eksponeringskilder
i dette papir demonstrerede vi fordelingen af Gd i kortikalt knoglevæv og dets korrelation med de andre detekterede elementer. Det er kendt fra patientens historie, at MR blev udført 8 måneder før biopsien, men det er stadig ukendt, om der blev anvendt et kontrastmiddel. Derfor kan vi ikke hævde, at Gd-signalet stammer fra tilbageholdelse fra denne enkelt eksponeringshændelse. Det er rimeligt at bemærke, at andre end CE-MR-kilder til eksponering for Gd er mulige29,30.
minedrift og forarbejdning af sjældne jordarter (REE) kan nævnes i denne henseende, selvom rapporterne om erhvervsmæssig eksponering forbundet med andre negative sundhedsresultater end pneumokoniose er sporadiske. Li et al. fandt højere urinniveauer af La, Nd, Ce og Gd hos eksponerede arbejdstagere, der beskæftiger sig med ultrafine partikler og nanopartikler sammenlignet med ikke-eksponeret31, men det næste papir fra gruppen (formodentlig om de samme emner), om kreatininjusterede urinniveauer af REEs, viste ikke signifikant forskel i gadoliniumniveauer32. Vi kunne ikke finde rapporter om deponering af gadolinium hos erhvervsmæssigt udsatte personer.
i de senere år blev den menneskeskabte GD-forurening, især i akvatiske systemer, et emne for omfattende forskning33,34,35. Vi tvivler imidlertid på, at de lave koncentrationer af Gd i ledningsvand kan føre til den fundne ophobning i knoglevæv; og i betragtning af det sandsynlige fags erhvervshistorie er sandsynligheden for formodet erhvervsmæssig eksponering for forhøjede koncentrationer af gadolinium fjern.
vores hypotese er, at observationerne i denne undersøgelse generelt kunne være karakteristiske for GD-optagelse af knogler, uanset kilden. Billeddannelseseksperimenter på større antal biopsier fra patienter med kendt historie med Gd-eksponering er påkrævet for systematisk at bestemme GD-akkumulering/retention med hensyn til kilden og er planlagt til at blive udført efter denne pioneer-undersøgelse.
analyse tidligere, lokalisering i knogler
til dato blev GD-retentionen i knogler undersøgt i bulk, og i mange tilfælde blev ICP-baserede teknikker anvendt til analysen16,17,36,37. Forskning udført af induktivt koblet plasma atomemissionsspektroskopi (ICP-AES) og ICP-MS sammenlignede lineær GBCA (Omniscan) med makrocyklisk (ProHanse) og afslørede højere niveauer af retention i knogle i tilfælde af lineært kontrastmiddel 36,37. En undersøgelse, der anvendte sem-EDS til analysen, rapporterede, at der ikke blev påvist Gd i knoglen. Det kan skyldes detektionsgrænserne for den valgte metode eller på grund af den foregående prøveforberedelse, da prøven var afkalket 14. Mens detektionsgrænserne for EDS typisk er omkring 0.5 vægt%, SR-spektrometri (som anvendt i denne undersøgelse) har en meget højere følsomhed ned til sub-ppm24, hvilket gør denne metode mere egnet til lokal analyse af sporstoffer som Gd. Faktisk er de forventede GD-koncentrationer i knogler efter eksponering for GBCA inden for få ppm, hvilket understøttes af bulkmålingerne (op til 1,77 liter GD/g bone37) og in vivo-eksperimenter (gennemsnit 1,19 liter GD/g bone19).
da koncentrationen af gadolinium i de detekterede strukturer er af betydelig interesse, forsøgte vi kvantificering af lokalt Gd – indhold-og opnåede de maksimale værdier i området 70-270 liter/g (lokalt detekteret maksimal koncentration, vejledende, ikke at forveksle med bulkværdier nævnt ovenfor!)- den detaljerede procedure er beskrevet i supplerende materiale. Dette korrelerer godt med de opnåede resultater i et sammenligneligt elementært billeddannelseseksperiment ved hjælp af hudbiopsi, hvor hot spot-koncentrationerne i Gd-kort overstiger 100 liter/g38.
