regulering af livmoderens glatte muskelfunktion under drægtighed

skiftet til lokal og Humoral kontrol under graviditet

et spændende kendetegn ved den gravide livmoder er den virtuelle forsvinden af sympatiske, kolinerge og peptidergiske nerver (63,64) Og også tilsyneladende ikke-indeholdende nerver (65). En sådan ændring antyder, at kontrol af uterin kontraktilitet skifter fra Autonom til humoral-baseret. Faktisk genereres de største endogene kontraktile agonister af arbejdskraft lokalt: prostaglandiner i føtal chorion og maternal decidua og OT i decidua.

gonadale steroider ændrer membranpotentialet

graviditetens hormonelle miljø forårsager både hypertrofi af livmoderens glatte muskelceller og i nogle arter en hyperpolarisering af sarcolemma. Selvom østrogen alene kan inducere hypertrofi, forårsager både østrogen og progesteron hyperpolarisering af den myometriske glatte muskelcellemembran (66). Mekanismen for østrogen-og progesteronmedieret hyperpolarisering menes at være en stigning i membranpermeabilitet over for K+, hvilket antyder en effekt på membranionkanaler (67). Hyperpolariseringen af den glatte muskelcellemembran reducerer cellernes ophidselse ved elektriske stimuli ved at øge graden af depolarisering, der kræves for at fremkalde handlingspotentialer. Selvom der er tegn på et reduceret membranpotentiale under drægtighed, er dette ikke tydeligt hos alle arter, hvilket antyder, at en sådan ændring ikke er kritisk for ro (67).

graviditet ændrer kontraktil signalering

under svangerskabet reduceres livmoderens evne til at reagere på aktivatorer af sammentrækning (68) og afspejler reducerede koncentrationer af receptorer. Således kan kontraktile aktivatorer stadig virke, men livmoderen forbliver normalt hvilende. Syntesen af PGs ved føtal chorion laeve er normalt minimal før sigt (undtagen måske i for tidlig fødsel forbundet med infektion; se “infektion og arbejdskraft” nedenfor), men stiger markant med arbejdskraft (24). Interessant nok er navlestrengen et vigtigt sted for PGE2-produktion på sigt og bidrager med størstedelen af PGE2 til stede i fostervand (69). Der er imidlertid ingen tegn på, at PGs kan krydse fostermembranen i fravær af infektion eller brud (70). Syntese af OT i livmoderen reduceres også før sigt og øges markant på sigt for at tilvejebringe en autokrin mekanisme til fremme af sammentrækninger under arbejdet.disse er udtrykt ved høje niveauer under drægtighed (71,72).disse udtrykkes ved høje niveauer under drægtighed (71,72). Der er et signifikant fald i pgdh mRNA i chorion fra spontant arbejdende kvinder på sigt sammenlignet med dem, der gennemgår valgfri kejsersnit (73). Kvinder, der oplever idiopatisk (dvs. i fravær af infektion) havde for tidlig fødsel også et lavere niveau af pgdh mRNA sammenlignet med patienter med valgfrie sektioner. Andre efterforskere observerede en stigning i PGDH omkring tidspunktet for arbejdsstart (70). Fostermembranerne har således en høj kapacitet til at ødelægge endogene kontraktile agonister under drægtighed, men det er ikke klart, om et fald i PGDH Letter arbejdskraft på sigt.2, er lav tidligt i graviditeten, bliver derefter stærkt induceret i amnion nær sigt hos rotter, får og mennesker. I human amnion estimerede en undersøgelse et forhold på 100: 1 For cyclooksigenase-2 versus cyclooksigenase-1 mRNA (74). Således kan tilgængeligheden af kontraktile agonister i livmoderen opretholdes på et undertærskelniveau gennem reduceret syntese før sigt såvel som ved aktiv katabolisme.

regulering af ionkanaler ved graviditet

mRNA for VOC-type Ca2+ kanaler (målt ved en polymerasekædereaktion) stiger før sigt og også med antiprogesteroninduceret for tidlig fødsel hos rotten, men mRNA-niveauer falder under fødslen (75).

