5.12. 2. 1 Buccal Route
Buccal administration on tarkoitettu lääkeaineiden annosteluun suun limakalvolla / sen kautta paikallisen tai systeemisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Tämä reitti on erityisen houkutteleva, koska suun limakalvon läpi imeytyvät aineet ohittavat ruoansulatuskanavan entsymaattisen hajoamisen ja maksan ensikierron vaikutuksen. Suussa on suhteellisen suuri alue huumeiden levittämiseen ja hyvä saavutettavuus verrattuna nenään, peräsuoleen ja emättimeen.3 Lisäksi limakalvo on vastustuskykyinen vaurioille tai ärsytykselle, koska solut muuttuvat nopeasti ja altistuvat usein ruoalle. Suun limakalvo koostuu pintakerroksesta kerrostunutta levyepiteeliä, joka on yhdistetty pohjana olevaan sidekudokseen (lamina propria ja submucosa) tyvi-laminalla. Sidekudoksessa on veren kapillaariverkosto, jossa epiteelin läpi tunkeutuneet lääkkeet voivat päästä systeemiseen verenkiertoon. Epiteelin pintakerrosten (noin ylin 25-30%) kerrotaan olevan pääasiallinen este aineiden tunkeutumiselle.5,6 solukerroksessa buccalin limakalvolla on kalvopäällysteisiä rakeita (mcg), jotka ovat pallomaisia tai soikeita organelleja, joiden läpimitta on 100-300 nm. Mcg: t näyttävät sulautuvan solukalvoihin ja pursottavan niiden sisältöä, lähinnä lipidejä, solujen väliseen tilaan. Konfokaalisen laserkeilausmikroskopian avulla sikojen suuepiteelin MCG: tä vastaava alue visualisoitiin hydrofiilisen fluoreseiini-isotiosyanaatin diffuusiota rajoittavana kerroksena.7 mcg: n (150-200 µm: n syvyydessä) puristamat solujenväliset lipidit muodostavat hydrofiilisten yhdisteiden läpäisevyyden esteen. Äskettäin julkaistussa asiakirjassa ehdotettiin kaksikerroksista diffuusiomallia,jolla voitaisiin kvantitatiivisesti kuvata epiteelin ja sidekudoksen suhteellinen osuus 2′, 3′-dideoksisytidiinin läpäisyesteeseen.8 osoitettiin, että bukkaaliepiteelin sisällä oleva tyvi-lamiinikerros toimi tärkeänä esteenä lääkkeen läpäisylle.
lääkkeen kulkeutumisreitit suun limakalvon läpi voivat olla sekä transkellulaarisia että parasoluisia, mutta monien hydrofiilisten lääkkeiden kohdalla permeaatio johtuu pääasiassa passiivisesta diffuusiosta parasolureitin kautta. Suurin osa transbukkaalipermeaatiotutkimuksista on tehty vitro9: ssä käyttäen erilaisia diffuusiosoluja (läpivirtaussolut, vertikaalinen Franz-solu, vaakasuorat solut, Ussing-kammio). Kaaviokuva yhteisestä pystysuorasta Franz-diffuusiokennosta on esitetty kuvassa 1.
kuva 1. Kootun pystysuoran Franz-diffuusiokennon kaavamainen esitys: D, luovuttajaosasto; M, kalvo; SP, näytteenottoportti; R, reseptoriosasto; MB, magneettipalkki; WJ, vesivaippa.