Ved at korrelere elementære kort opnået ved ANKA synchrotron og kbei-billeder var vi i stand til at tildele de histologiske strukturer, som synes at være tilbøjelige til GD-akkumulering, nemlig (i) cementlinjer og (ii) vaskulære porevægge (grænseflade til Haversian / Volkmanns kanaler). Tænkeligt, aflejring inden for kanalernes vægge skyldes den direkte nærhed til blodkarrene, der har den vigtigste leveringsvej for Gd efter eksponering. Cementlinjerne markerer osteongrænserne, de er mineralrige og kollagenmangel (sammenlignet med osteons mineraliserede Matrice) og indeholder også ikke-kollagenholdige proteiner, såsom osteopontin, glycosaminoglycaner, osteocalcin og knogle sialoprotein39. Cementlinjerne er lagt ned ved reverseringsfasen af osteondannelsen (dvs.før dannelsen af de nye sekventielle lameller)40. Hvis man antager, at den forbigående GD-eksponering fandt sted i denne fase af osteondannelsen, er det sandsynligt, at Gd kan indgå i sammensætningen af cementlinjen og tilstødende lameller.
korrelation med andre elementer, mulige retentionsmekanismer
korrelationen af Gd med andre elementer kan kaste lys over det kemiske miljø af Gd inden for akkumulationerne og på retentionsmekanismen. Tilgængelige Data om GD-aflejringer i huden antyder en kolokalisering med sådanne elementer som Ca, P og nn. Abraham et al. observeret Gd i forbindelse med Ca af SIMS10. Birka et al. anvendte LA-ICP-MS og konkluderede, at matchende gd-og P-fordelinger antyder tilstedeværelsen af uopløselige aflejringer af GdPO4 i vævssektionen; og GD-og Ca-korrelationen kunne tyde på, at Gd forårsager calciumholdige aflejringer, som udløser forkalkning 11. George et al. GD-akkumulering i hud påvirket af NSF ved hjælp af SR-RF og fundet klar sammenhæng mellem GD -, Ca-og P-distributioner og brugen af udvidet absorption finstrukturspektroskopi (EKSAF ‘ er) tillod yderligere at antage Gd-tilstedeværelse i form af GdPO4-lignende strukturer13. Der blev også fundet en inhomogen fordeling i GD-og Ca-aflejringerne, skønt det blev konkluderet, at NN ikke viser en simpel sammenhæng med disse elementer i huden. På samme tid, High et al. også ved anvendelse af SR-HRF observeret kolokalisering af Gd, Ca og SN i hudvæv og antog, at Ca og SN Letter forskydning af Gd fra chelateringsmiddelet12. Interessante resultater blev opnået af Clases et al., der undersøgte ikke kun hud, men også hjerneaflejringer ved hjælp af LA-ICP-MS. I hudelemental fordeling af Gd, P, Ca og nn korreleret i placering og form, peger på overflod af uopløselige fosfatarter, mens der i hjernekorrelationer og co-lokalisering af Gd med P, Ca, n, samt Fe blev observeret38.
på trods af al den igangværende forskning forbliver mekanismen for GD-inkorporering i knogle ubestemt, og formen, hvori den deponeres, er ikke kendt. Undersøgelsen af rumlig fordeling af Gd inden for knogler kan være medvirkende til at forstå det, og sådanne undersøgelser kaldes for41. Selvom hudaflejringsmekanisme kan afvige fra ophobningen i knogler, vi fandt også Gd i forkalkede regioner. Darrah et al. foreslået, at ionisk Gd3+ frigivet fra Gd-chelater efterfølgende inkorporeres i den kulsyreholdige calciumhydroksyapatitminerale fase af bone17. En sådan proces, såkaldt “transmetallation”, hvor molekylet af GBCA angiveligt gennemgår in vivo miljø, refererer til konkurrencen mellem endogene kationer (Fe3+, SN2+, Mg2+, Ca2+ osv.) og Gd3+, såvel som mellem endogene anioner (carbonat, hydroksid, phosphat osv.) og ligand. Ca-transmetallationen understøttes af GD-lighed med Ca, ionernes ioniske radier er 107,8 pm for Gd og 114 pm for calcium. I denne sammenhæng vil vi gerne nævne vores tidligere undersøgelse af SR-inkorporering i knogler, da Sr også kemisk ligner Ca. Hos patienter, der fik SR ranelat til behandling af osteoporose, blev Sr overvejende fundet i den nydannede knoglematrice (dannet i perioden med øgede SR-serumniveauer), og det blev inkorporeret i hydroksyapatitkrystallerne, der ændrede/forøgede krystalgitterkonstanten42, 43. Derfor kunne vi antage, at GD-retention er af samme art, som kan vurderes yderligere ved specieringsanalyse.
