PMC

introduktion

Visceral heterotaksi eller heterotaksisyndrom (HS) er en fødselsdefekt, der resulterer i unormal venstre højre akse mønster af kroppens organer. Hjerte er det vigtigste asymmetriske organ lider mest, selvom HS kan forekomme uden nogen medfødt hjertesygdom (CHD). Efter konvention betragtes komplet spejlbillede af normal (eller situs inversus totalis) ikke som heterotaksi; og det er spændende, at komplet inversion af venstre højre akse som in situs inversus totalis resulterer i ringe eller ingen hjerte-eller andre organabnormiteter, hvorimod dybe organforstyrrelser forekommer i andre situationer med forstyrrelser i venstre højre akse eller HS. Den nøjagtige terminologi for HS og de nosologiske forhold mellem forskellige lidelser inden for HS diskuteres, men generelt klassificeres det som bilateral højresidighed (normalt med Aspleniasyndrom) eller bilateral venstresidighed(normalt med polyspleniasyndrom), selvom der er overlapning og usikkerheder. Miltens status korrelerer ikke altid med den formodede højre eller venstre side, og højre eller venstre isomerisme kan være foretrukne udtryk, men i denne artikel bruges asplenia og polysplenia til at betyde henholdsvis højre isomerisme og venstre isomerisme. Udtrykket situs tvetydig kan betragtes som praktisk talt synonymt med HS af nogle, selvom dette måske ikke er universelt acceptabelt. Konstellationen af typiske hjertefund i undergrupper af patienter med HS er godt beskrevet i kardiologilitteraturen. Patienter med Aspleni har karakteristisk total anomal pulmonal venøs forbindelse, ubalanceret atrioventricularseptal defekt, dobbelt udløb højre ventrikel, pulmonal atresi eller stenose, fraværende koronar sinus og bilaterale ‘højre atrielle lignende’ vedhæng. Patienter med polyspleni typisk har ringere venacava(IVC) afbrydelse med asygøs eller hemiasig fortsættelse, atrioventrikulær septal defekt (med oftere afbalancerede ventrikler), mindre alvorlige hjertefejl og bilaterale “venstre atrielle lignende” vedhæng. Den dårlige prognose for HS-patienter er trods kirurgisk behandling velkendt. Ved operation blev den 5-årige overlevelsesrate for aspleniapatienter på 35%, og den for polyspleni på 61% rapporteret. Nyere rapporter har vist forbedringer i disse resultater med bedre teknikker. Arten af hjertesygdomme er den vigtigste determinant for overlevelse, men der er flere andre systeminddragelse, der påvirker disse patienters liv. Da forældrene til disse børn med CHD normalt konsulterer den behandlende kardiolog for kliniske problemer og beslutninger, er en generel forståelse af forskellige systeminddragelse i HS berettiget.

systemisk involvering i HS er reglen. Tidligere obduktionsundersøgelser har vist forskellige systeminddragelse hos 40-70% af patienterne med HS. Talrige strukturelle afvigelser rapporteres, selvom individuelle læsioner er ualmindelige. De fleste defekter er fælles for asplenia og polysplenia begge, selvom nogle læsioner som galdeatresi og ekstra hepatisk porto-systemisk anastomose næsten altid forekommer kun i polyspleni.

en kort beskrivelse af klinisk vigtige misdannelser følger:

A) Gastrointestinal System: Intestinal malrotation og galdeatresi kan have store kliniske virkninger, selvom midtlinjelever og galdeblære, ringformet bugspytkirtel, duodenal atresi, agenese af dorsal pancreas, preduodenal portalven er rapporteret i HS. Sjældent findes anal atresi (kun i aspleni) og luftrør-øsofageal fistel.

en vis grad af intestinal malrotation ses hos omkring 70% af HS-patienterne, selvom de fleste patienter er asymptomatiske. Intestinal malrotation kan forårsage midgut volvulus hos nyfødte og spædbørn, hvilket resulterer i bilious opkastning, blodig diarre og akut abdominal nødsituation. Abdominal ultralyd kan være diagnostisk med unormal overlegen mesenterisk arterie og veneposition eller med en indpakning af mesentry på den overlegne mesenteriske arterie (hvirvel pool tegn). Men nogle gange kan abdominal CT eller laparoskopi være påkrævet. I betragtning af den høje forekomst af malrotation og frygt for midgut volvulus, der resulterer i katastrofal tarmnekrose, har nogle slået til lyd for profylaktisk forebyggende kirurgi (LADD-operation). Andre har ikke fundet det nyttigt hos de asymptomatiske patienter. Generelt udføres valgfri intervention til malrotation fortrinsvis efter hjerteinterventionen, hvis det er nødvendigt.

