klinisk farmakologi
virkningsmekanisme
NAFTIN Cream er et topisk antifungalt lægemiddel
farmakodynamik
farmakodynamikken af NAFTIN Cream er ikke fastlagt.
farmakokinetik
in vitro og in vivo biotilgængelighedsundersøgelser har vist, at naftifin trænger ind i stratum corneum i tilstrækkelig koncentration til at hæmme væksten afdermatofytter.
farmakokinetikken af NAFTIN creme blev evalueret efter topisk applikation en gang dagligt i 2 uger til 21 voksne forsøgspersoner, både mænd og kvinder, med både tinea pedis og tinea cruris. Den mediane totale mængde creme, der blev påført, var 6,4 g (interval 5,3-7,5 g) pr.dag. Resultaterne viste, at den systemiske eksponering (dvs.maksimal koncentration (Cmaks) og areal under kurven fra tid 0 til 24 timer (AUC0-24)) for naftifin steg i løbet af 2 ugers behandlingsperiode hos alle de 21 forsøgspersoner. Geometrisk gennemsnit (variationskoefficient eller CV%) AUC0-24 var 117 (41.2) ng * time / mL på dag 1 og 204 (28,5) ng*time/mL på Dag 14. Geometrisk gennemsnit (CV %) Cmaks var 7 ng/mL (55,6) på dag 1 og 11 ng/mL (29,3) på dag 14. Mediantiden til Cmaks (Tmaks) var 8,0 timer (interval 4-24 timer) på dag 1 og 6,0 timer (interval 0-16 timer) på Dag 14. Akkumulering efter 14 dages topisk applikation var mindre end to gange. Dalkoncentrationerne steg generelt i hele undersøgelsesperioden på 14 dage. Naftifin blev fortsat påvist i plasma hos 13/21 (62%) forsøgspersoner på dag 28 var den gennemsnitlige (standardafvigelse eller SD) plasmakoncentration 1,6 liter 0.5 ng / mL (interval under kvantificeringsgrænsen til 3 ng/mL). I det samme farmakokinetiske forsøg med patienter med tinea pedis og tinea cruris var medianfraktionen af den dosis, der blev udskilt i urinen i behandlingsperioden, 0,0016% på dag 1 mod 0,0020% på Dag 14.
i et andet forsøg, der inkluderede 22 forsøgspersoner, blev farmakokinetikken af NAFTIN-creme evalueret hos 20 pædiatriske forsøgspersoner 13 til <18 år med både tinea pedis og tinea cruris. Forsøgspersonerne blev behandlet med en mediandosis på 8,1 g (interval 6,6-10.1 g) påføres de berørte områder en gang dagligt i 2 uger. Resultaterne viste, at den systemiske eksponering steg i behandlingsperioden. Geometrisk gennemsnit (CV%) AUC0-24 var 138 (50, 2) ng*time/mL på dag 1 og 192 (74, 9) ng*time/mL på Dag 14. Geometrisk gennemsnit (CV %) Cmaks var 9,21 ng/mL (48,4) på dag 1 og 12,7 ng/mL (67,2) på dag 14. Median fraktion af dosis udskilt i urinen i behandlingsperioden var 0,0030% på dag 1 og 0,0033% på Dag 14.
et tredje forsøg evaluerede farmakokinetikken af NAFTIN creme hos 27 pædiatriske forsøgspersoner 2 til< 12 år med mindst moderat tinea corporis. Emner blev opdelt i yngre (alder 2 til < 6 år, 17 forsøgspersoner) og ældre (6 til <12 år, 10 forsøgspersoner) grupper. Mediandoser på 1,3 g (interval 1,0-3,1 g) og 2,3 g (interval 2,24,2 g) blev anvendt en gang dagligt i henholdsvis 2 uger i de yngre og ældre grupper på det berørte område plus en margin på en tomme. Plasma-og urinfarmakokinetiske vurderinger blev kun udført på dag 1 i den ældre gruppe og på Dag 14 i begge grupper. Alle forsøgspersoner viste målbare niveauer af naftifin i plasma efter topisk påføring af NAFTIN creme. Efter en enkelt dosis på dag 1 hos forsøgspersoner 6 til < 12 år var de geometriske gennemsnitsværdier (CV%) for Cmaks og AUC0-24 henholdsvis 3,60 (76,6) ng/mL og 49,8 (64,4) ng*h/mL. På Dag 14 i denne gruppe var Cmaks og AUC0-24 henholdsvis 3,31 (51,2) ng/mL og 52,4 (49,2) ng*h/mL. Hos forsøgspersoner 2 til < 6 år på Dag 14 var Cmaks og AUC0-24 henholdsvis 3,98 (186) ng/mL og 54,8 (150) ng*h/mL. I den ældre gruppe af forsøgspersoner i alderen 6 til 12 år var de systemiske eksponeringer (både Cmaks og AUC0-24) på dag 1 og 14 sammenlignelige. Medianfraktionen af dosis udskilt i urinen i løbet af 24 timer efter lægemiddelanvendelser på dag 1 og Dag 14 var henholdsvis 0,0029% og 0,0014%.