Na+ – kanaler (Hurtig type) er til stede i myometrium, og deres tilsyneladende koncentration (udledt af strømtæthed) øges på kort sigt hos rotter (76). Også en formodet spændingsreguleret Na+ – kanal, stærkt udtrykt i humant hjerte og livmoder (77), identificeret ved molekylær kloningsanalyse (78), er blevet lokaliseret til livmodernerver og myometrium hos mus. Under graviditet forsvandt neuronal ekspression af denne Na+-kanal, mens myometrial ekspression dukkede op og nåede et maksimum på sigt; Na+ – kanalen Co-lokaliseret med C43 (79). Dette reguleringsmønster antyder en rolle i fødslen, og co-lokalisering med C43 kan indikere en funktionel rolle i junctional transmission (elektrisk kobling). En usædvanlig spændingsgated k+ – kanal, nævnt ovenfor (30), reguleres også af graviditet; det udtrykkes på højere niveauer på sigt i musens livmoder, og dette udtryk falder markant efter fødslen (80), hvilket tyder på en rolle i fødslen.

aktivering/stimulering

receptorer til uterusstimulerende agonister. Mange undersøgelser har dokumenteret lave niveauer af OT-receptorer i myometrium og decidua før sigt og en markant stigning lige før (eller under) arbejdskraft. Receptorerne for OT, acetylcholin, norepinephrin og ETs er medlemmer af den syv-transmembrane domænereceptor strukturelle familie, der virker via heterotrimerisk GCA-Kurt for at aktivere PLC-Kurt og for at initiere IP3-diacylglycerol signalsystem (Fig. 4). PG-receptorer er medlemmer af den samme G-proteinkoblede receptorfamilie . Molekylære kloningsundersøgelser har identificeret fire forskellige receptorer for E-Type PGs (82-85) og en hver for F-TYPE PG-receptor, i-type (prostacyclin) (86) og D-Type PGs. E – Type PG-receptor 3-receptorfamilien omfatter en gruppe af flere undertyper, der er resultatet af alternativ mRNA-splejsning (87), som hver parres til forskellige effektorveje (88). En sådan mangfoldighed i signalering kan forklare modstridende observationer af det biokemiske respons på prostanoider i livmoderen. Tilstedeværelsen af I-type PG (prostacyclin) receptorer i livmoderen er endnu ikke rapporteret, skønt det skal bemærkes, at prostacyclin har effekt ved E-Type PG-receptor såvel som I-type PG (prostacyclin) receptorer.

Receptor-koblede effektorer og myometriale g-proteiner er også mål for regulering af østrogen og progesteron og ved graviditet. Østrogen øger PLC-aktivitet som reaktion på adrenerg, men ikke kolinerge, stimulering (89) og nedsætter ekspressionen af Gs (90) i kaninlivmoderen. Med fremrykkende drægtighed øges GS-koncentrationerne (91) i den humane gravide livmoder, mens koncentrationerne af Gi i rotte myometrium falder og af GK øges (92). Disse ændringer er i overensstemmelse med virkningerne af graviditet til fremme af uterus ro gennem ændringer i receptor-effektor kobling.

stimulerende agonister. ET, en potent stimulator af myometriale sammentrækninger, syntetiseres af endometriale stromaceller. ET-receptorer er blevet lokaliseret til myocytter i rottens livmoder (93), og østrogenbehandling øger receptorkoncentrationen. Et-1 syntetiseres også i myometrium i den tidlige postpartumperiode (94), hvilket antyder en parakrin rolle for et-1 i fødslen, som for OT (se nedenfor). Et-1-bindingen øges i den myometriske membranfraktion af arbejdende rotter (95). I den menneskelige livmoder medieres responser på eta-receptorundertypen (96). ET – 1 er blevet lokaliseret i både decidua og myometrium i den sene gravide menneskelige livmoder, men ikke i den ikke-gravide livmoder (97). En anden undersøgelse kunne imidlertid ikke påvise et-1-immunreaktivitet i enten termgravid eller ikke-gravid human myometrium (98). Både ETA-og ETB-receptorer blev fundet i humant myometrium, men receptorniveauer blev ikke påvirket af graviditet (97). Potente effektive kontraktile agonister som ET og OT bidrager sandsynligvis også til kontrol af blødning i den umiddelbare postpartumperiode samt lette arbejdskraft.

