Review of Renal Anatomy and Renal Transport Systems
koska munuaisten anatomian ja munuaisten epiteelisolujen kuljetusjärjestelmien tuntemus on edellytys sille, että voidaan ymmärtää, miten lääkkeet vaikuttavat munuaisten eritystoimintaan, on syytä tarkastella näitä munuaisfysiologian näkökohtia ennen munuaisfarmakologian käsittelemistä. Lisätietoja munuaisten perusbiologiasta löytyy artikkeleista munuaisten verenkierto; Glomerulussuodatuseste: molekyylibiologiasta Säätelymekanismeihin; Munuaisten kaliumin erittymisen molekyyli.
minkä tahansa aineen osalta kyky sovittaa saanti ja tuotantonopeus yhteen eliminaationopeuden kanssa on olennaisen tärkeää elimistön nestekoostumuksen pitämiseksi tiukoissa rajoissa, ja siksi se on ratkaisevan tärkeää eloonjäämisen kannalta. Munuaisen rooli tässä tehtävässä on ensiarvoisen tärkeä. Munuaissuodattimet, joita kutsutaan glomerulussuodatukseksi, valtavat määrät vettä ja liuenneita liuoksia, imevät takaisin suurimman osan suodatetusta, mutta jättävät jälkeensä ja erittävät virtsan osastoon juuri oikean määrän kutakin ainetta homeostaasin ylläpitämiseksi. Terveillä nuorilla aikuisilla molemmat munuaiset tuottavat yhdessä noin 120 ml min−1 suodosta (mikä on normaali glomerulussuodosnopeus (GFR)); kuitenkin vain noin 1 ml min−1 virtsaa erittyy. Siten yli 99% suodoksen tilavuudesta imeytyy takaisin. Tämä prosessi on energiaintensiivinen; näin ollen huolimatta siitä, että munuaiset muodostavat vain 0,5% kehon painosta, ne kuluttavat 7% koko kehon hapenottokyvystä.
munuaisten suodatusyksiköiden käsittelemä veri johdetaan kuhunkin munuaiseen munuaisvaltimon kautta, joka haarautuu segmentaalisiksi valtimoiksi, jotka haarautuvat edelleen välipalkkiovaltimoiksi. Rajalla munuaisten ydin (sisäosa munuaisen) ja cortex (ulompi osa munuaisten), interlobar valtimot käyrä muodostaa kaaren valtimot, joka puolestaan versoa kohtisuorassa oksat kutsutaan välilevyvaltimot. Interlobulaariset valtimot tulevat munuaiskuoreen ja toimittavat verta afferenteille arterioleille. Nefroni on munuaisten virtsaa muodostava rakenne (ihmisen munuainen sisältää noin miljoona nefronia), ja se koostuu munuaiskeräsestä (joka sisältää glomeruluksen), joka on liitetty laajennettuun putkimaiseen rakenteeseen (Kuva 1, keskimmäinen paneeli). Yksi afferentti arterioli tulee jokaiseen glomerulukseen ja haarautuu muodostaen glomerulaariset kapillaarit (kuva 2). Nämä haarat sitten rekombinoituvat muodostaen efferentin arteriolin, joka kuljettaa verta ulos glomeruluksesta (kuva 2). Efferentit arteriolit sitten joko haarautuvat peritubulaarisiksi hiussuoniksi, jotka ympäröivät munuaiskuoren putkimaisia rakenteita, tai laskeutuvat ytimeen muodostaen Vasa rectan, joka toimittaa verta medullaarisiin hiussuoniin.
kuva 1. Kuva tiivistelmät nefronin päärakenteista ja siitä, missä ja miten diureetit vaikuttavat nefronin toimintaan.
kuva 2. Munuaiskeräs sisältää hiussuonikimpun, jota kutsutaan glomerulukseksi. Glomerulus vastaanottaa verta afferentin arteriolin kautta ja veri poistuu glomeruluksesta efferentin arteriolin kautta. Ultrafiltraatti pakotetaan glomerulusten hiussuonien läpi Bowmanin tilaan ja siirtyy proksimaaliseen tubulukseen, jotta se voi tuottaa virtsaa.
glomerulaarisissa hiussuonissa plasman vesi pakotetaan hydrostaattisessa paineessa ultrasuodattimen läpi, joka koostuu kolmesta komponentista sarjafenestroituneissa endoteelisoluissa, soluttomassa kellarikalvossa sekä erityisten epiteelisolujen, podosyyttien, muodostamista rakokalvoista, jotka ympäröivät tiiviisti glomerulaarisia hiussuonia. Glomerulusten huokoshalkaisijan ”operatiivinen” keskiarvo on noin 4 nm. Näin ollen molekyylit, joiden efektiivinen halkaisija >4 nm säilyvät yhä enemmän molekyylin efektiivisen halkaisijan kasvaessa. Siten atomit ja pienimolekyyliset molekyylit kulkevat suodatetun veden mukana Bowmanin tilaan (kuva 2); kun taas terveessä munuaisessa soluelementit ja suurimolekyyliset veren makromolekyylit jäävät useimmiten suodattimen ulkopuolelle virtsaosastosta. Näin suodatettua nestettä kutsutaan ultrafiltraatiksi.
