Receptivitetsmarkører og kliniske anvendelser
vurderingen af endometrial modtagelighed har ændret sig drastisk siden etableringen af Noyes’ kriterier for histologisk datering i 1950 . Når den kliniske betydning af de patologiske kriterier blev stillet spørgsmålstegn ved, førte en mere detaljeret forståelse af de biokemiske veje påvirket af steroidhormoner under menstruationscyklussen til nye mål for at identificere endometrial modtagelighed . Oprindeligt blev enkeltmolekyler analyseret. Med fremkomsten af mikroarray-teknologi og massivt parallel, næste generations RNA-sekventering, kan store mængder molekyler analyseres på samme tid for at give et meget mere komplet billede af endometriemiljøet .
cytokiner er involveret i mange processer i æggestokkene og endometriecyklusserne og har vist sig at spille en kritisk rolle i implantationen. Leukæmiinhiberende faktor (LIF) er et IL-6 – familiemedlem, og dets udtryk er blevet demonstreret i det humane endometrieepitel i midten til sen-sekretorisk fase . Hos kvinder med påvist fertilitet viste endometriebiopsier LIF mRNA-ekspression steg fra dag 18 Til 28 med et højdepunkt på dag 20 og viste en tilsvarende 2,2 gange stigning i LIF-proteinsekretion mellem den proliferative og sekretoriske fase . IL-6, et andet cytokin udtrykt i endometrium viser et reguleret tidsmæssigt mønster gennem menstruationscyklussen med de højeste detekterede niveauer i lutealfasen. IL-6 mRNA-niveauer stiger gradvist i midten til sen-sekretorisk fase, og IL-6-protein blev stærkt udtrykt i luminale og kirtelepitelceller under implantationsvinduet. Proteinet er stærkt udtalt. Knoglemorphogenic protein 2 (BMP2), et medlem af TGF-Lars superfamilien, detekteres først i stroma omkring stedet for blastocystbinding i den midterste sekretoriske fase. BMP2 betragtes som en kritisk regulator for decidualisering på grund af dens rolle i regulering af proliferation og differentiering såvel som dens ekspression i implantationsperioden .fostervand indeholder meget høje koncentrationer (~5 liter/ml) prolactin (PRL), som produceres af decidua. Det er blevet bestemt, at endometrial PRL-produktion begynder omkring cyklusdagen 22, og niveauerne stiger gennem graviditeten. Tilsvarende produceres høje niveauer af IGFBP-1 og LEFTY2 ved sekretorisk fase endometrium som respons på progesteron, og ekspression af disse kan rekapituleres in vitro. I betragtning af deres overflod og produktion i menstruationscyklussen tjener disse proteiner som potentielle markører for endometrial modtagelighed, selvom klinikværktøjet endnu ikke er klart .prostaglandiner (PGs) har vist sig at spille en afgørende rolle for vellykket embryoimplantation på grund af deres vasoaktive egenskaber. Dannelsen af Pg ‘ er fra membranbundet arachidonsyre opnås ved hjælp af cytosolisk phospholipase A2(cPLA2) og cyclooksygenase. Undersøgelser hos hunmus, der mangler cpla2 eller CKS – 2, har vist PGs ‘ s afgørende rolle i implantationen. Pge2og Pgf2aekspression blev påvist i humant endometrium i alle faser af menstruationscyklussen, men blev nedreguleret i den sene sekretoriske fase .
flere integriner er blevet identificeret som mulige markører for livmoderreceptivitet og er blevet bemærket at gennemgå ændringer i epitelet og decidua under implantation. Den co-ekspression af kurt1 kurt1, kurt3, og kurt4 kurt1 heterodimerer markerer perioden for endometrie modtagelighed ved at formidle fast tilknytning mellem embryo og endometrium. Det regulerede udtryk for sekretoriske faseintegriner antyder, at steroidhormoner sandsynligvis spiller en rolle i deres tilstedeværelse; for eksempel, ekspression af L. 1 L. 1/lamininreceptor (VLA-1) på sekretorisk fase endometrieepitel antyder progesteron-induceret opregulering. Den faste tilknytning medieret af integriner genererer også andre integrin-associerede ligander. OPN, en ligand for kur3, er signifikant opregulering i endometrieepitelceller og medierer cellulær adhæsion og migration under embryoimplantation. Calcitonin, en kendt opregulator af lyr3, produceres forbigående i livmoderepitelet i implantationsperioden. Det nedregulerer E-cadherin-ekspression og fremmer udvæksten af trofoblaster i livmoderen .