sian suun limakalvo on yleisin mallieste in vitro-kokeissa. Anatomia ja aineenvaihdunta tämän nonkeratinized epiteelin ovat samanlaisia kuin ihmisen buccal limakalvon. Läpäisytutkimuksissa käytetään yleensä kokopaksuista suun limakalvoa. Teknisesti sian poskikudos (poski) saadaan teurastamosta ja kuljetetaan laboratorioon kylmässä Krebs-puskurissa (pH 7,4). Suun limakalvo sekä osa submukosasta erotetaan huolellisesti rasvasta ja lihaksista skalpellin avulla. Sitten Elektro-dermatomin avulla epiteeli (mukaan lukien limakerros ja tyvilamina) eristetään taustalla olevasta kudoksesta. Näytteiden keskimääräinen paksuus on noin 500 µm. Ajasta riippuvan elinkelpoisuuden vuoksi suuepiteeli on käytettävä 2 tunnin kuluessa poistosta. Limakalvo asennetaan esimerkiksi Ussing-kammioon, jonka limakalvopuoli on luovuttaja-osastoon päin. Luovuttaja-ja vastaanottaja-osastot täytetään Krebs-puskurilla (pH 7,4). Karbogeenikaasu (95% O2, 5% CO2) kierrätetään molempien osastojen läpi, jotta kudos säilyy elinkelpoisena ja sekoittuu riittävästi. Elektrofysiologiset parametrit määritetään biologisen näytteen eheyden ja elinkyvyn arvioimiseksi. Kun 1-h: n tasapainotusaika on 34±0,5 °C, reseptori korvataan tuoreella Krebs-puskurilla ja luovuttajan puoli täytetään luovuttajan liuoksella. Läpäisykertoimen mittaamiseen käytetään luovuttajana kyllästettyä lääkeaineliuosta. Diffuusiokokeet suoritetaan 3 tunnin ajan.jos lääkepitoisuusprofiili määritetään suuepiteelin sisällä, on kuljetuskokeiden jälkeen sovellettu ohutleikkaustekniikkaa.10 suun limakalvonäytettä myös pakastettiin nestemäisessä typessä ja säilytettiin -85 °C: ssa enintään 6 kuukauden ajan. Pakastettuja näytteitä käytettiin sitten läpäisevyystutkimuksissa: havaittiin, että jäätyminen ja varastointi eivät vaikuttaneet haitallisesti limakalvon läpäisevyysominaisuuksiin.11
tietoanalyysi permeabiliteettikertoimen määrittämiseksi limakalvon läpi tehdään yleensä vakaan tilan kuljetusjaksona.8 Yksiulotteiselle diffuusiolle diffusantin läpäisevyys kiinteän kalvon läpi voidaan laskea seuraavasti:
missä Pe on diffusantin permeabiliteettikerroin (cm S−1), ΔC on kalvon kahden pinnan välinen konsentraatioero ja JSS on vuo vakaassa tilassa (mg s−1 cm−2).
vakaan tilan vuo saadaan seuraavasta yhtälöstä:
missä ΔM on kalvon läpi kulkevan diffusantin määrä väliajalla Δt vakaassa tilassa, ja A on diffuusioalue.
Bukkaalilääkkeiden imeytymistutkimuksia tehtiin sian bukaalin limakalvolla in vitro ja In vivo.12 fluoreseiini-isotiosyanaatin (FITC) merkitsemien dekstraanien jakautuminen epiteelissä konfokaalisen laserkeilausmikroskopian avulla mahdollisti permeaatioreittien visualisoinnin. Kun molekyylipaino oli alle 20 kDa, hydrofiilisten FITC-dekstraanien kulkeutuminen estyi. Parasolureitin havaittiin olevan näiden molekyylien pääreitti. Suun limakalvoon kiinnitettiin 4 tunnin ajan liimalla in vivo annostelulaite, joka koostui FITC-merkittyä dekstraani 4400 (FD4) – tai busereliiniliuosta sisältävästä annostelukammiosta. Vakaan tilan plasmapitoisuudet saavutettiin nopeasti. Samanaikaisesti annettu 10 mM: n natriumglykodeoksikolaatti, imeytymistä tehostava lääke, lisäsi FD4: n absoluuttista hyötyosuutta.
uudemmassa tutkimuksessa 13 sian suun limakalvon in vitro-läpäisevyys osoitti johdonmukaisesti alhaisempia arvoja eri merkkiaineilla (arekoliini,17β-estradioli, vesi ja vasopressiini) verrattuna sian suun lattian limakalvoon. Sian suun lattian limakalvo oli hyvä malli ihmisen suun limakalvosta käyttäen jatkuvaa läpivirtausperfuusiojärjestelmää (20 °C, 24 h).
ärsytystutkimusten, suun patologioiden ja suuontelon perusilmiöiden in vitro mahdollistamiseksi on saatavilla Epioraali-ja EpiGingival-kudosmalleja, jotka koostuvat normaaleista, ihmisperäisistä epiteelisoluista (MatTek corporation, Ashland, MA, USA). Soluista on viljelty monikerroksisia, hyvin erilaistuneita malleja ihmisen suu-ja ientulehduksista.
tiokolkikosidin, lihasrelaksantin, kulkeutumista suun limakalvojen kautta tutkittiin tutkimalla sen in vitro läpäisevyyttä sian suun limakalvon kautta ja In vivo bukkaalikuljetuksia ihmisillä.10 testattiin bioadhesive-levy ja nopeasti liukeneva levy buccal-ja sublingual-antoa varten. Tiokolkikosidin läpäisevyyttä sian suun limakalvon läpi näistä annosmuodoista in vitro verrattiin lääkkeen imeytymiseen in vivo ihmisillä. Buccal absorptiotesti tehtiin terveille vapaaehtoisille rathbonen mukaisesti.14 ennen jokaista antoa vapaaehtoiset pesivät suunsa 100 mL: lla tislattua vettä. Annosmuoto (4 mg tiokolkikosidia) asetettiin sitten kielen alle (nopeasti liukeneva levy) tai kosketukseen ikenen limakalvon kanssa (bioadhesive-levy) ja pidettiin paikallaan välttäen nielemistä tietyn ajan. Tämän jälkeen lääkemuodon jäännös poistettiin ja suu huuhdeltiin vedellä. Annostusmuodon ja pesuliuosten jäämät yhdistettiin ja analysoitiin lääkejäämän osalta. Nopeasti liukeneva muoto (sublingual) johti nopeaan kertymiseen 0.5 mg tiokolkikosidia 15 minuutin kuluessa, kun taas bioadhesive buccal-muodossa sama annos voi imeytyä pitkän ajan kuluessa. In vivo-tulosten vaihtelusta huolimatta havaittiin mielenkiintoinen korrelaatio in vitro (siat) – ja In vivo (ihmiset) – tulosten välillä molemmissa annosmuodoissa.
