Viral myocarditis og dilateret kardiomyopati: mekanismer, manifestationer og behandling | Postgraduate Medical Journal

ætiologi og patofysiologi

vira, der forårsager MYOCARDITIS

vira, der vides at forårsage myocarditis, er anført i boks 1. HIV er en vigtig årsag til hjertemuskelsygdom, men en fuld gennemgang er uden for denne artikels anvendelsesområde (for en gennemgang, se Barbaro5). Coksackie B-virus er oftest forbundet med myocarditis. Det er et medlem af picornavirus-familien og enterovirus-slægten og er tæt beslægtet med andre enterovirus såsom echovirus, poliovirus og rhinovirus. De fleste voksne er på et tidspunkt blevet inficeret med denne kardiotropiske virus. Hos en række raske voksne blev der påvist neutraliserende antistof mod to serotyper af coksackie B i sera fra 86% af de testede.6

u

i ‘ te undersøgelse af mekanismer for viral myocardial skade, vores forståelse af myocarditis og dens progression til dilateret kardiomyopati er steget betydeligt. En klar forståelse af patofysiologien for progression af hjertemuskelskader og udviklingen af dilateret kardiomyopati er vigtig i håndteringen af denne ofte svingende sygdom.

det er sandsynligt, at både immunmedierede og direkte virale cytotoksiske mekanismer for myocardial vævsdestruktion er vigtige i patogenesen af viral hjertesygdom (for anmeldelser se Kavai7 og viden og Bardorff8).

immunmekanismer for myokardiebeskadigelse

i den immunkompetente patient begrænser immunresponset stimuleret af virale proteiner viral replikation, og i de fleste patienter rydder viruset fra værten. Imidlertid kan immunresponset i sig selv forårsage skade på myokardiet, og balancen mellem gavnlige og skadelige virkninger af responsen påvirker signifikant omfanget af hjertecelletab.

efter viral invasion af myokardiet består den første bølge af infiltrerende immunceller af naturlige killer (NK) celler. NK-celler menes at have en hjertebeskyttende virkning ved at begrænse virusreplikation. Der er beviser i murine modeller af myocarditis, at mus, der mangler NK-celleresponser, har en mere alvorlig myocarditis.9 NK-celleinfiltration ledsages af produktion af forskellige cytokiner, herunder interleukin (IL)-1-LR, tumornekrosefaktor LRR (TNFa), LRR interferon og IL-2 LRR. Disse cytokiner kan have både gavnlige og skadelige virkninger på myocardial funktion (til gennemgang, se Matsumori10). Eksperimentelle undersøgelser har rapporteret gavnlige virkninger af IL-10 på overlevelse og efterfølgende myokardiefunktion i en Murin model af myocarditis,11, og der er overbevisende data, der viser en skadelig virkning af TNFa i myocarditis.12 Der er også nylige data, der viser, at vasokonstriktorsubstansen endothelin spiller en rolle i patogenesen af myocarditis.13

på samme tid som den første bølge af NK-celler er der også NK-lignende celler, som i modsætning til NK-celler forårsager myokardiebeskadigelse ved frigivelse af perforinmolekyler. Disse danner cirkulære porelignende læsioner på membranoverfladen af hjertemyocytter og bidrager til myokardisk cytoskeletal forstyrrelse.14

den anden bølge af celler, der ses i myokardiet, er T-lymfocytter, som topper 7-14 dage efter virusinokulation. Dette falder sammen med den mest alvorlige fase af myokardiebeskadigelse.15 T-celler menes at spille en vigtig rolle i både viral clearance og immunmedieret hjerteskade. T-celler har vist sig at være i stand til at ødelægge virusinficerede cardiocytter in vitro.16 Det er blevet foreslået, at disse celler kan skade viralt inficerede myocytter på grund af molekylær efterligning—det vil sige myokardiske antigener, der har ligheder med viralt protein, får T-lymfocytter, der oprindeligt var rettet mod virussen, til at krydsreagere med værtsantigen og producere myocytskade. Produkterne fra selve ødelæggelsen af hjerteceller kan derefter stimulere yderligere cellelyse af T-celler.17

balancen mellem de gavnlige og skadelige virkninger af immunresponset hos mennesker er mindre klar. Et stort forsøg med immunsuppressiv behandling hos patienter med myocarditis viste ikke en gavnlig effekt hos patienter, der fik immunsuppressionsbehandling.18 i et mindre forsøg var der imidlertid en gavnlig virkning af at give immunglobulin til patienter med myocarditis.19

en nylig undersøgelse har kastet lys over denne dikotomi20(for en gennemgang, se viden og Bardorff8). Viste opavsky et al, at aktiviteten af forskellige T-celleundertyper var en vigtig determinant for myokardiebeskadigelse.20 de viste, at fraværet af både CD4+ og CD8+ T-lymfocytter markant reducerede cellulær inflammation og dødelighed forårsaget af coksackie B-infektion. Derfor kan selektiv behandling rettet mod undergrupper af immunceller være en mere effektiv intervention i akut viral hjertesygdom. Tidspunktet for enhver behandling er sandsynligvis også en vigtig determinant for effektivitet.