inhibitorer af kontraktilitet

anvendelse af midler, der hæmmer livmoderkontraktioner, har været hovedstrategien for kontrol af for tidlig arbejdskraft. Desværre forbliver identifikation af meget effektive, livmoder-selektive hæmmende midler undvigende. Hovedårsagerne er 3 gange. For det første har vanskeligheder med nøjagtigt at diagnosticere for tidligt arbejde hæmmet identifikationen af virkelig effektive midler, hvilket gør det svært at designe kliniske forsøg. For det andet har tilgængelige midler ikke en høj grad af livmoderselektivitet og er af begrænset anvendelse på grund af deres virkninger på myokardiet og vaskulaturen, herunder fostrets. For det tredje kan arten af svangerskabet som en proces, der er kendetegnet ved stærkt overflødige kontrolmekanismer, kræve samtidig hæmning af flere komponenter i systemer til sikker, langvarig hæmning af livmoderkontraktioner.

endogene hæmmere. Progesteron blok. Selvom produktion af progesteron er vigtig for opretholdelsen af drægtighed hos får og gnavere, kan faldet i progesteronproduktion, der markerer afslutningen på drægtigheden, ikke påvises hos primater. Csapos (99) progesteronblokhypotese for mekanismen for svangerskabsstil, baseret på observationer hos kaniner, synes at være af afgørende betydning i alle arter undtagen mennesker og ikke-menneskelige primater. Manglende overholdelse af disse progesteronændringer hos mennesker har ført til begrebet, at antagonisme af progesteronrespons snarere end reduceret produktion tilsidesætter progesteronblokken hos mennesker på sigt. Transformerende vækstfaktor-kur blokerer den induktive virkning af progesteron på In vitro-ekspression af enkephalinaseaktivitet i humane endometriale stromaceller (100). Relevansen af denne mekanisme for fødsel, hvis nogen, er endnu ikke fastslået. I betragtning af alle de tilgængelige data følger arbejdskraft tilsyneladende lige så godt i nærvær og fravær af progesteron .

Karalis et al. (102) foreslog, at cortisol kan være en fysiologisk antagonist for progesteronvirkning. CRH-koncentrationer (afledt af placentale trofoblaster) i maternel plasma øges eksponentielt under drægtighed og når et maksimum ved Termin. CRH selv (103) kan bestemme tidspunktet for fødslen, fordi CRH-koncentrationer stiger hurtigere hos kvinder, hvis graviditeter resulterede i spontan for tidlig fødsel end hos dem, der leverer postterm, og kortisolproduktionen øges kun lidt under graviditeten. Inducerbar nos-ekspression nedreguleres af glukokortikoider; således kunne den formodede hvilende rolle af endogen NO være forbundet med CRH-reguleringsmekanismen. Betydningen af CRH i menneskelig fødsel har brug for afklaring.

receptorer og signalprocesser. Fostermembraner sammensat af amnion-chorion og vedhæftet decidua producerer et stof, der hæmmer VOC-Type Ca2+ kanalaktivitet (104). Fostermembraner hæmmer også sammentrækninger induceret af prostaglandiner, men ikke af OT, hvilket antyder en usædvanlig type agonist-selektivitet for denne effekt (105). OT-receptorkobling til PLC-kur-aktivering hæmmes ved cAMP-afhængig proteinkinase-medieret phosphorylering (Fig. 4), selvom målet for kinasen (f.eks. PLC, GK, Gi eller receptor) ikke blev identificeret (106). Denne” cross-talk “mellem modsatrettede receptorsystemer er blevet bekræftet i et rekonstitueret cellulært system såvel som med hl60-celler, hvor agonistaktivering (kemotaktisk peptid) af PLC’ s lars2-isoform blev hæmmet ved cAMP-afhængig proteinkinase-katalyseret phosphorylering af dets serinrester (107). Inhiberingen viste sig at være medieret via Gi-underenheder, som frigives fra Gia ved agonistaktivering af receptoren ; inhibering forekommer ikke gennem de GK-koblede PLC-aktiverende receptorer. Disse fund antyder, at den observerede pertussistoksinfølsomhed af den myometriale PLC-respons på rotte (106.109) kan forklares med Gi-protein, der virker via denne cAMP-afhængige mekanisme til at hæmme OT-respons. Sådan krydssnak mellem receptorsystemer (Fig. 4) har klart potentialet til at redegøre for mekanismen for sådanne gådefulde fænomener som den lejrmedierede “afslapning” af glat muskel. Streng afprøvning af dette koncept er berettiget.

