farmakologi: Tramadol er en centralt virkende analgetisk forbindelse. Mindst 2 komplementære mekanismer forekommer anvendelige, binding af moder-og M1-metabolit til Mu-opioidreceptorer og svag hæmning af genoptagelse af noradrenalin og serotonin.
Paracetamol er et andet centralt virkende analgetikum. Det nøjagtige sted og mekanisme for dets smertestillende virkning er ikke klart defineret.
ved evaluering i en standard dyremodel udviste kombinationen af tramadol og paracetamol en synergistisk effekt.
farmakokinetik: generelt: Tramadol administreres som et racemat, og både (-) og (+) formerne for både tramadol og M1 detekteres i kredsløbet. Farmakokinetikken for plasma tramadol og paracetamol efter oral administration af 1 Ultracet tablet er vist i tabellen. Tramadol har en langsommere absorption og længere halveringstid sammenlignet med paracetamol. (Se tabel.)
efter en enkelt oral dosis på 1 tramadol / paracetamol kombinationstablet (37, 5 mg/325 mg) nås maksimale plasmakoncentrationer på 64, 3/55, 5 ng/mL og 4, 2 mcg/mL (paracetamol) efter 1, 8 timer og 0.9 timer (paracetamol). Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (t-Karr) er 5,1/4,7 timer og 2,5 timer (paracetamol).
farmakokinetiske enkelt – og flerdosis-studier af Ultracet hos frivillige viste ingen signifikante lægemiddelinteraktioner mellem tramadol og paracetamol.
Klik på ikonet for at se tabel/diagram/billede
Absorption: Tramadol HCl har en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på ca.75% efter administration af en enkelt 100 mg oral dosis tramadol tabletter. Den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration af racemisk tramadol og M1 efter administration af 2 Ultracet-tabletter forekommer henholdsvis ca.2 og 3 timer efter dosering hos raske voksne.
Oral absorption af paracetamol efter administration af Ultracet er hurtig og næsten fuldstændig og forekommer primært i tyndtarmen. Maksimale plasmakoncentrationer af paracetamol forekommer inden for 1 time og påvirkes ikke af samtidig administration med tramadol.
fødevarer effekter: Den orale administration af Ultracet sammen med mad har ingen signifikant effekt på den maksimale plasmakoncentration eller absorptionsgraden af hverken tramadol eller paracetamol, så Ultracet kan tages uafhængigt af måltiderne.
fordeling: fordelingsvolumenet for tramadol var henholdsvis 2,6 og 2,9 L/kg hos mandlige og kvindelige forsøgspersoner efter en 100 mg IV-dosis. Bindingen af tramadol til humane plasmaproteiner er ca.20%.Paracetamol ser ud til at være bredt fordelt i de fleste kropsvæv undtagen fedt. Dens tilsyneladende fordelingsvolumen er omkring 0,9 L / kg.
En relativ lille portion (~20%) paracetamol er bundet til plasmaprotein.
metabolisme: Plasmakoncentrationsprofiler for tramadol og dets M1-metabolit målt efter dosering af Ultracet hos frivillige viste ingen signifikant ændring sammenlignet med dosering med tramadol alene.30% af dosis udskilles i urinen som uomdannet lægemiddel, mens 60% af dosis udskilles som metabolitter. De vigtigste metaboliske veje synes at være N-og O-demethylering og glukuronidering eller sulfatering i leveren. Tramadol metaboliseres i vid udstrækning af en række veje, herunder CYP2D6.Paracetamol metaboliseres primært i leveren ved første ordens kinetik og involverer 3 principielle separate veje: konjugation med glucuronid; konjugation med sulfat; og iltning via cytokrom P-450.Elimination: Tramadol og dets metabolitter elimineres primært af nyrerne. Plasmaeliminationshalveringstiden for racemisk tramadol og M1 er henholdsvis ca.6 og 7 timer. Plasmaeliminationshalveringstiden for racemisk tramadol steg fra ca. 6-7 timer efter multipel dosering af Ultracet.halveringstiden for paracetamol er ca. 2-3 timer hos voksne. Det er noget kortere hos børn og noget længere hos nyfødte og hos cirrotiske patienter. Paracetamol elimineres fra kroppen primært ved dannelse af glucuronid og sulfatkonjugater på en dosisafhængig måde. Mindre end 9% af paracetamol udskilles uændret i urinen.
Toksikologi: Prækliniske sikkerhedsdata: Tramadol / Paracetamol kombination: der er ingen dyre-eller laboratorieundersøgelser af kombinationsproduktet (tramadol og paracetamol) til evaluering af carcinogenese, mutagenese eller nedsat fertilitet.
der blev ikke observeret nogen lægemiddelrelaterede teratogene virkninger hos afkom fra rotter behandlet oralt med kombinationen af tramadol og paracetamol. Tramadol / paracetamol-kombinationsproduktet viste sig at være embryotoksisk og føtotoksisk hos rotter ved en maternelt toksisk dosis (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol) 8, 3 gange den maksimale humane dosis, men var ikke teratogen ved dette dosisniveau. Embryo – og fostertoksicitet bestod af nedsat fostervægt og øgede supernumerære ribben. Lavere og mindre alvorlige maternelt toksiske doser (10/87 og 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) frembragte ikke embryo-eller føtal toksicitet.
carcinogenicitet/mutagenicitet: Tramadol HCl: en let, men statistisk signifikant stigning i 2 almindelige murine tumorer, lunge-og lever, blev observeret i et karcinogenicitetsstudie hos mus, især hos ældre mus (dosering oralt op til 30 mg/kg i cirka 2 år, skønt undersøgelsen ikke blev udført med den maksimalt tolererede dosis). Dette fund antages ikke at antyde risiko hos mennesker. Der forekom ingen sådanne fund i et karcinogenicitetsstudie hos rotter.
Tramadol var ikke mutagent i følgende analyser: Ames Salmonella microsomal activation test, CHO/HPRT pattedyrscelleanalyse, muselymfomassay (i fravær af metabolisk aktivering), dominerende dødelige mutationstest hos mus, kromosomaberrationstest hos kinesiske hamstere og knoglemarvsmikronukleustest hos mus og kinesiske hamstere.
svagt mutagene resultater forekom i nærvær af metabolisk aktivering i muselymfomanalysen og mikronukleustesten hos rotter. Samlet set viser vægten af beviser fra disse tests, at tramadol ikke udgør en genotoksisk risiko for mennesker.
nedsat fertilitet/virkning på reproduktion: der blev ikke observeret nogen effekt på fertiliteten for tramadol ved orale dosisniveauer op til 50 mg/kg hos hanrotter og 75 mg/kg hos hunrotter.
Tramadol blev evalueret i peri – og postnatale studier på rotter. Afkom fra moderdyr, der fik orale (sonde) dosisniveauer på 50 mg/kg, havde nedsat vægt, og ungens overlevelse blev reduceret tidligt i amning ved 80 mg/kg (6-10 gange den maksimale humane dosis). Der blev ikke observeret toksicitet for afkom fra dæmninger, der fik 8, 10, 20, 25 eller 40 mg/kg. Maternel toksicitet blev observeret ved alle dosisniveauer af tramadol i denne undersøgelse, men virkninger på afkom var kun tydelige ved højere dosisniveauer, hvor maternel toksicitet var mere alvorlig.