Kliininen farmakologia
vaikutusmekanismi
mesalamiinin (5-ASA) vaikutusmekanismia ei tunneta,mutta se näyttää olevan paikallinen suolen limakalvolla eikä systeeminen. Arakidonihapon metaboliittien limatuotanto sekä syklo-oksigenaasireittien eli prostanoidien että lipoksigenaasireittien kautta, ts.on mahdollista, että 5-ASA vähentää tulehdusta estämällä arakidonihapon metaboliittien muodostumista.
farmakokinetiikka
imeytyminen
5-Asan ja sen metaboliitin,N-asetyyli-5-aminosalisyylihapon (N-Ac-5-Asan), farmakokinetiikkaa tutkittiin vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, jossa terveille koehenkilöille annettiin 1, 5 g APRISOA kerta-annoksina suun kautta. Moniannosjakson aikana jokainen koehenkilö sai 1, 5 g (4 x 0.375 g kapseleita) 24 tunnin välein (QD) 7 peräkkäisenä päivänä.Vakaa tila saavutettiin pienimpien pitoisuuksien perusteella annosteltaessa 6. päivänä.
APRISO-kerta-annoksen ja toistuvien annosten jälkeen plasmakonsentraatioiden huippupitoisuudet havaittiin noin 4 tunnin kuluttua annoksesta. Vakaassa tilassa havaittiin kohtalainen (1, 5-kertainen ja 1, 7-kertainen) systeeminen altistus (AUC0-24) 5-Asalle ja N-Ac-5-Asalle verrattuna APRISO-kerta-annokseen.
farmakokineettiset parametrit 1, 5 gAPRISO kerta-annoksen jälkeen ja vakaassa tilassa terveillä vapaaehtoisilla paastotilassa esitetään taulukossa 2.
Taulukko 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1, 1 bharmoninen keskiarvo (pseudo SD); cafter 7 hoitopäivän |
erillisessä tutkimuksessa (n = 30) havaittiin, että annostellusta annoksesta noin 32% ± 11% (keskiarvo ± SD) imeytyi systeemisesti kumulatiivisen virtsaan erittymisen perusteella.of5-Asa ja n-ac-5-ASA yli 96 tuntia annoksen jälkeen.
runsasrasvaisen aterian vaikutusta mesalamiinirakeiden (APRISO-kapselien sisältämien samojen rakeiden) imeytymiseen arvioitiin 30 terveellä koehenkilöllä. Tutkittavat saivat 1.6 g mesalamiini granulesiinipussia (2 x 0, 8 g) yön yli kestäneen paaston tai runsasrasvaisen aterian jälkeen acrossover-tutkimuksessa. Ruokituissa oloissa sekä 5-Asan tmax-arvo että N-Ac-5-Asan tmax-arvo kestivät 4 tuntia ja N-Ac-5-Asan 2 tuntia. Runsasrasvainen ateria ei vaikuttanut 5-Asan Cmax-arvoon, mutta runsasrasvaisen aterian yhteydessä havaittiin 5-Asan kumulatiivisen erittymisen virtsaan lisääntyneen 27%. Runsasrasvainen ateria ei vaikuttanut n-Ac-5-AS: n kokonaisimeytymiseen. Koska APRISO ja mesalamiinirakeet insachet olivat bioekvivalentteja, APRISO voidaan ottaa ruoasta riippumatta.
jakautuminen
in vitro-tutkimuksessa 2, 5 µg / mL mesalamiini sitoutui plasman proteiineihin 43 ± 6% ja n-Ac-5-ASA 78 ± 1%.N-Ac-5-Asan sitoutuminen proteiiniin ei näytä riippuvan pitoisuudesta, kun pitoisuudet ovat välillä 1-10 µg/mL.
metabolia
mesalamiinin päämetaboliitti isN-asetyyli-5-aminosalisyylihappo (N-Ac-5-ASA). Se muodostuu n-asetyylitransferaseaktiivisuudesta maksassa ja suoliston limakalvolla.
eliminaatio
apriso-kerta-annoksen ja toistuvien annosten jälkeen keskimääräinen puoliintumisaika oli 5-ASAlla 9-10 tuntia ja N-Ac-5-ASAlla 12-14 tuntia. Noin 32% imeytyneestä annoksesta erittyi muuttumattomana virtsaan, kun taas noin 30% annoksesta erittyi n-Ac-5-asana.
in Vitro lääkkeiden Yhteisvaikutustutkimus
in vitro-tutkimuksessa, jossa käytettiin ihmisen maksan mikrosomeja, 5-Asaa ja sen metaboliittia, N-Ac-5-Asaa, ei osoitettu estävän pääasiallista CYP-entsyymiarviointia (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4). Siksi mesalamiinin ja sen metaboliitin ei odoteta estävän muiden sellaisten lääkkeiden metaboliaa, jotka ovat CYP1A2: n, CYP2C9: n, CYP2C19: n, CYP2D6: n tai CYP3A4: n substraatteja.