salpetersyre. Uterin ingen produktion øges under graviditet, men falder markant på sigt, og dette ingen produktion er vanskelig at opdage i den ikke-gravide livmoder (gennemgået i Sladek et al. (110)). Ekspression af inducerbar NOS er lokaliseret til myometriale glatte muskelceller og decidual epitel af den gravide rotte (65). Selvom alle tre isoformer af NOS findes i livmoderen under forskellige forhold, følger kun inducerbar NOS-ekspression et mønster, der er kompatibelt med en rolle i livmoderens ro. Ekspression af inducerbar NOS i humant myometrium falder markant med Termin eller for tidlig fødsel (111), hvilket antyder, at NO kan være en vigtig komponent i det endogene system, der opretholder uterus ro før sigt. Forøgelse af disse signalmekanismer kan tilbyde innovative tilgange til tocolyse, selvom dette skal bekræftes nøje, og sikkerheden for både mor og foster skal demonstreres tydeligt.

selvom cellulære kilder er ukendte, udtrykkes alle tre NOS-isoformer i livmoderhalsen. Cervikal inducerbar NOS er opreguleret hos arbejdende rotter (112), hvilket antyder en rolle i den øgede cervikale distensibilitet, der kræves til fødsel. Sammenligning af d 19 med udtryk var den største ændring i inducerbar nos-ekspression, som dog steg med mindre end 10%. Den fysiologiske relevans af denne beskedne ændring forbliver uklar.

eksogene hæmmere (tocolytiske midler). En klinisk tilgang til hæmning af livmoderkontraktioner i for tidlig fødsel har været at bruge tocolytiske midler såsom nifedipin, der reducerer intracellulære Ca2+ ionkoncentrationer ved at hæmme VOC-type Ca2+ kanaler. Disse midler mangler imidlertid livmoderselektivitet og producerer kardiovaskulære bivirkninger, såsom reduktion i uterin og navlestrengsblodstrøm (113). karrus-adrenoreceptoragonister (f. eks. ritodrin og terbutalin) reducerer intracellulær Ca2 + ionkoncentration via cAMP-signaleringskaskaden. Disse midler er vigtige, men er begrænset af udviklingen af moderligt lungeødem og markant takyfylakse gennem nedregulering af kolon-adrenoreceptor (113). Selvom cAMP også kan påvirke afslapning ved at reducere følsomheden af MLC-kinase til Ca2+, er denne mekanisme ikke bevist. Magnesiumsulfat virker ved at hæmme Ca2 + tilstrømning, sandsynligvis ved interaktion med det cytoplasmatiske ansigt af VOC-Type Ca2+ kanaler (114).