Buccal delivery systems sisältää suuvedet, suihkeet, purukumit, bioadhesive tabletit, geelit ja laastarit. Transbucal delivery laitteet voidaan helposti käyttää ja poistaa. Kuitenkin lääkehoito suuontelossa altistetaan lääkkeen nopea poistaminen syljen huuhtelun vuoksi, ja se voi vaatia toistuvia ja toistuvia annoksia. Tämä seikka voi vaikuttaa potilaiden väliseen vaihteluun ja riippuu todennäköisesti voimakkaasti systeemitekniikasta, jolla lääkeaine pidetään kosketuksissa imevän limakalvon kanssa. Itse asiassa merkittävä imeytyminen saadaan lääkkeen pitkäaikaisella altistumisella limakalvon pinnalle. Lektiinien tai bioadhesive-aineiden on ehdotettu pidentävän järjestelmän viipymisaikaa ja parantavan lääkkeen imeytymistä suun limakalvon läpi.Fentanyylisitraatin bukkaalista annostelua varten tutkittiin resoribletti, joka oli tarkoitettu lääkkeen nopeaan imeytymiseen osittain hienolääkepartikkelien peittämien kantajahiukkasten seosten perusteella.16 fentanyylin pitoisuus plasmassa saavutettiin 10 minuutin kuluessa, eikä toista huippua havaittu. Bioadhesive-komponentti esti fentanyylin nielemisen estämättä sen vapautumista ja imeytymistä. Chimera agglomeraatit, jauheena oleva koostumus, joka perustuu primaarihiukkasiin, jotka on Agglomeroitu pehmeiksi ja huokoisiksi klustereiksi, ovat uusi bukkaalipuutoksen annostelumuoto.17 näitä vapaasti virtaavia jauheita voidaan käyttää suun aerosolin tuottamiseen tai suoraan ientilaan, jotta saavutetaan bioadhesio ja nopea tai viivästynyt liukeneminen. Sopiva lääkemuodon ja annostelutavan valinta voi parantaa annon ja vasteen toistettavuutta. On kuitenkin muistettava, että käytettävät annokset pysyvät muutaman kymmenesosan milligrammoissa ja lääkkeen lipidiliukoisuus parantaa antamisen luotettavuutta. Viimeksi mainittua puolta tuki fentanyylin hyvä imeytyminen verrattuna hydrofiilisempään morfiiniin.
on myös tutkittu bukkaalisen immunisaation antamista kalvoilla, joissa on plasmidi-DNA: ta (CMV-beeta-gal) tai beeta-galaktosidaasiproteiinia.19 Kaksikerrosfilmiä kehitettiin käyttäen eri polymeerejä limakerroksena ja farmaseuttista vahaa läpäisemättömänä taustakerroksena. Nämä kalvot levitettiin kanien pusseihin ja immuunivaste beeta-gal: lle määritettiin. Kaikki kanit immunisoitiin plasmidin DNA: lla, joka annettiin suun kautta, kun taas yksikään ei saanut ihonalaista antigeeniproteiini-injektiota. Erilaiset kitosaanihydrokloridiin ja polyakryylihapon natriumsuolaan perustuvat mukoadhesive-kalvot osoittivat mahdollisuuden saavuttaa ongelmallisten lääkkeiden, kuten asikloviirin, bukkaalinen imeytyminen.20
toinen lähestymistapa bukkaalisessa synnytyksessä perustui bioadhesive-laitteeseen, jolla kontrolloitiin syanokobalamiinin kulkeutumista ruoansulatuskanavaan urospuolisilla Beagle-koirilla.21 uutuus oli bioadhesive-kontrolloidun toimituksen käyttö suussa tämän aktiivisesti kuljetettavan lääkkeen maha-suolikanavan imeytymisen parantamiseksi. Buccal bioadhesive-laitteella saavutettiin merkitsevästi suurempi hyötyosuus kuin oraalisella välittömästi vapauttavalla kapselilla.