Vaginal misoprostol alene til medicinsk abort op til 9 ugers drægtighed: effektivitet og acceptabilitet

abstrakt

Misoprostol og mifepriston har vist sig at være effektive til medicinsk abort op til 9 ugers drægtighed. Når den blev brugt alene, faldt den vellykkede komplette abortrate til ~60%. Det er blevet påvist, at ved at tilføje vand til misoprostol steg succesraten til 92%. Dette er den første randomiserede undersøgelse for at undersøge effekten af misoprostol og vand versus misoprostol alene til medicinsk abort i første trimester hos kvinder ved 9 ugers drægtighed. Firs kvinder blev tilfældigt tildelt gruppe 1 (vand tilsat til misoprostol) og gruppe 2 (misoprostol alene). Vaginal misoprostol 800 kg blev givet på dag 1, 3 og 5. Hvis kvinden ikke krævede vakuumsugning i perioden op til tilbagevenden af første menstruation efter medicinsk abort, blev resultatet klassificeret som fuldstændig abort. Forekomsten af bivirkninger og accepten blev vurderet gennem et standardiseret spørgeskema under og efter aborten. Den komplette abortrate syntes højere, når der blev tilsat vand, men forskellen nåede ikke statistisk signifikans. Gastrointestinale bivirkninger var almindelige, men tolererede godt i begge grupper. Samlet set foretrak 40% af kvinderne en kirurgisk metode i fremtiden på grund af den høje svigtfrekvens. Med en samlet komplet abortrate på 85% er det sandsynligvis ikke en klinisk acceptabel metode, selvom tilsætning af vand kan forbedre resultaterne. Vi konkluderer, at tilsætningen af vand på misoprostol-tabletter ikke forbedrer dets effektivitet ved medicinsk abort i første trimester. Misoprostol alene anbefales ikke til medicinsk abort (op til 9 ugers graviditet) på grund af den høje svigtfrekvens og lav accept.

introduktion

afslutning af graviditet er en af de mest almindelige procedurer i gynækologisk praksis. Vakuum aspiration er blevet brugt til første trimester ophør af graviditet. Med indførelsen af et cervikalprimeringsmiddel blev komplikationerne signifikant reduceret. Selvom komplikationer er ualmindelige, har vakuum aspiration vist sig at være forbundet med livmoderperforering, livmoderhalsskader og overdreven blødning (Heisterberg et al., 1986). Den samlede komplikationsrate varierer mellem 4 og 10% (Farell et al., 1982). I mangel af komplikationer er der kun få beviser for, at kirurgisk abort har en negativ indvirkning på fremtidig fertilitet.

medicinsk abort havde været tilgængelig i Europa siden 1990. Kvinder kan undgå risikoen for kirurgi og anæstesi. Mifepriston i kombination med misoprostol er yderst effektiv til medicinsk abort i første trimester (Norman et al., 1991). Alternative regimer var blevet undersøgt, fordi mifepriston ikke var let tilgængeligt i mange lande. Misoprostol har også vist sig at være effektiv (Creinin et al., 1995). Men bivirkninger relateret til metotreksat og muligheden for teratogenicitet begrænse dens popularitet.Misoprostol er en syntetisk prostaglandin E1-Analog, der oprindeligt blev brugt til behandling af mavesår. Vi har vist, at det er et sikkert og effektivt cervical priming agent før vakuum aspirationer i første trimester abort (Ngai et al., 1995, 1996). Det er også et effektivt abortfremkaldende middel, når det gives i gentagne doser i anden trimester abort (Ho et al., 1997). Resultaterne af misoprostol alene i medicinsk abort i første trimester var skuffende. De komplette abortrater var kun 61-66% (Bugalho et al., 1996; Koopersmith and Mishel, 1996). En 92% komplet abortrate i medicinsk abort i første trimester (amenorrhoea <70 dage) er opnået ved blot at tilsætte vand til misoprostol-tabletterne inden vaginal indsættelse (Carbonell et al., 1997). Dette var dog den eneste offentliggjorte serie, der viste et tilfredsstillende resultat. Vi besluttede at udføre denne prospektive undersøgelse for at finde ud af, om tilsætning af vand på misoprostol tabletter før indsættelse kan forbedre effekten af misoprostol alene på første trimester medicinsk abort.