muodostuttuaan ultrafiltraatti virtaa proksimaaliseen tubulukseen (PT), joka yhtyy Bowmanin avaruuteen (kuva 2). PT kulkee mutkittelevaa polkua munuaiskuoressa, kunnes se lopulta muodostaa suoran osan, joka tulee munuaisten ytimeen (Kuva 1, keskimmäinen paneeli). PT vastaa valtaosasta takaisinimeytymisestä, esimerkiksi noin 65% suodatetusta Na+: sta imeytyy takaisin tähän; koska PT läpäisee hyvin vettä, vesi imeytyy uudelleen elektrolyyttien mukana.
seuraavaksi PT muuttaa morfologiaa ja muodostaa laskevan ohuen raajan (DTL). DTL sukeltaa syvälle ytimeen ja tekee hiusneulan käännöksen, josta tulee nouseva ohut raaja (ATL). Munuaisterminaalissa ATL muuttuu morfologisesti paksuksi nousevaksi raajaksi (TAL) (Kuva 1, keskimmäinen paneeli). Yhdessä PT: n suora osa yhdessä DTL: n, ATL: n ja TAL: n kanssa muodostaa U: n muotoisen rakenteen, jota kutsutaan Henlen silmukaksi. TAL on suuri reabsorptiivinen kapasiteetti ja vastaa noin 25% suodatetusta Na+.
tärkeää on, että tal kulkee afferentin ja efferentin arteriolin välillä, jolloin TAL lähettää ihanteellisesti kemiallisia signaaleja saman nefronin afferenttiin arterioliin (Kuvat 1 ja 2, keskimmäinen paneeli). Tässä suhteessa Talin erikoistuneiden epiteelisolujen plakki, jota kutsutaan macula densaksi, tarkkailee Henlen silmukasta poistuvan NaCl: n pitoisuutta. Jos tämä pitoisuus ylittää rajat, makula densa lähettää kemiallisia signaaleja afferent arteriole. Nämä signaalit supistavat afferenttia arteriolia, mikä vähentää vastaavan glomeruluksen hydrostaattista painetta ja vähentää siten nefronin prosessoimaa ultrafiltraattikuormaa. Tätä homeostaattista mekanismia kutsutaan tubuloglomerulaariseksi takaisinkytkennäksi (TGF). TGF: n lisäksi makula densa säätelee reniinin vapautumista jukstaglomerulaarisista soluista, jotka sijaitsevat afferenttien arteriolien seinämässä (kuva 2). NaCl: n annostelun lisääntyminen ja väheneminen makulan tiheydessä estävät ja stimuloivat vastaavasti reniinin vapautumista. Reniini vaikuttaa angiotensinogeeniin ja tuottaa angiotensiini I: tä; angiotensiinikonvertaasi (ACE) muuttaa angiotensiini I: n angiotensiini II: ksi. koska angiotensiini II: lla on laaja-alaisia vaikutuksia kardiovaskulaariseen, autonomiseen hermostoon ja munuaisiin, makulan densamekanismi voi vaikuttaa syvällisesti homeostaasiin.
vain distaalisena makulan tiheään, tubulus taas muuttaa morfologiaa muodostaen distaalisen mutkittelevan tubuluksen (DCT) (Kuva 1, keskimmäinen paneeli). TAL: n tavoin DCT kuljettaa NaCl: ää aktiivisesti, mutta se ei läpäise vettä. Näin sekä TAL että DCT tuottavat laimeaa virtsaa. Eri nefroneista peräisin olevat DCT: t tyhjenevät keräyskanavaan liittävien tubulusten kautta (kuva 1, keskimmäinen paneeli). Via Interplay monimutkaisia mekanismeja, kerääminen kanavat säätää tarkka Mukauttaminen ultrafiltrate koostumus ja tilavuus. Tässä aldosteroni (lisämunuaisen steroidi) ja vasopressiini (jota kutsutaan myös antidiureettiseksi hormoniksi) säätelevät elektrolyyttiä ja veden eritystä vastaavasti.