andre tocolytiske strategier har været at bruge receptorantagonister til at blokere OT eller PGF2a. Selvom det er teoretisk forsvarligt, har disse tilgange haft begrænset succes. Høje endogene agonistkoncentrationer kan begrænse effektiviteten af konkurrencedygtige OT-antagonister. I et tilfældigt, dobbeltblindt klinisk forsøg med 112 kvinder, der oplevede for tidlig fødsel, reducerede en sådan agonist, atosiban, sammentrækningsfrekvensen omkring 2 gange større end placebo (115). For nylig viste en ikke-randomiseret undersøgelse af 62 patienter en 70% succesrate for forsinkelse af levering med mere end 48 timer, en effekt svarende til ritodrins, men med færre bivirkninger (116). Selvom en 48-timers forsinkelse i fødslen måske ikke synes at være af åbenbar betydning for et foster, der fødes måneder for tidligt, er det faktisk kritisk for overlevelse. Selv en 24-timers forsinkelse i leveringen tillader administration af lungemodne glukokortikoider, såsom betamethason, som aktiverer produktion og sekretion af overfladeaktivt stof af alveolære type II-celler. Selvom det ikke er omfattet af denne gennemgang, overfladeaktivt middel er kritisk vigtigt for at tilvejebringe tilstrækkelig alveolær overfladespænding til at lette alveolær luftsækkeudvidelse, så gasudveksling kan forekomme og åndedrætssyndrom forhindres. Således giver enhver forsinkelse i fødslen et vindue med mulighed for at forberede lungerne til deres rolle som et gasudvekslingsorgan efter fødslen og er grundlæggende for overlevelsen af premature spædbørn (117).

undertrykkelse af prostaglandinproduktion ved anvendelse af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, såsom indomethacin, skal kontrolleres omhyggeligt, især varigheden af brugen (113), for at forhindre bivirkninger såsom prænatal indsnævring af ductus arteriosus, hvis åbenhed opretholdes af PGE2 (118). Den inducerbare isoform af PG-syntetase H eller cyclooksygenase-2 er i høj grad ansvarlig for stigningen i PG-produktion på sigt (119.120). 2-Specifikke hæmmere kan være effektive tocolytiske midler og være fri for bivirkninger på ductus arteriosus og andre føtale organer.

en mulig tilgang til tocolyse er ved manipulation af No-signalvejen i myometrium. Nej er det aktive kemiske middel, der formidler virkningerne af glatte muskelafslappende midler, såsom nitroso vasodilatorer (f.eks. nitroglycerin). Således kan nitroglycerin eller en lignende ingen donor i sidste ende vise sig at være et andet muligt tocolytisk middel. Ligeledes kan inhibering af cGMP-nedbrydning ved hjælp af en specifik cGMP-phosphodiesterasehæmmer reducere livmoderens kontraktilitet.

specifikke hæmmere af ATP-følsomme K+ – kanaler og aktivatorer er tilgængelige; imidlertid er deres anvendelse som tocolytiske midler ikke særlig lovende, fordi deres hæmmende virkning på det gravide myometrium i bedste fald er delvis (15). Midler, der aktiverer KCa-kanaler, såsom et nyligt karakteriseret afrikansk urteglycosid, dehydrosoyasaponin i (121), tilbyder noget tocolytisk potentiale, men mangler livmoderspecificitet, hvilket kan begrænse deres kliniske anvendelse.

Prepartal Svangerskabsregulering

aktivering / normal arbejdskraft. Signalering og fødsel: konvertering fra ro til aktivering. Tilgangen og begyndelsen af arbejdskraft på sigt indebærer ændringer i mange komponenter i det kontraktile signalsystem. Lokal produktion af kontraktile agonister øges, og strukturelle ændringer af cytoarkitekturen øger effektiviteten af endogene agonister. På trods af årtiers undersøgelse forbliver mekanismerne, der signalerer begyndelsen af aktivt arbejde hos mennesker, ufuldstændigt forstået.

ændringer i myometrial struktur og funktionel regulering på sigt. En større ændring i myometriecellernes evne til at kommunikere med naboceller er den øgede syntese af de gap-junctional proteiner, især C43, sent i svangerskabet. Tættere på sigt samles de gap-junctional proteiner i forbindelser, som danner gap-krydsene. Den øgede elektriske kobling mellem tilstødende celler Letter koordineringen af myometrisk ophidselse, hvilket gør det muligt for sammentrækningen at udvikle fremdrivningskraft. Det er imidlertid ikke fastslået, at forbindelser er nødvendige for koordinering af sammentrækninger.