materialer og metoder

etisk godkendelse til undersøgelsen blev givet af etisk udvalg, Dronning Mary Hospital. Ialt 80 kvinder, der anmoder om ophør af graviditet op til 9 ugers drægtighed, blev rekrutteret i Vores poliklinik og Familieplanlægningsforening i Hong Kong. Alle gav informeret samtykke, efter at undersøgelsen var blevet forklaret, herunder deres ret til at trække sig tilbage fra retssagen til enhver tid uden at det berører deres yderligere lægehjælp.

forsøgspersonerne var mellem 16 og 42 år. Alle kvinder opfyldte følgende kriterier: (i) normal generel og gynækologisk undersøgelse; (ii) 9 ugers drægtighed (beregnet fra den dato, hvor den ubesvarede menstruationsperiode skulle være startet) på dag 1 af undersøgelsen; (iii) størrelsen på livmoderen ved bækkenundersøgelsen var forenelig med den estimerede varighed af graviditeten. Eksklusionskriterier inkluderet: (i) historie eller tegn på lidelser, der repræsenterer en kontraindikation for brugen af misoprostol (mitralstenose, glaukom, seglcelleanæmi, diastolisk tryk > 100 mm Hg, bronchial astma); (ii) historie eller tegn på tromboemboli, alvorlig eller tilbagevendende leversygdom eller kløe i graviditeten; (iii) tilstedeværelse af intrauterin antikonceptionsanordning (iucd) i utero; (iv) mistænkt eller bevist ektopisk graviditet; (v) tung ryger (rygning >10 cigaretter dagligt i de sidste 2 år) eller havde en anden risikofaktor for hjerte-kar-sygdom.

kvinder blev randomiseret i to grupper: gruppe 1, misoprostol med 3 dråber vand pr.tablet (vandgruppe) og gruppe 2, kun misoprostol (ingen vandgruppe). På dag 1 modtog kvinder i gruppe 1 vaginal misoprostol 800 kg med 3 dråber vand tilsat på hver tablet; kvinder i gruppe 2 modtog vaginal misoprostol 800 kg uden vand. De opholdt sig i dagafdelingen i en 4 timers klinisk observationsperiode (timeoptagelser af blodtryk og pulsfrekvens). Tidspunktet for misoprostol administration og udvisning af svangerskabsprodukter, hvis det forekom, blev registreret på dataformularerne. De blev vurderet af en af efterforskerne i slutningen af 4 H-perioden. Kvinder blev bedt om at bringe vævsmassen tilbage, hvis den blev passeret derhjemme. De blev anbefalet at komme tilbage, hvis der blev konstateret overdreven blødning eller mavesmerter. På dag 3 og 5 blev vaginal misoprostol (samme behandling som på dag 1) indsat, og observationerne blev gentaget. De blev fulgt op igen på dag 15 og 43. Transvaginal ultralydscanning blev udført hos alle kvinder på dag 15. Patienterne blev undersøgt, og blødningsmønstrene blev kontrolleret på dag 43. For dem, der præsenterede med vedvarende blødning, eller når menstruationen ikke var vendt tilbage, blev der foretaget en yderligere opfølgningsaftale.