SALPETERSYREOKSIDENS rolle i patogenesen af akut MYOCARDITIS

der har for nylig været stor interesse for rollen som salpetersyreoksidsyntase (NOS) i akut myocarditis. I det sunde hjerte modulerer salpetersyre afledt af endotelceller myocardial afslapning og diastolisk funktion2122 og Frank-Starling respons,23 og forbedrer energisk effektivitet.24 salpetersyre kan også påvirke ophidselse-sammentrækning kobling, puls, og karrus adrenoceptor lydhørhed.25 under akut myocarditis er der signifikant ekspression af den inducerbare isoform af NOS (iNOS), både i infiltrerende inflammatoriske celler25 og i hjertemyocytter,26 som genererer store mængder salpetersyre og den radikale peroksynitrit.27 Inos-ekspression er sandsynligvis induceret af cytokiner, såsom TNFa og IL-1-Purpur.25 Inos afledt salpetersyre kan have gavnlige virkninger på grund af dets antivirale aktivitet.28 på den anden side kan overdreven produktion af salpetersyre, især i forbindelse med øget iltningsspænding, være skadelig—for eksempel ved at forårsage myokardiedepression, apoptose og nekrose.2930 balancen mellem gavnlige og skadelige virkninger vil sandsynligvis afhænge af de rumlige og tidsmæssige mønstre af Inos-ekspression i løbet af sygdommen.

virale mekanismer for myokardiebeskadigelse

de direkte virkninger af virusmedieret toksicitet indbefatter fokal nekrose af myocytter i fravær af en inflammatorisk celleinfiltrat inden for tre dage efter infektion. Samtidig med NK-celler begynder beskyttende antivirale antistoffer og infiltrerende makrofager at fjerne viruset fra myokardiet, med eller uden hjælp af cytokiner. På trods af disse forsvarsmekanismer kan akut viral replikation—afhængigt af patientens omstændigheder—forårsage hurtig og alvorlig hjertedekompensation. I eksperimentelle modeller af myocarditis øges virulensen af kardiotropiske vira ved underernæring,31 Alder,32 og motion.33 En undersøgelse af dyr, der blev tvunget til at udføre regelmæssig fysisk træning efter infektion med en kardiotropisk virus, viste en stigning i hjertenekrose og dødelighed. Kønshormonstatus bidrager også til resultatet af viral infektion i hjertet, idet graviditet er en særlig potent prædisponerende faktor.34-36 den vigtigste faktor er dog immunstatus. Hvis det oprindelige immunrespons er ineffektivt, og viruset ikke elimineres, kan kronisk myocarditis udvikle sig med den potentielle udvikling af dilateret kardiomyopati.

mekanismerne involveret i overgangen fra viral myocarditis til dilateret kardiomyopati har været vanskelige at belyse. Indtil for nylig var der kontroverser om, hvorvidt tilstedeværelsen af enterovirale genomer i hjertet er signifikant i ætiologien af kronisk sygdom, eller om de blot repræsenterer rester af tidligere infektion. To undersøgelser kom til modsatte konklusioner. Figulla et al foreslog,at tilstedeværelsen af enteroviral RNA i endomyokardiale biopsier er en positiv prognostisk faktor med hensyn til hæmodynamisk og klinisk resultat, 37 mens en prospektiv undersøgelse fra vores egen institution viste, at tilstedeværelsen af enteroviral RNA i myokardiet hos patienter med myocarditis eller dilateret kardiomyopati var en uafhængig forudsigelse for anadvers prognose.38

persistente enterovirale og adenovirale genomer er blevet identificeret ved polymerasekædereaktion (PCR) og in situ-hybridisering af hjertet. I en nylig undersøgelse viste Pauschinger et al., AT 22% af patienterne med venstre ventrikulær dysfunktion og klinisk mistænkt myocarditis havde aktiv enteroviral RNA-replikation i myokardiet.39 i denne undersøgelse blev revers transkriptase PCR anvendt til at detektere minus streng RNA. Transkription af minus streng RNA fra plus streng enteroviral skabelon er det væsentlige første trin i enteroviral replikation og er en indikation af den aktive RNA-replikation af enteroviral genomer.

det centrale spørgsmål var, om denne replikation kunne producere nyt antigent ikke-infektivt viralt protein, der var tilstrækkeligt til at forårsage løbende myokardieskade. I et elegant in vitro-eksperiment undersøgte Vesselyet al virkningerne af lavt niveau begrænset replikation af enterovirale genomer i isolerede hjertemyocytter i et mønster svarende til det, der blev observeret i hjerter med vedvarende virusinfektion.40 tilstedeværelsen af viralt genetisk materiale var tilstrækkelig til at inducere hjertefilamentforstyrrelser og andre træk ved myokardieskade uafhængig af værtscelleimmuneffekter. I et lignende eksperiment producerede den samme gruppe overbevisende data, der understøtter en rolle for enteroviral protease-medieret forstyrrelse af hjertecellecytoskelet, et anerkendt træk ved udvidet kardiomyopati.41

efterfølgende viste den samme gruppe, at transgene mus med hjertespecifik ekspression af fuld længde kopi af coksackie B–virusgenomet udviklede morfologiske ændringer og unormal eksitations-sammentrækningskobling svarende til dem, der blev observeret ved udvidet kardiomyopati. Hjertene hos disse mus havde molekylære, histologiske og funktionelle træk, der lignede human dilateret kardiomyopati, med en stigning i venstre ventrikulær ende diastolisk og systolisk dimensioner og reduceret venstre ventrikulær fraktioneret forkortelse. Histologisk undersøgelse afslørede myocytfibrose og degeneration.42 disse undersøgelser giver overbevisende støtte til hypotesen om, at lavt niveau ekspression af viralt genom—i fravær af modning af infektiøs virusafkom—kan inducere kronisk dynamisk myokardieskade.