Frühe Arbeitbearbeiten
1999 zog Murray nach Hollywood, wo er sich als Model für Kunden wie Skechers, Tommy Hilfiger und Gucci unterstützte. Dann wurde er in der Rolle des reichen Kindes Tristin DuGray auf Gilmore Girls besetzt; Das war eine der Hauptfiguren in der ersten Staffel der Serie und wurde danach zu einer wiederkehrenden Figur. Er trat in mehreren Gastrollen im Fernsehen auf, darunter eine Episode von Undressed und eine Episode von Diagnose: Mord. Murray porträtierte die Rolle Charlie Todd in der erfolgreichen Fernsehserie Dawson’s Creek im Jahr 2001. Im Jahr 2003 erschien er in Fernsehfilm, Aftermath: Ein langer Weg nach Hause. Murray erschien dann in dem Walt Disney Pictures Spielfilm, Freaky Friday neben Lindsay Lohan und Jamie Lee Curtis. Der Film war ein großer Kassenerfolg und verdiente allein in den USA insgesamt 110.222.438 US-Dollar. Kritiker waren überwiegend positiv in ihren Bewertungen des Films, und der Film erhielt eine „B“ -Note auf Yahoo! Filme und eine 88% „Certified Fresh“ Zustimmungsrate auf Rotten Tomatoes. Murray trat auch in dem Fernsehfilm The Lone Ranger auf, in dem er die Rolle von Luke Hartman spielte.
Durchbruch Rollenbearbeiten
Später im Jahr 2003 gewann Murray die Hauptrolle von Lucas Scott in der erfolgreichen WB-Fernsehserie One Tree Hill. Die Serie wurde schnell zum größten Hit des Senders mit über 4,50 Millionen Zuschauern im Finale der ersten Staffel. Die Serie war das erfolgreichste und am besten bewertete Fernsehprogramm der WB, als es 2003 zum ersten Mal ausgestrahlt wurde und weiterhin Top-Bewertungen für The CW erhielt. Die Serie brachte Murray auch zahlreiche Auszeichnungen ein, darunter zwei Teen Choice Awards, und brachte eine Buchreihe hervor. Nachdem Murray Mainstream-Ruhm und Medienpräsenz erlangt hatte, wurde er auch Sprecher mehrerer hochkarätiger Deals. Er und seine One Tree Hill Co-Stars waren die offiziellen Endorser für MasterCard und K-Mart. Sie befürworteten Cingular Wireless und den Chevy Cobalt.
Nach Murrays Hauptrolle auf One Tree Hill erschien er auf dem Cover mehrerer Mainstream-Magazine wie Rolling Stone und People. Das selbe Jahr, er wurde als einer der „TV Sexiest Guys“ in People Magazine gewählt. Im Jahr 2004 spielte Murray in der romantischen Komödie A Cinderella Story mit Hilary Duff. Obwohl die Kritiken überwiegend negativ waren, wurde der Film zu einem moderaten Kassenerfolg und verdiente weltweit 70,1 Millionen US-Dollar. Der Film führte zu 2005 Teen Choice Awards gewinnt in mehreren Kategorien. Später in diesem Jahr, Murray erschien auf dem Cover des Teen People Magazine.
Im Jahr 2005 spielte Murray in House of Wax. Der Film spielte am ersten Tag 12 Millionen Dollar ein. Obwohl die meisten Filmkritiker dem Film negative Kritiken gaben, verdiente House of Wax weltweit über 70 Millionen Dollar. Der Film führte dazu, dass Murray 2005 die Teen Choice Awards in der Kategorie „Choice Movie Actor: Action / Adventure / Thriller“ erhielt. Er war 2006 kurz in dem Irakkriegsdrama Home of the Brave neben Samuel L. Jackson und Jessica Biel zu sehen. Im Mai 2009 gab die CW bekannt, dass Murray für seine siebte Staffel nicht nach One Tree Hill zurückkehren würde. Ein Video von Murray wurde aufgenommen, in dem er den Fans sagte, dass sie ihn nicht zurückhaben wollten, weil sie Geld sparen wollten. Mark Schwann sagte jedoch in einem Interview, dass ihm „großartige Dinge“ angeboten worden seien, um zur Show zurückzukehren.Im Jahr 2010 spielte Murray Alicia Keys ‚Liebesinteresse in ihrem Musikvideo für „Un-Thinkable (I’m Ready)“. Dann spielte er Ethan McAllister in Lifetime’s TV-Film Lies in Plain Sight. Murray spielte auch in Christmas Cupid mit Ashley Benson und Christina Milian. Der Film ist ein Originalfilm der ABC Family und handelt „von einem komatösen Mädchen, das ihre Weihnachtsvergangenheit, Gegenwart und Zukunft besucht“.2011 gab The CW bekannt, dass er für einen Gastauftritt als Lucas Scott in der letzten Staffel von One Tree Hill zurückkehren würde. Die Episode wurde am 22.Februar 2012 ausgestrahlt. Im Jahr 2013 erschien Murray in Fruitvale Station, einem Film über den letzten Tag von Oscar Grant, der von einem Polizisten an einer BART-Station getötet wurde. Der Film gewann zwei große Preise beim Sundance Film Festival 2013.Im August 2014 wurde er in einer Rolle als Agent Jack Thompson für Marvels Fernsehserie Agent Carter besetzt und ist für die zweite Staffel zurückgekehrt.Am 8. Februar 2019 wurde bekannt, dass Murray in einer wiederkehrenden Rolle als Edgar Evernever im CW-Drama Riverdale besetzt wurde. Er wird neben Torrey DeVitto in Hallmarks bevorstehendem Weihnachtsfilm Five Cards for Christmas (2019) auftreten. Der Film dreht sich um Jessica (DeVitto), die Weihnachtskarten an fünf Menschen sendet, die ihr Leben beeinflusst haben, und Murray wird als Sohn eines Empfängers eines von Jessicas Briefen erscheinen.