resultatet af behandlingen blev klassificeret som: (i) komplet abort; (II) ufuldstændig abort; (iii) savnet abort; og (iv) levende graviditet. Den første vurdering af resultatet af behandlingen blev foretaget ved opfølgningsbesøget på dag 15. Hvis ultralydsfundene viste en levende graviditet (dvs.føtal hjerteaktivitet til stede) på dag 15, ville vakuum aspiration udføres, og aspiraterne blev sendt til histologisk undersøgelse. Hvis ultralydsfundene på dag 15 var kompatible med savnet abort (identificerbar svangerskabssæk uden føtal hjerteaktivitet), havde efterforskeren muligheden for enten at afslutte graviditeten ved vakuumsugning eller afventer spontan udvisning af undfangelsesprodukterne. Valget mellem disse to alternativer blev overladt til hovedforsker efter diskussion med emnet. Hvis ultralydsfundene var kompatible med fuldstændig eller ufuldstændig abort, ville der ikke blive truffet yderligere foranstaltninger, medmindre der var kraftig blødning eller tegn på bækkeninfektion. I disse kvinder ville den endelige dom blive truffet på dag 43. Hvis der ikke var behov for nødsituation eller valgfri vakuumsugning i perioden op til den første menstruation, blev resultatet klassificeret som komplet abort. Væv fjernet ved vakuum aspiration blev sendt til histologisk bekræftelse.

de, der ikke krævede vakuumsugning, blev defineret som vellykkede tilfælde. Svigt blev defineret som anvendelse af kirurgisk abort enten på grund af metodefejl eller ændring af patienternes beslutning. Forekomsten af bivirkninger, varighed af vaginal blødning, dosering af analgetisk behov og infektionshastighed mellem de to grupper blev også sammenlignet. Et standardiseret spørgeskema blev givet til patienter under og efter aborten for at vurdere accept for patienterne. Forskellene i de diskontinuerlige variabler blev analyseret ved hjælp af kr2-test eller Fishers nøjagtige test. Forskellene i kontinuerlige variabler blev analyseret ved studerendes t–test for normalt distribuerede data og Mann-Hvidney-testen for skæve data.

beregningen af prøvefejl var baseret på følgende antagelser: (i) type 1-fejl på 0,05 og effekt på 0,8 var acceptabel; (ii) `vandgruppen’ og `ingen vandgruppe’ ville føre til komplette abortrater på henholdsvis 90 og 60%. Prøvestørrelsen i hver gruppe skulle have været 38. Tillader ~5% af dataene ikke at være tilgængelige til brug, var antallet i hver gruppe 40. Derfor var den samlede prøvestørrelse 80.

resultater

patienternes egenskaber er vist i tabel I. I alt 73 kvinder ud af 80 afsluttede den medicinske behandling. I alt faldt syv kvinder i gruppe 2 ud af undersøgelsen og gennemgik kirurgisk behandling efter to doser misoprostol. Der blev ikke opnået nogen statistisk signifikante forskelle, når de demografiske egenskaber blev sammenlignet mellem de to grupper.

forekomsten af bivirkninger er vist i tabel II. der blev ikke opnået nogen statistisk signifikante forskelle for hyppigheden af bivirkninger mellem grupperne. Alle patienter mente, at bivirkningerne var tolerable, forbigående og faldt gradvist efter den første behandlingsdag. Kvalme og opkastning var almindelig, men tåltes godt. Cirka en femtedel af patienterne i begge grupper klagede over ømhed i brystet, og halvdelen af dem klagede over træthed, som sandsynligvis var relateret til selve graviditeten. Livmoderkramper var det mest almindelige problem (75 og 57% i henholdsvis gruppe 1 og 2). Analgesibehovet var ens mellem de to grupper (55,8 og 55,3% i henholdsvis gruppe 1 og 2). Størstedelen af disse patienter havde brug for en enkelt dosis oral doloksen. Forekomsten og intensiteten af smerte varierede ikke i forhold til behandlingsgruppen eller svangerskabsalderen. Blødningens varighed blev godt accepteret hos alle kvinder. Hæmoglobinværdierne før og efter behandlingen var sammenlignelige mellem de to grupper, og der var ikke noget signifikant fald i hæmoglobin efter behandlingen. Ingen patient led af overdreven blødning eller krævede blodtransfusion. Den gennemsnitlige tid for blødningens begyndelse var 6,9 timer i gruppe 1 og 4,4 timer i gruppe 2.