ot-receptorer i både myometriale og deciduelle celler er markant opreguleret lige før arbejdets begyndelse. Dynamikken i den nyligt klonede humane OT-receptor under drægtighed er blevet beskrevet. OT-receptorprotein er til stede i det ikke-gravide myometrium ved reducerede niveauer, hvilket stiger næsten 300 gange (mRNA-niveauer) ved fødslen (122). Receptorerne fordeles ujævnt i hele myometriumet, snarere end at blive homogent udtrykt fra celle til celle. Decidual OT-receptorer menes at parre OT til PG-produktion i en parakrinforstærkningsmekanisme for at forbedre den kontraktile virkning af OT på myometrium. I modsætning til posterior hypofyse OT, som er uændret, øges lokal produktion af OT i amnion, chorion og decidua (123.124) markant på sigt; dette kan tjene som en parakrinmekanisme til OT-stimulering af sammentrækninger . Østrogen øger uterin OT produktion på sigt i både rotte og Human livmoder (123,126,127).

det er længe blevet hævdet, at østrogen:progesteron forholdet regulerer uterin ophidselse hele drægtighed, og at en stigning i dette forhold ligger til grund aktivering af livmoderen på sigt. Forholdet kunne øges ved at øge østrogenproduktionen uden at ændre progesteron. Den føtale adrenale steroid, DHEAS, som kan omdannes til østrogen ved hjælp af placenta, kan være involveret i en sådan reguleringsmekanisme, hvorved placenta østrogen feedback hæmmer føtal adrenal DHEAS produktion (101). Sent i svangerskabet kan denne hæmning gå tabt, hvilket fører til øget DHEAS og moderens østrogenproduktion, som det ses på sigt. Det øgede østrogen kunne overvinde den undertrykkende virkning af progesteron på OT-receptorekspression samt øge OT-og prostaglandinproduktionen, som alle fremmer livmoderaktivering og arbejdskraft. Selvom DHEAS-administration til primatfosteret øger moderens østrogenproduktion og uterin kontraktilitet, ændrer moderens administration af eksogent østrogen ikke kontraktilitet. Dermed, DHEAS rolle kan involvere en kompleks føtal-placental interaktion, der involverer andre, endnu ikke-identificerede mediatorer.

et-koncentrationer i humant fostervand er højere i midten af trimester end ved Termin (128), hvilket åbner spørgsmålet om en rolle for føtal membranafledt et i arbejdsprocessen (og også betydningen af enkephalinase). PG-produktion af både uterus decidua i rotte (119) og føtal chorion laeve øges ved Termin, hvilket giver en kilde til kontraktile PGs. Imidlertid når PGs eller et, der frigives i fostervandet, muligvis ikke myometrium, før membranbrud.

Lessons from Knockouts

Gensletning (“knockout”) er en tilgang til at analysere den formodede rolle biologiske signaler. Gener for flere fremtrædende signalmolekyler er blevet slettet, men den eneste rapporterede formodede livmoderinhiberende relaterede deletion er genet for inducerbar NOS. sletning af dette gen havde ingen tilsyneladende effekt på drægtighed eller fødsel (129-131) på trods af forskelle i den producerede fænotype . Gener for andre formodede stimulerende signaler, OT-receptoren (133), cyclooksygenase-1 (134) og cyclooksygenase-2 (135), er også blevet slettet igen uden nogen tilsyneladende effekt på drægtighed eller fødsel. Cyclooksygenase-2 knockout hos mus førte til hæmning af ægløsning.

Deletion af C43-genet producerede en atrioventrikulær ledningsblok, som forhindrede den øgede hjerteproduktion, der var nødvendig for at opretholde iltning og perfusion og overlevelse (136). Forstyrrelse af progesteronreceptorgenet forårsager infertilitet og manglende evne til at understøtte implantation; derfor kan svangerskabsændringer ikke undersøges hos disse mus (137). Prolactinreceptorgen deletion forhindrede også implantation TBASE, ID: 4223; ingen offentliggjort rapport endnu). Rotte og humant myometrium og endometrium indeholder bindingssteder for epidermal vækstfaktor; østrogen øger epidermal vækstfaktorreceptorniveauer (13). Deletion af østrogenreceptorgenet producerede også infertilitet, men musene var ellers groft normale (138). Bemærk, at østrogenreceptorgen knockout-mus ikke havde noget uterotrofisk respons (progesteronreceptorinduktion) på epidermal vækstfaktor (139).