disse strukturelle gastrointestinale defekter kan også være ansvarlige for fodringsvanskeligheder, manglende trivsel, tilbagevendende forhåbninger, atypiske mavesmerter og andre symptomer. En højere mellemtrinsdødelighed hos HS-patienter, der afventer en Fontan-operation, kan bidrage indirekte af nogle af disse faktorer. En bevidsthed om disse symptomer kan lede passende undersøgelse og terapi. Et højt indeks for mistanke og passende undersøgelser er påkrævet hos disse patienter, selvom rutinemæssige undersøgelser for gastrointestinale abnormiteter ikke er mandat.

biliær atresi hos nyfødte med polyspleni er en alvorlig sygdom, der dybt påvirker prognosen. Det kan forekomme hos 10% af nyfødte med polyspleni. Funktioner af obstruktiv gulsot hos en nyfødt med polyspleni bør straks øge mistanken om galde atresi. Polysplenia relateret galde atresi tegner sigfor kun for 7-10% af patienterne med galde atresi og præsenterer tidligere efter fødslen. Antenatal diagnose af galdeatresi kan være vanskelig og antydes ved cystisk misdannelse i galdevejen eller ved fraværende, mindre eller utydelig galdeblære i midten af trimester føtal ekko. Nogle af disse nyfødte har ikke alvorlig hjertesygdom. Derfor bør muligheden for galdeatresi holdes for øje til rådgivningsformål i ethvert antenatalt ekko, der tyder på polyspleni i betragtning af dets dårlige prognose med eller uden hjertefejl. Kasai operation eller levertransplantation kan være påkrævet afhængigt af detaljeret anatomisk evaluering. Resultaterne med behandling i denne delmængde svarer til dem uden HS, hvor 10 års overlevelsesrate nærmer sig 72% i en rapport.

tilbøjelighed til galdesten, pancreatitis, diabetes mellitus (fra dorsal agenese i bugspytkirtlen?), eller tarmobstruktion kan forekomme fra andre strukturelle abnormiteter. Sjældne tilfælde rapporter som preportal duodenal vene forårsager obstruktiv gulsot, eller blindtarmsbetændelse, der resulterer i epigastrisk eller højre hypokondriel smerte på grund af undescended appendiks understreger vigtigheden af bevidsthed om gastrointestinal systeminddragelse i HS. Tilsvarende kan forvirrende billeddannelsesmønstre i forbindelse med erhvervede sygdomme eller uventede fund på operationstabellen opstå af de uforsigtige i HS.

B) immunologisk System: Det er velkendt, at fravær eller hypofunktion af milt (på trods af polyspleni) hos patienter med HS gør dem modtagelige for infektion, især med indkapslede organismer. Der er dog en overraskende mangel på tilstrækkelige data vedrørende dette problem i HS og it ‘ s ledelse. Anbefalingerne er baseret på ekstrapolationer fra erhvervede aspleniske patienter og er muligvis ikke direkte sammenlignelige. Tidlige undersøgelser antydede, at risikoen for at dø af infektioner hos aspleniapatienter var højere end risikoen for hjertesygdomme og anbefalede livslang antibiotikaprofylakse for dem. Efterfølgende opfølgningsundersøgelser hos opererede patienter har enten ikke kommenteret infektion som en vigtig risikofaktor for død eller fundet den hos et mindre antal patienter. Nyere retrospektive undersøgelser har fundet sepsis hos næsten 20% af patienterne over 2 år, og dette er næsten dobbelt så mange infektioner hos børn med sammenlignelig hjertesygdom, men uden HS. En højere risiko for nosokomial sepsis blev fundet i en, men ikke i en anden undersøgelse.

fra et praktisk synspunkt følgende spørgsmål er vigtige:

• risikoen for infektioner vedrører kvaliteten og mængden af tilgængelig milt. Risikoen hos polyspleniapatienter kan således være lavere, selvom dødelig sepsis også forekommer hos dem.

  • tilstedeværelse af hylle Jolly kroppe indikerer måske modtageligheden for infektion. Pocked erythrocyt test (PIT test) ved interferensmikroskopi er mere følsom. Et PITANTAL på >3,8% indikerer milthypofunktion (< 2% er normalt).

  • risikoen for overvældende sepsis er højest hos de unge spædbørn og falder måske med alderen, selvom systematiske data ikke er tilgængelige.

  • dødeligheden ved overvældende sepsis er høj (40-50%) på trods af brugen af antibiotika, og nogle af de rapporterede patienter fik også profylaktiske antibiotika. Dette antyder sandsynligvis, at sepsis bør anerkendes tidligere, og understreger behovet for patientuddannelse.