resultatet af ophør af graviditet blev vist i tabel III. succesraten var ens i de to grupper. I gruppe 1 var behandlingen vellykket for 34 af de 40 patienter i gruppe 1, der havde tilsat vand, og for 26 af de 40 patienter i gruppe 2, der ikke havde tilsat vand (65%; 95% CI, 48-79%; ikke signifikant). I den tidlige graviditet (7 ugers drægtighed) var succesraten i gruppe 1 94,4% (95% CI, 72-99%) sammenlignet med 68,4% (95% CI, 43-87%; ikke signifikant) i gruppe 2.

de tilfælde, hvor fejl opstod, blev klassificeret som følger: (i) metodefejl: gruppe 1 (n = 6) og gruppe 2 (n = 7) enten levende graviditet eller savnet abort på dag 15, der kræver vakuumsugning, (ii) kvinders egen beslutning: gruppe 2 (n = 7), ændrede deres beslutning og valgte vakuumsugning inden afslutningen af medicinsk behandling, (iii) lægens beslutning. Ingen kvinder krævede transfusion eller IV-terapi, og ingen af dem havde akut operation på grund af overdreven smerte eller blødning.

syv kvinder trak sig ud af undersøgelsen. De tilhørte alle gruppe 2, gruppen uden vand. Tre af dem trak sig tilbage på dag 3, og fire af dem trak sig tilbage på dag 5. Alle af dem havde sugevakuering uden komplikationer.

årsagerne til at vælge medicinsk abort er anført i tabel IV. Det blev bemærket, at bekymring for risici og komplikationer ved kirurgi var hovedårsagen. Andre faktorer, der bidrog til beslutningstagningen, omfattede den mulige negative virkning på fremtidig graviditet og tilliden til ny medicinsk teknologi.

samlet set foretrækker 40% af patienterne kirurgisk behandling i fremtiden; 60% i denne gruppe havde oplevet behandlingssvigt. Årsagerne til at vælge kirurgi om nødvendigt omfattede ulemper på grund af gentagne besøg (n = 15); høj svigtfrekvens (n = 8); langvarig blødning (n = 3); usikkerhed om succes med medicinsk behandling (n = 1) og smerte (n = 1).

Diskussion

en kombination af antiprogestin (mifepriston) og et eksogent prostaglandin givet ved i.m. injektion eller intravaginal pessary er et yderst effektivt middel til at inducere abort i tidlig graviditet (Rodger og Baird, 1987; Verdenssundhedsorganisationen, 1989). Imidlertid har søgningen efter et stabilt oralt prostaglandinpræparat stort set været mislykket. Misoprostol har større fordele i forhold til andre syntetiske prostaglandinanaloger. Det er billigt og stabilt ved stuetemperatur. Lægemidlet er let tilgængeligt. Når 200-1000 liter misoprostol blev givet 48 timer efter 200 liter oral mifepriston, forekom fuldstændig abort hos 95% af kvinderne (Norman et al., 1991) med graviditet <56 dage. Mifepriston er dog kun tilgængelig i fire lande (Frankrig, Storbritannien, Sverige og Kina). Dette begrænser den udbredte anvendelse af dette regime til medicinsk abort i første trimester. Intramuskulær eller oral metotreksat, efterfulgt af misoprostol, har også vist sig at være effektiv i første trimester medicinsk abort. Succesraterne spænder fra 83 til 98% (Creinin et al., 1995, 1996; Hausknecht, 1995). Imidlertid begrænser de metotreksatrelaterede bivirkninger og den potentielle teratogenicitet i fremtidig graviditet dens popularitet.

effekten af vaginal misoprostol alene til medicinsk abort i første trimester varierer meget fra 47 til 94% (Creinin et al., 1994; Carbonell et al., 1997). Sidstnævnte gruppe (Carbonell et al., 1997) anvendte tre doser på 800 liter hver 48.time hos kvinder med graviditetslængde <70 dage. Han ændrede den administrative procedure ved at tilsætte 3 dråber vand med misoprostol. Den komplette abortrate i hans undersøgelse var 92%, hvilket var sammenligneligt med det, der blev opnået ved anvendelse af mifepriston sammen med misoprostol (Normal et al., 1991). Undersøgelsens størrelse var dog lille, og ingen kontrolgruppe var inkluderet. Vi gennemførte derfor et randomiseret forsøg for at evaluere brugen af misoprostol (med og uden vand) i medicinsk abort op til 9 ugers drægtighed.