et andet kritisk endometrisk glycoprotein, MUC1, er en faktor, der interfererer med cellulær adhæsion. MUC1 er sandsynligvis det første livmodermolekyle, som blastocysten møder i appositionsfasen, hvor det menes at afvise embryoet, indtil tid og sted er ideelt til fast fastgørelse. Dette bekræftes af den tilsyneladende lokale nedregulering af MUC1 med progesteron før implantation i musens modtagelige endometrium. Den reducerede ekspression Letter embryo-epitelinteraktioner ved at afmaskere celleadhæsionsmolekyler på endometrieoverfladen . Målt hos mennesker viste MUC1 øget generaliseret ekspression i peri-implantationsperioden, hvilket var noget i modstrid med undersøgelserne i andre arter.
to cytoskeletrelaterede proteiner, stathmin 1 og bilag A2, har modsat regulering i det modtagelige versus præ-modtagelige endometrium. Stathmin 1 er et phosphoprotein, der regulerer mikrotubuli-dynamik under cellecyklusprogression, specifikt på embryoimplantationsstedet. I modtageligt humant endometrium understøtter nedregulering af stathmin 1 decidualisering. Bilag A2, et apikalt overflademolekyle i modtageligt humant endometrium, er involveret i cellulær differentiering, regulering af prolactinsekretion og prostaglandindannelse. Bilag A2-ekspression er højest i midten til sen-sekretorisk fase og faldt i den præ-modtagelige fase. Dette ekspressionsmønster, sammen med in vitro-effekter på embryoadhæsion, antyder, at bilag A2 spiller en rolle i implantationen .
BCL6, en transkriptionel repressor muteret i nogle lymfomer, er forbundet med betændelse, og signifikant forhøjede værdier ses i sekretorisk fase hos patienter med endometriose og ellers uforklarlig infertilitet. Data tyder på, at BCL6 er forbundet med progesteronresistens, hvilket fører til implantationsdefekter og øgede IVF-fejl . Det udvikles som en diagnostisk biomarkør for endometriose.
ionkanaler og spalteforbindelser i endometrium har for nylig vist en rolle i reguleringen af endometrial modtagelighed og embryoimplantation. Volumenet af elektrolytholdigt væske i livmoderlumen svinger gennem menstruationscyklussen under påvirkning af ovariehormoner og reduceres signifikant i den midterste sekretoriske fase, hvilket tilskynder blastocyst-endometrial apposition. Dette antyder en netto væskeabsorption over endometrium i den modtagelige fase. Cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR) medierer Cl−udstrømning, hvilket er vigtigt for epitelvæskesekretion. Endometrieepitelet er kendt for at indeholde CFTR, spiller en aktiv rolle i endometrial Cl−og væskesekretion. Nedregulering af CFTR med progesteron i sekretorisk fase bidrager til faldet i væskevolumen, hvilket hjælper embryoimplantation. Epitelnatriumkanalen (ENAC) er også til stede i endometrium, der etablerer en natriumgradient og tilvejebringer en drivkraft for vandabsorption. CFTR har en hæmmende virkning på ENaC, så nedreguleringen af CFTR under sekretorisk fase forbedrer den absorberende aktivitet af endometriepitelet. ENaC opreguleres af progesteron, hvilket fremmer de absorberende egenskaber af endometrieepitelet under sekretorisk fase. Andre ionkanaler såsom K + og Ca2 + og iontransportører, SLC4 og SLC26, fremstår som vigtige aktører i reguleringen af visse processer for embryoimplantation . Forbindelse i 43 gap kryds synes også at formidle vand og lille molekyle (<1,2 nm Stokes radius) transport og decidual differentiering .
mikroarray analyse af endometrisk væv muliggør vurdering af hundreder til tusinder af molekyler på en gang. Genomiske og proteomiske analyser har identificeret forskellige niveauer af gener og proteiner impliceret i en bred vifte af aktiviteter under decidualisering. Receptivitetsmarkører måles i kliniske omgivelser for at undgå implantationssvigt og forhåbentlig give et mere gunstigt resultat for patienter, der bruger ART. Selvom nogle af de nævnte biomarkører først for nylig er blevet opdaget som nøgleaktører i det humane modtagelige endometrium, disse opdagelser viser løfte om bedre at forstå de komplekse interaktioner gennem sekretorisk fase og implantationsvindue.Aspiration og vurdering af udskillede livmodervæsker, kaldet secretomics, der stort set ser på protein-og lipidniveauer, muliggør analyse med høj kapacitet af endometriale sekretioner i sekretorisk fase uden behov for biopsier. Selvom vores forståelse af microarray-teknologi, da den er relateret til infertilitet, stadig udvikler sig, nuværende og fremtidige produkter på markedet vil sandsynligvis finde klinisk nytte og diskuteres mere detaljeret senere i kapitlet .