  • spædbørn under 6 måneder synes mere modtagelige for gramnegative organismer, og ældre børn kan være modtagelige for usædvanlige organismer som Babesia, Capnocytophaga, ud over de kendte kapselmikrober. Infektion med Capnocytophaga kan skyldes hund-eller kattebid eller ridser, og patienter bør rådes passende. Hvorvidt Malaria hos hyposplenisk patient er mere alvorlig end hos normale er ikke bekræftet.

profylaktisk antibiotika og vaccination : Det anbefales at behandle aspleniske patienter med daglig profylaktisk Penicillin (eller erythromycin eller amoksicillin). Nyfødte og spædbørn kan gives op til 6 måneder. Den anbefalede varighed af antibiotikaprofylakse har varieret fra op til 5 år, 16 år eller livslang. Selvom det er attraktivt i teorien, er brugen af antibiotika i denne indstilling ikke blevet testet grundigt. Det forekommer rimeligt at give profylaktiske antibiotika indtil 5 år. Patientuddannelse, tidlig institution af antibiotika til behandling ved ethvert tegn på sepsis og vaccination kan være vigtigere for at forhindre overvældende sepsis end livslang antibiotika.

Vaccination: rutinemæssig vaccinationsprotokol som for andre nyfødte følges for HS-patienter. Derudover administreres 23 valent pneumokok polysaccharidvaccine (PPV-23) ud over 2 år. Antistofresponset hos børn under 2 år er ikke godt med denne vaccine, men en heptavalent konjugatvaccine (PPV7) kan gives i de første 2 år. En gentagen dosis en gang efter 3 år hos børn <10 år eller efter 5 år hos ældre børn tilrådes. De gentagne boosterdoser anbefales ikke ud over det. En dosis h-vaccine gives efter 2 måneder. Sæsonbetinget infektion, varicella, Salmonellavacciner og meningokoccusvacciner kan overvejes i henhold til lokal tidsplan i samråd med børnelæge. Hvorvidt vaccineplaner skal være forskellige i tropiske lande er ikke klart.

C) Genitourinary System: En høj prævalens af abnormiteter i det genitourinære system (26%) blev rapporteret i en obduktionsundersøgelse af HS. Hestesko nyre, hypoplastisk, dysplastisk eller fraværende nyre og ureterale obnormaliteter blev set. Disse abnormiteter kan prædisponere dem for urinvejsinfektioner, pelviureteral obstruktion eller nefrolithiasis. Den ensidige hypoplastiske nyre kan forårsage hypertension eller nedsætte nyrefunktionen i fremtiden. Virkningen af disse abnormiteter i det genitourinære system kan blive mere tydelig med længere overlevelse af patienter. Bilateral kryptorchidisme er et andet klinisk vigtigt problem i HS.

D) åndedrætssystem: Sinopulmonale infektioner, bronchiectasis er velkendte i Kartagener syndrom, der skyldes primær ciliær dyskinesi eller motile cilia dysfunktion. Tilsvarende anerkendes ciliær dysfunktion, der resulterer i postoperative lungekomplikationer hos patienter med HS for nylig. Ukendt ciliær dysfunktion kan bidrage til dårlig sekretionsclearance, atelektase og tilbagevendende brystinfektioner hos HS-patienter. Patienter med sådan dysfunktion har måske brug for kraftig fysioterapi og kan forbedre sig med B-agonister. Ukendt ciliær dysfunktion kan være årsagen til åndedrætsbesvær hos nogle nyfødte med udiagnosticeret HS.

det er formodende, om tilstedeværelsen af bilateral højre sidet eller bilateral venstre sidet lunger ændrer den konventionelle tilbøjelighed til aspiration til højre bronchus eller forkærlighed for sammenbrud i venstre bronchus.

E) centralnervesystemet: Tilstedeværelsen af lateralisering i centralnervesystemet er ikke intuitivt indlysende, men synes at eksistere som set hos mennesker med situs inversuss. CNS-abnormiteter er også bemærket i HS inklusive hydrocephalus, fraværende corpus callosum, holonprosencephaly, meningomyelocoele osv. De kliniske implikationer af hjerneanomalier i HS er ikke klare. Ved opfølgning efter operation svarer den funktionelle status for patienter med HS til den for andre patienter, hvilket måske antyder lignende hjernefunktion, men specifikke data i denne henseende mangler. Det kan være relevant, at der rapporteres om højere forekomst af dysleksi hos personer med primær ciliær dyskinesi. Lignende situation kan eksistere i HS, men dette skal undersøges.