Mikrobiologi
selvom den nøjagtige virkningsmekanisme mod svampe ikke er kendt, synes naftifin-hydrochlorid at interferere med sterolbiosyntesen ved at hæmme kval-2, 3-epoksidase.Denne hæmning resulterer i nedsatte mængder steroler,især ergosterol, og en tilsvarende akkumulering af kvalen i cellerne.
Resistensmekanisme
til dato er en resistensmekanisme over for naftifin ikke blevet identificeret.
naftifin har vist sig at være aktiv mod de fleste isolater af følgende svampe, både in vitro og i kliniske infektioner, som beskrevet i afsnittet indikationer og anvendelse:
Trichophyton rubrum
kliniske studier
Tinea Cruris
NAFTIN creme er blevet undersøgt for sikkerhed og virkning i et randomiseret, dobbeltblindt, køretøjskontrolleret multicenterforsøg hos 146 forsøgspersoner med symptomatisk og dermatofytkultur positive tinea cruris. Forsøgspersoner blev randomiseret til at modtage NAFTIN creme eller køretøj. Emner anvendt NAFTIN creme eller køretøj til det berørte område plus en kilo-tommer margin på sund hud omkring det berørte område en gang dagligt i 2 uger. Tegn og symptomer på tinea cruris (tilstedeværelse eller fravær af erytem, kløe og skalering) blev vurderet, og KOH-undersøgelse og dermatofytkultur blev udført ved det primære effektendepunkt i uge 4.
gennemsnitsalderen for forsøgspopulationen var 47 år, og 87% var mænd og 43% var hvide. Ved baseline blev forsøgspersoner bekræftet at have tegn og symptomer på tinea cruris, positiv KOH-eksamen og bekræftet dermatofyt tilstedeværelse baseret på kulturresultater fra et centralt mykologilaboratorium. Analysen af intent-totreatpopulationen var en sammenligning af andelen af forsøgspersoner med en komplet kur ved uge 4-besøget (se tabel 1). Komplet kur blev defineret som både klinisk kur (fravær af erytem, kløe og skalering) og mykologisk kur (negativ KOH og dermatophyte kultur).
procentdelen af forsøgspersoner, der oplever klinisk kur, og procentdelen af forsøgspersoner, der oplever mykologisk kur i uge 4, er vist individuelt i tabel 1 nedenfor.
Table 1 Efficacy Results for Tinea Cruris Trial (Week 4 Assessment)
| Endpoint | NAFTIN Cream, 2% N=75 |
Vehicle N=71 |
| Complete Curea | 19 (25%) | 2 (3%) |
| Effective Treatmentb | 45 (60%) | 7 (10%) |
| Mycological Curec | 54 (72%) | 11 (16%) |
| a. Komplet kur er et sammensat endepunkt for både mykologisk kur og klinisk kur. Klinisk kur er defineret som fravær af erytem, kløe og skalering (grad 0). b. effektiv behandling er et negativt KOH-præparat og negativ dermatophytkultur, erytem, skalering og pruritus-kvaliteter på 0 eller 1 (fraværende eller næsten fraværende). c. mykologisk kur er defineret som negativ KOH og dermatophyte kultur. |
||
Interdigital Tinea Pedis
NAFTIN creme er blevet undersøgt for effekt i et randomiseret, dobbeltblindt, køretøjskontrolleret multicenterforsøg hos 217 forsøgspersoner med symptomatisk og dermatophytkulturpositiv interdigital tinea pedis. Forsøgspersoner blev randomiseret til at modtage NAFTIN creme eller køretøj. Emner anvendt NAFTIN creme eller køretøj til det berørte område af foden plus en kilo-tommer margin på sund hud omkring det berørte område en gang dagligt i 2 uger. Tegn og symptomer på interdigital tinea pedis (tilstedeværelse eller fravær af erytem, kløe og skalering) blev vurderet, og KOH-undersøgelse og dermatofytkultur blev udført ved det primære effektendepunkt i uge 6.