toksisuus ja/tai farmakologia
munuaistoksisuus
eläinkokeet mesalamiinilla (13 ja 26 viikon oraltoksisuustutkimukset rotilla ja 26 viikon ja 52 viikon oraalinen toksisuustutkimukset indogit) ovat osoittaneet, että munuaiset ovat mesalamiinin toksisuuden pääasiallinen kohde-elin.Oraaliset annokset 40 mg / kg / vrk (noin 0.20-kertainen annos ihmisen annokseen nähden (kehon pinta-alan perusteella) aiheutti rotilla vähäisiä tai vähäisiä putkilovaurioita, ja annokset 160 mg/kg/vrk (noin 0, 90 kertaa ihmisen annos kehon pinta-alan perusteella)tai suuremmat aiheuttivat munuaisleesioita, kuten tubulusten degeneraatiota,tubulusten mineralisaatiota ja papillaarisen nekroosia. Oraaliset annokset 60 mg / kg / vrk (noin 1, 1 kertaa ihmisen annos, kehon pinta-alan perusteella) tai higherin koirat aiheuttivat myös munuaisvaurioita, mukaan lukien tubulusatrofia, interstitialcell-infiltraatio, krooninen nefriitti, ja papillaarinen nekroosi.
yliannostus
suun kautta annetut mesalamiinin kerta-annokset 800 mg/kg (noin 2, 2 kertaa ihmisen suositeltu annos kehon pinta-alan perusteella) ja 1800 mg / kg(noin 9, 7 kertaa ihmisen suositeltu annos kehon pinta-alan perusteella)olivat hiirille tappavia ja aiheuttivat suolisto-ja munuaistoksisuutta.
kliiniset tutkimukset
haavainen koliitti
kahdessa samankaltaisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa,lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa oli mukana yhteensä 562 aikuista potilasta, joilla oli haavaisen koliitin remissio. Tutkimuspopulaatioiden keski-ikä oli 46 vuotta (11% oli 65-vuotiaita tai vanhempia), 53% oli naisia ja pääasiallisesti valkoisia (92%).
haavainen koliitti-taudin aktiivisuutta arvioitiin käyttämällä amodified Sutherland Disease Activity Index1 (dai) – indeksiä, joka on neljän osasumman summa, joka perustuu ulostetiheyteen, peräsuolen verenvuotoon, limakalvon ulkonäköön onendoskopiassa ja lääkärin arvioon taudin aktiivisuudesta. Jokainen alipiste voi ulottua 0: sta 3: een, jolloin DAI: n kokonaispistemäärä on 12.
lähtötilanteessa noin 80%: lla potilaista totalDAI-pisteet olivat 0 tai 1, 0. Potilaat satunnaistettiin 2:1 saada joko APRISO1. 5 g tai lumelääkettä kerran päivässä aamulla kuuden kuukauden ajan. Potilaat arvioitiin klinikalla lähtötilanteessa, 1 kk, 3 kk ja 6 kk: ssa, ja endoskooppinen suorituskyky todettiin lähtötilanteessa, tutkimuksen lopussa tai jos kliinisiä oireita ilmaantui.Relapsi määriteltiin peräsuolen verenvuodon osapisteeksi 1 tai enemmän ja amucosal-ulkonäön osapisteeksi 2 tai enemmän DAI: n avulla. Intent-to-treat-populaation analyysissä verrattiin niiden potilaiden osuutta, joilla tauti ei uusiutunut kuuden hoitokuukauden lopussa. Tablebelow-tutkimuksessa (Taulukko 3) kaikki potilaat, jotka vetäytyivät tutkimuksesta ennenaikaisesti minkä tahansa syyn vuoksi, laskettiin pahenemisvaiheisiin.
molemmissa tutkimuksissa niiden potilaiden osuus, jotka jäivät kuuden kuukauden jälkeen ilman remelapseja, oli suurempi APRISO-ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.
Taulukko 3: niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla ei ollut relapsia* 6 kuukauteen APRISO-Ylläpitotutkimuksissa
| apriso 1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | ||
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 | |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 | |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | |||||
sukupuolialaryhmien tutkimuksessa ei havaittu APRISO-vasteessa eroja näiden alaryhmien välillä. Afroamerikkalaisia potilaita oli liian vähän ja heitä oli liian vähän arvioidakseen riittävästi näiden väestöryhmien eroja.
APRISON käyttöä haavaisen koliitin hoitoon yli kuuden kuukauden ajan ei ole arvioitu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.