F) tromboembolisme: tromboembolisme komplicerer 3-20% af patienterne med Fontan-operation. Hvorvidt tromboembolisme er almindelig hos patienter med HS, er ikke systematisk undersøgt. Det er mærkeligt, at på trods af klare tegn på hypofunktion af milt i HS, er blodpladetællinger eller funktioner ikke blevet undersøgt hos disse patienter indtil for nylig. En undersøgelse bemærkede højere trombocyttal og højere chancer for tromboemboli hos HS-patienter (28%) sammenlignet med ikke-HS-patienter (10%). Stærkere blodpladebehandling eller antikoagulation kan være ønskelig hos disse patienter, men yderligere undersøgelser er berettigede.

G) venøse anomalier: patienter med polyspleni vides at have større chancer for ekstra leverportokaval kommunikation (Abernethy misdannelser), der kan være ansvarlige for idiopatisk pulmonal arteriel hypertension eller diffus pulmonal arteriovenøs fistel, der forårsager cyanose. I en undersøgelse af 58 patienter med Abernethy misdannelser havde 9% polyspleni. De fleste af disse patienter havde ikke signifikant hjertesygdom. Muligheden for ekstra hepatiske portocaval shunts bør altid overvejes hos en patient med afbrudt IVC og cyanose fra lungefistler eller pulmonal arteriel hypertension. Lukning af shunten resulterer ofte i opløsning af cyanose eller pulmonal hypertension. Betydningen af en hepatisk faktor i dannelsen af PAVF er velkendt, og forekomsten af cyanose i opfølgningen af Kavashima-proceduren (univentrikulær reparation med afbrudt IVC, der udelukker leverårer blod til lunger) er velkendt. Tilstedeværelsen af ekstra hepatiske portocaval shunts hos disse patienter kan være en reel fælde, og cyanosen kan kun tilskrives mangel på hepatisk venøs inklusion i kredsløbet. Inkorporering af hepatiske vener i fontan-kredsløbet bør være rutinemæssig i betragtning af høj prævalens af PAVF hos disse patienter. Undertiden anomalier af hepatiske vener kan gøre dette teknisk vanskeligt. PAVF kan også forekomme hos postoperative Fontan-patienter på grund af streaming af leverblod kun til en lunge, og dette er mindre velkendt; en sådan situation kan være mere sandsynlig hos HS-patienter på grund af hepatiske venøse anomalier, men kan forekomme hos andre på grund af tekniske årsager.

afbrudt IVC med blålig (eller hemiasisk fortsættelse) kan lejlighedsvis forvirre det uforsigtige i cath-laboratoriet eller kan forårsage uventede fejl i operationsteatret. Nogle gange kan afbrudt IVC være den eneste manifestation af HS og polyspleni (og sjældent aspleni) og ikke ledsaget af anden hjertesygdom.

om det resulterer i nogen hæmodynamisk ulempe er ikke klart, men under nogle omstændigheder kan det forårsage venøs stasis, da rapporterne om dyb venøs trombose hos nogle få patienter med afbrudt IVC og ingen andre disponerende faktorer antyder. Denne mulighed bør udelukkes hos unge patienter med venøs trombose. Den hæmodynamiske ulempe kan bidrage til dårligere resultater af operationen ud over PAVF hos disse patienter, men dette er ikke formelt undersøgt.

H) ciliær dysfunktion: der er meget betydelige fremskridt i forståelsen af patogenesen af HS fra genetiske og dyreforsøg. Der ser ud til at være en stor genetisk komponent i etiogenese af HS, og autosomal dominerende, autosomal recessiv og K-linkede transmissioner er beskrevet, selvom de fleste forekomster er sporadiske. De involverede gener er ansvarlige for ciliens funktioner i embryogenesen, således kan HS betragtes som en form for ciliopati. Derfor er det ikke overraskende, at 5,6% af patienterne med primær ciliær dyskinesi havde træk ved HS. Den ciliære dysfunktion under embryogenese er sandsynligvis årsagen til alvorlige medfødte hjertefejl. De bedst karakteriserede gener i patogenesen af HS inkluderer HIC3 i HS-koblet HS, nodal, LEFTY, PITH2 og andre TGF-B-familiegener i knudesignalkaskaden. Klinisk genetisk test er tilgængelig for nogle af disse gener til rådgivning om gentagelse. Generelt er tilbagefaldshastighederne i HS højere end generelt set med anden medfødt hjertesygdom. Det er fristende at spekulere i, at ciliær dysfunktion kan have en rolle i den dårligt forståede leverfibrose set hos postoperative Fontan-patienter, da medfødt leverfibrose er en manifestation af ciliopati. Hvorvidt ciliærrelateret CNS-dysfunktion eller subfertilitet forekommer i HS, skal stadig undersøges.

Som konklusion forekommer udbredte ændringer i form og funktion i forskellige organer i HS. En bedre forståelse af de forskellige systemers involvering i HS og deres implikationer er påkrævet for omfattende klinisk behandling af patienter med kompleks medfødt hjertesygdom og HS.