssiin, mikä johtaa implantaatiovirheisiin ja lisääntyneisiin IVF-epäonnistumisiin . Sitä kehitetään endometrioosin diagnostiseksi biomarkkeriksi.
endometriumin ionikanavat ja aukkoliitokset ovat viime aikoina osoittaneet olevansa osa endometriumin vastaanottokyvyn ja alkion kiinnittymisen säätelyssä. Elektrolyyttiä sisältävän nesteen määrä kohdun luumenissa vaihtelee koko kuukautiskierron ajan munasarjahormonien vaikutuksen alaisena ja vähenee merkittävästi sekretorisen vaiheen puolivälissä, mikä edistää blastokystin ja kohdun limakalvon appositiota. Tämä viittaa nesteen nettoabsorptioon kohdun limakalvon läpi vastaanottovaiheen aikana. Kystinen fibroosi transmembraani konduktanssisäätelijä (CFTR) välittää cl−effluxia, joka on välttämätön epiteelinesteen eritykselle. Endometriumin epiteelin tiedetään sisältävän CFTR: ää, jolla on aktiivinen rooli endometriumin Cl−ja nesteen erityksessä. CFTR: n alasääntely progesteronin avulla eritysvaiheen aikana edistää nesteen määrän vähenemistä, mikä auttaa alkion kiinnittymistä. Epiteeli natriumkanava (enAC) on myös läsnä endometriumissa, joka muodostaa natriumgradientin ja antaa käyttövoiman veden imeytymiseen. CFTR: llä on estävä vaikutus enAC: iin, joten CFTR: n alasääntely eritysvaiheen aikana parantaa kohdun limakalvon epiteelin absorptioaktiivisuutta. Progesteroni säätelee enacia, mikä edistää endometriumin epiteelin absorptioominaisuuksia eritysvaiheen aikana. Muut ionikanavat, kuten K+ja Ca2+sekä ionikuljettajat SLC4 ja SLC26, ovat nousemassa tärkeiksi toimijoiksi säätelemään tiettyjä alkion kiinnittymisprosesseja . Connexin 43-aukkoliitokset näyttävät myös välittävän veden ja pienimolekyylin (<1,2 nm Stokesin säde) kuljetusta ja decidual differentiaatiota .
kohdun limakalvon kudoksen Mikroarray-analyysi mahdollistaa satojen tai tuhansien molekyylien arvioinnin kerralla. Genomiset ja proteomiset analyysit ovat tunnistaneet erilaisia geenejä ja proteiineja, jotka ovat sekaantuneet monenlaisiin toimintoihin decidualisaation aikana. Vastaanottokyvyn markkereita mitataan kliinisissä asetuksissa, jotta vältetään implantaatiohäiriöt ja toivottavasti saadaan suotuisampi tulos ART-tekniikkaa hyödyntäville potilaille. Vaikka jotkut edellä mainituista biomarkkereista on vasta äskettäin löydetty avaintekijöinä ihmisen vastaanottavassa endometriumissa, nämä löydöt osoittavat lupaavansa ymmärtää paremmin monimutkaisia vuorovaikutuksia koko eritysvaiheen ja implantaatioikkunan ajan.
aspiraatio ja erittyneiden kohtunesteiden arviointi, jota kutsutaan sekretomiikaksi, jossa tarkastellaan suurelta osin proteiini-ja lipiditasoja, mahdollistaa endometriumin eritteiden suuren läpäisykyvyn analyysin eritysvaiheen aikana ilman koepaloja. Vaikka käsityksemme microarray-teknologiasta, koska se liittyy hedelmättömyyteen, kehittyy edelleen, nykyiset ja tulevat markkinoilla olevat tuotteet todennäköisesti löytävät kliinisen hyödyn ja niitä käsitellään tarkemmin myöhemmin luvussa .