Vi viste, at der var en tilsyneladende, men ikke signifikant tendens til at opnå højere fuldstændig abortrate, når der blev tilsat vand til misoprostol i medicinsk abort op til 9 ugers graviditet. Dette nåede imidlertid ikke statistisk signifikans, og forskellen var mindre end den, der blev estimeret fra tidligere resultater (Carbonell et al., 1997). Med den samlede komplette abortrate på 85% er det sandsynligvis ikke en klinisk acceptabel metode, selvom tilsætning af vand kan forbedre resultaterne. Desuden sammenligner ulejligheden ved gentagen administration af vaginal misoprostol ugunstigt med mifepriston–misoprostol-regimen. Imidlertid forekommer den komplette abortfrekvens med tilsætning af vand rimelig (94%) i graviditeter med menstruationsforsinkelse på karrus 7 uger. Yderligere undersøgelser kan være umagen værd i denne gruppe af kvinder.

alle de kvinder, der trak sig ud af undersøgelsen, gjorde det efter den anden dosis misoprostol. Dette var sandsynligvis relateret til den relativt lange behandlingsprotokol. Patienterne blev mere ængstelige, og bekymringen for behandlingssvigt voksede, hvis de ikke reagerede efter `gentagen medicin’. Fra vores resultater bemærkede vi, at ~70% i begge grupper passerede vævsmassen efter den anden dosis, og yderligere 10% passerede vævsmassen efter den tredje dosis. Disse oplysninger er nyttige i rådgivning i fremtiden.

der er en stigende bevidsthed blandt både offentligheden og det medicinske erhverv om behovet for at indarbejde patienters præferencer i medicinsk beslutningstagning. Accepten af enhver behandlingsmetode vil påvirke, i hvilken grad den bruges af forbrugerne, med vigtige konsekvenser for sundhedsplejeplanlæggere (McNeil et al., 1982). Derfor inkluderede vi patienternes synspunkter om accept i denne undersøgelse. En lignende undersøgelse var blevet udført i vores afdeling ved hjælp af RU486 og ONO802 i første trimester abort (Tang et al., 1992). Årsagerne til, at patienter valgte medicinsk abort i denne undersøgelse, lignede meget dem i den foregående undersøgelse. Bekymringen om kirurgiske komplikationer forblev den største bekymring, der fik patienterne til at vælge en medicinsk snarere end en kirurgisk metode til abort. Bivirkningerne fremkaldt af misoprostol var minimale, forbigående og sammenlignelige mellem behandlingsgrupperne. Smerter var det mest almindelige fysiske symptom og blev godt tolereret. Der var ingen forskel i forekomsten og intensiteten af smerte mellem behandlingsgrupper. I den tidligere undersøgelse (Tang et al., 1993), ville 80% af kvinderne have valgt det samme medicinske regime igen i fremtiden. I vores undersøgelse vurderede vi, at accepten af misoprostol-regimen med eller uden vand var lav, fordi 40% af kvinderne ikke ville vælge dette regime igen. Dette skyldtes i vid udstrækning den høje fejlrate og ulejligheden i forbindelse med hyppige besøg. Samlet set kommenterede omkring en femtedel af patienterne, at hyppigheden af besøg var højere end forventet. Uacceptable bivirkninger, herunder langvarig blødning og smerte, bidrog også til præference for en kirurgisk metode i fremtiden, hvis det var nødvendigt.

vi konkluderer, at brugen af misoprostol alene (enten med eller uden tilsat vand) ikke anbefales til medicinsk abort op til 9 ugers graviditet på grund af den høje svigtfrekvens og lav accept af patienter. Yderligere undersøgelse med fokus på medicinsk abort op til 7 uger kan være umagen værd.