Østrogenreceptorgen overekspression producerede på den anden side forsinket fødsel og langvarig arbejdskraft (140). En anden molekylær form af østrogenreceptoren (betegnet østrogenreceptor-kurr) udtrykkes i livmoderen, hvilket komplicerer fortolkningen af østrogenreceptoren-kurr knockout-fænotypen (141).

under drægtighed og fødsel styres livmoderaktiviteten tydeligt af et komplekst netværk af overflødige kontroller, så eliminering af en enkelt komponent muligvis ikke er tilstrækkelig til at afspore mekanismen. Implikationen af denne fortolkning er, at strategisk målretning af flere gener kan være påkrævet for at forstyrre svangerskabsmekanismerne tilstrækkeligt til at få indsigt i de regulatoriske interaktioner.

infektion og arbejdskraft

Der er blevet lagt stor vægt på infektionens rolle og deraf følgende betændelse i livmoderdefidua og fostermembraner i etiologien for for tidlig fødsel. Faktisk er intrauterin infektion og den efterfølgende produktion af inflammatoriske mediatorer (cytokiner og vækstfaktorer) dokumenteret i for tidlig fødsel forbundet med for tidlig brud på membranerne. De inflammatoriske mediatorer IL-1 larr og tumornekrosefaktor-larr forårsager opregulering af cyclooksygenase-2 i rottens endometriecellelinjer (119), i overensstemmelse med den forbedrede prostaglandinproduktion af den inficerede livmoder. Intensiteten, hvormed intrauterin infektion stimulerer levering, har ført til spekulationer om, at alt arbejde er resultatet af en infektionslignende proces. Initiativtageren til denne proces er imidlertid ikke bestemt, fordi det meste arbejde er forbundet med fraværet af påviselig infektion.

en forståelse af timingmekanismer kunne kaste lys over de ændringer, der er forbundet med for tidligt arbejde, og derved foreslå bedre tocolytiske terapier. Af bekymring er evnen til at sortere bidrag fra inflammatoriske mediatorer til normal og for tidlig arbejdskraft for at forstå det mest gådefulde problem med ikke-infektion, “idiopatisk” for tidlig fødsel, som kan tegne sig for størstedelen af for tidlige fødsler, for hvilke tocolytisk intervention kan være af medicinsk værdi (dvs.ikke kompliceret af for tidligt brudte membraner) (113). Hvis normal arbejdskraft ikke skyldes bakterieinfektion, behøver måske de hormonelle ændringer, der fører til ændringer i cytokin-og vækstfaktorproduktion på sigt, kun søges, hvilket indsnævrer målene betydeligt. Alternativt kan det hævdes, at der ved normal arbejdskraft er et tab af resistens over for infektionsrelaterede signalmolekyler (f.eks.

den forudsigelige værdi af intrauterin infektion ved for tidlig fødsel har været genstand for flere nylige multicenter kliniske undersøgelser (142-145). Selvom undersøgelserne bekræfter, at forhøjede fostervand IL-6-niveauer (144) er en indikator for en tidlig tilstand af intrauterin infektion, og tilstedeværelsen af bakteriel vaginose er forbundet med en øget risiko for spontan for tidlig fødsel, forhøjelse af cervicovaginal føtal fibronectinniveauer, en kort livmoderhals og tidligere for tidlig fødsel blev fundet (145) at være stærkere forudsigere for for tidlig fødsel. Tidligere undersøgelser viste, at bakteriel vaginose er forbundet med forhøjede føtale fibronectinniveauer (146). På nuværende tidspunkt synes forhøjede cervikale føtale fibronectinniveauer således at være en af de stærkeste forudsigere for for tidlig fødsel og er tæt forbundet med tilstedeværelsen af intrauterin infektion.