gennemsnitsalderen for forsøgspopulationen var 42 år, og 71% var mænd og 57% var hvide. Ved baseline blev forsøgspersoner bekræftet at have tegn og symptomer på interdigital tinea pedis, positiv KOH-eksamen og bekræftet dermatofytkultur. Det primære effektendepunkt var andelen af forsøgspersoner med en komplet kur ved besøget i uge 6 (Se tabel 2). Komplet kur blev defineret som både en klinisk kur (fravær af erytem, kløe og skalering) og mykologisk kur (negativ KOH og dermatophyte kultur).
effektresultaterne i uge 6, fire uger efter afslutningen af behandlingen, er vist i tabel 2 nedenfor. NAFTIN creme viste fuldstændig helbredelse hos personer med interdigital tinea pedis, men fuldstændig helbredelse hos personer med kun Moccasin type tinea pedis blev ikke påvist.
Table 2 Efficacy Results for Interdigital Tinea Pedis Trial (Week 6 Assessment)
| Endpoint | NAFTIN Cream, 2% N=147 |
Vehicle N=70 |
| Complete Curea | 26 (18%) | 5 (7%) |
| Effective Treatmentb | 83 (57%) | 14 (20%) |
| Mycological Curec | 99 (67%) | 15 (21%) |
| a. Komplet kur er et sammensat endepunkt for både mykologisk kur og klinisk kur. Klinisk kur er defineret som fravær af erytem, kløe og skalering (grad 0). b. effektiv behandling er et negativt KOH-præparat og negativ dermatophytkultur, erytem, skalering og pruritus-kvaliteter på 0 eller 1 (fraværende eller næsten fraværende). c. mykologisk kur er defineret som negativ KOH og dermatophyte kultur. |
||
Tinea Corporis
NAFTIN creme er blevet undersøgt for sikkerhed og effekt i et randomiseret, dobbeltblindt, køretøjskontrolleret multicenterforsøg hos 184 forsøgspersoner med symptomatisk og dermatophytkulturpositiv tinea corporis. Forsøgspersoner blev randomiseret til at modtage NAFTIN creme eller køretøj. Forsøgspersoner anvendte undersøgelsesmidlet på alle berørte kropsoverfladearealer med tinea corporis plus en tusind tomme margin på sund hud omkring de berørte læsioner i to uger. Tegn og symptomer på tinea corporis (tilstedeværelse eller fravær af erytem, induration og kløe) blev vurderet, og KOH-undersøgelse og dermatofytkultur blev udført til vurdering af det primære effektendepunkt på Dag 21.
forsøgspopulationen var pædiatrisk (Kurt 2 til<18 år) med en medianalder på 9 år (NAFTIN-creme) eller 8 år (vehikel); 61% af forsøgspersonerne var mænd og 45% var hvide. Ved baseline blev forsøgspersoner bekræftet at have tegn og symptomer på tinea corporis, positiv KOH-eksamen og bekræftet dermatophytkultur. Det primære effektendepunkt var andelen af forsøgspersoner med en komplet kur ved Dag 21-besøget. Komplet kur blev defineret som både en klinisk kur (fravær af erytem, induration og kløe på alle læsioner til stede ved baseline) og mykologisk kur (negativ KOH-og dermatophytkultur).
effektresultaterne på Dag 21, en uge efter afslutningen af behandlingen, er vist i tabel 3 nedenfor.
Table 3 Efficacy Results for Pediatric Tinea Corporis Trial (Day 21 Assessment)
| Endpoint | NAFTIN Cream, 2% N=91 |
Vehicle N=93 |
| Complete Curea | 42 (46%) | 26 (28%) |
| Effective Treatmentb | 53 (58%) | 32 (34%) |
| Mycological Curec | 57 (63%) | 36 (39%) |
| a. Komplet kur er et sammensat endepunkt for både mykologisk kur og klinisk kur. Klinisk kur er defineret som fravær af erytem, kløe og skalering (grad 0). b. effektiv behandling er et negativt KOH-præparat og negativ dermatophytkultur, erytem, indurationog pruritus kvaliteter på 0 eller 1 (fraværende eller mild). c. mykologisk kur er defineret som negativ KOH og dermatophyte kultur. |
||