den anden mulige transmetallationskonkurrent er NN, som allerede blev foreslået af nogle af de tidligere målinger af hudaflejringer, der er diskuteret ovenfor. I 2010 Blev S. Greenberg offentliggjorde en sagsrapport om en patient med kronisk NN-forgiftning, der pegede på mulig GD-tilbageholdelse på grund af Gd-NN-transmetallation44. Med vores målinger udført ved Diamond Light Source og ESRF-synkrotroner med submikrometerstråler fokuserede vi på Gd-strukturer inden for mineraliseret knogle. Disse billedeksperimenter afslørede en lokal overlapning af Gd og nn. Selvom deres distributionsmønstre ikke er de samme, ser Gd ud til kun at være til stede i områderne med højt NN-indhold. De tidligere undersøgelser fra vores gruppe viste et højt indhold af SN, Pb og Sr i cementlinjerne22. Nuværende fund, der viser indbyrdes afhængighed mellem Gd og nn, kan understøtte GD-NN-transmetallationen som mekanisme for GD-retention.
betydning og mulig toksicitet
Gadolinium tilhører gruppen af sjældne jordarter, det findes normalt ikke i levende organismer, og det er meget giftigt i dets frie Ioniske Gd3+ form3. Knoglevæv er metabolisk aktivt og gennemgår løbende ombygning. Derfor vil langsom endogen GD-frigivelse i blodbanen sandsynligvis forekomme, og risikoen er endnu højere hos personer med øget knogleresorption (graviditet, amning, i overgangsalderen; hos osteoporotiske patienter)17,45. Øget sikkerhedsproblemer med hensyn til brugen af Gbca ‘er udløste dyreforskning, undersøgelse af GD-retention af forskellige væv under enkelt eller gentagen administration af Gbca’ er hos raske dyr såvel som i inducerede sygdomsmodeller. Jost et al. sammenlignet lineære og makrocykliske Gbca ‘ er med hensyn til hjerneaflejring hos rotter efter 2 ugers gentagen administration ved anvendelse af LA-ICP-MS46. Tidligere ukendt sted for GD-akkumulering blev identificeret af Delfino et al., der observerede GD aflejring i periodontale væv i murine model med induceret nyresygdom, ved hjælp af SR-KSRF og LA-ICP-MS47. Interessante resultater, der viser differentiel akkumulering af Gd ved forskellige knoglevæv – kortikal, trabekulær knogle og knoglemarv hos unge og voksne rotter af ICP-MS blev offentliggjort af Fretellier et al.48. En interessant forskningslinje-brug af Gbca ‘ er under graviditet og potentiel effekt af Gd på Foster, blev undersøgt af Prola-Netto et al. i rhesusmakakker, og selvom kun ekstremt lave niveauer af Gd blev fundet i juvenile væv efter eksponering i utero, blev lårbenet identificeret som et sted med konsekvent GD-retention hos alle dyr49. Indtil nu er undersøgelserne, der tillader belysning af mekanismer til GD-inkorporering i knogler, såvel som dens yderligere skæbne, imidlertid ikke foretaget, derfor kræves dyremodeller og undersøgelser, der involverer humane biopsier, 50.
kendskabet til aflejring af Gd fra Gbca ‘ er i knogler er af betydning, især i betragtning af nyligt opnåede beviser for dets akkumuleringsadfærd i hjernevæv og mulige risici forbundet med toksicitet af fri Gd. Så vidt vi ved, er disse målinger det første forsøg på billeddannelse af Gd-akkumuleringer i knoglevævet, hvilket er af enestående værdi for at forstå mekanismerne for GD-tilbageholdelse og yderligere for forudsigelser vedrørende sikkerheden ved Gbca ‘ er.
Outlook
sammenfatning af de vigtigste spørgsmål til den videre forskning, Vi foreslår at fokusere på: (i) systematisk analyse af biopsier fra patienter med kendt historie med gbca-indtagelse i sammenligning med kontroller uden klinisk GD-eksponering, (ii) dyreforsøg, der sammenligner GD-supplerede og kontroldyr for at skelne akkumuleringsmønstre for kontinuerlig såvel som kort tidseksponeringshændelser, (iii) kvantificering af Gd i knogler, som kan opnås ved hjælp af matrice-matchede standarder (de andre elementære billeddannelsesmetoder, såsom LA-ICP-MS og SIMS kunne også anvendes); (iv) specieringen af den deponerede Gd skal udføres, f. eks. viden om den specifikke kemiske form, hvilket er afgørende for at forudsige den mulige sundhedsfare (toksicitet).