nefronin tubuluksia reunustavilla epiteelisoluilla on apikaalinen kalvo (kosketuksissa putkimaisen nesteen kanssa) ja basolateraalinen kalvo (kosketuksissa interstitiaalisen nesteen kanssa) (kuva 2). Apikaalisessa kalvossa esiintyy mikrovillejä (kuva 2), joita yhdessä kutsutaan ” siveltimen rajaukseksi.”Harjan reunus lisää valtavasti ultrafiltraatin takaisinimeytymispinta-alaa. Reabsorptioprosessin aloittaa basolateraalisen kalvon Na+, K+-ATPaasi (jota kutsutaan myös Na+ – pumpuksi), joka hydrolysoi adenosiini-5′ – trifosfaatin (ATP) ja käyttää tätä kemiallista energiaa kuljettaakseen Na+: n interstitiaalitilaan ja samanaikaisesti K+: n soluun. Tämä luo sisäänpäin suunnatun sähkökemiallisen gradientin Na+: lle solukalvon poikki, ja suurin osa munuaisten kautta tapahtuvasta kuljetuksesta perustuu joko suoraan tai epäsuorasti tähän gradienttiin. Tässä suhteessa na+ – gradientin energia valjastetaan erilaisilla mekanismeilla, esimerkiksi apikaalisilla transporttereilla, jotka liukenevat tubuluslumeen sähkökemiallisia gradienttejaan vastaan munuaisten epiteelisoluihin. Näitä kotransportereita kutsutaan symportereiksi ja prosessia kutsutaan symportiksi tai kotransportiksi. Tärkeitä esimerkkejä ovat symptorit, jotka cotransport Na + glukoosin kanssa, Na+ H2PO4−: n kanssa, Na+ aminohappojen kanssa, Na+ Cl−: n kanssa ja Na+ sekä K+: n että Cl−: n kanssa. Symproteiinit välittävät siten Na+ – ja kotransportoitujen liuosten liikettä putkilosta soluun. Symproteiinien lisäksi apikaaliset kalvot voivat ilmaista vastatransproteiineja eli antiproteiineja, jotka kuljettavat Na+: n soluun siirtäen samalla kohdennettuja liuoksia tubuluslumeen erittymistä varten (tätä prosessia kutsutaan vastatransportiksi tai antiportiksi). Malliesimerkki olisi Na + – H+ – vaihdin (NHE), josta on olemassa useita isoformeja. Lopuksi sisäänpäin Na+ – gradientti voidaan suoraan valjastaa apikaalisilla epiteeli na+ – kanavilla (ENaCs), jotka mahdollistavat luminaalin Na+: n sisäisen diffuusion epiteelisoluiksi. Solussa takaisin imeytynyt Na+ poistuu basolateraalisesta kalvosta interstitiaalitilaan. Tämäkin tapahtuu pääosin Na+ – pumpuilla, mutta siihen voi liittyä myös muita kuljetusjärjestelmiä riippuen nefronisegmentistä; esimerkiksi PT: ssä basolateraalinen natriumbikarbonaattikotransporter (NBC) osallistuu.
Na+-yhdisteiset symproteiinit apikaalisissa kalvoissa lisäävät niiden ko-substraattien solunsisäisiä pitoisuuksia munuaisten epiteelisoluissa. Jos nämä yhteissubstraatit ovat kalvoja läpäiseviä, ne yksinkertaisesti diffuusioituvat basolateraalisen kalvon poikki interstitiaaliseen tilaan. Jos näin ei ole, niiden siirtyminen interstitiaaliavaruuteen tapahtuu välittyneellä kuljetuksella, johon voi liittyä erityisiä symporttereita, antiporttereita, uniportereita (kuljettaa ainetta ilman kumppania) tai kanavia.
Na+: n ja muiden liuosten kerääntyessä interstitiaalitilaan epiteelisolun poikki muodostuu osmoottinen painegradientti, ja koska jotkut epiteelisolut läpäisevät vettä, vesi voi diffundoitua solun poikki interstitiaaliosastoon (transkellulaarinen reitti). Tässä suhteessa vesi liikkuu sekä apikaalisissa että basolateraalisissa solukalvoissa sijaitsevien erityisten vesikanavien (akvaporiinien – joita on monenlaisia) kautta. Lisäksi joissakin nefronisegmenteissä vesi voi diffuusioitua epiteelisolujen välillä (parasolureitti). Kun vesi diffundoituu putkimaisesta lumenista interstitiaaliosastoon, putkimaiseen nesteeseen jäävien muiden liuosten pitoisuus kasvaa. Tämän jälkeen saadaan gradientti, jolla nämä aineet diffundoituvat interstitiaaliavaruuteen. Jotkut liuokset (esim.kreatiniini) eivät kuitenkaan pysty neuvottelemaan transkellulaarisista tai parasellulaarisista reiteistä, joten ne säilyvät tubuluslumenissa ja erittyvät virtsaan. Lopuksi veden ja liuosten kertyminen interstitiaaliosastoon lisää interstitiaalista hydrostaattista painetta, joka ajaa reabsorboituneen materiaalin peritubulaarisiin kapillaareihin, joita keho ottaa takaisin. Tarkempi tarkastelu munuaisten anatomia ja fysiologia katso Reilly and Jackson (2011).