rolle af mitogen-signalering i cellecyklusprogression ERK-vejen spiller en vigtig rolle ved at integrere eksterne signaler fra tilstedeværelsen af mitogener såsom epidermal vækstfaktor (EGF) i signalhændelser, der fremmer cellevækst og proliferation i mange pattedyrscelletyper. I en forenklet model udløser tilstedeværelsen af mitogener og vækstfaktorer aktiveringen af kanoniske receptortyrosinkinaser, såsom EGFR, hvilket fører til deres dimerisering og efterfølgende aktivering af den lille GTPase Ras. Dette fører derefter til en række fosforyleringshændelser nedstrøms i MAPK-kaskaden (Raf-MEK-erk), der i sidste ende resulterer i phosphorylering og aktivering af erk. Fosforyleringen af Erk resulterer i en aktivering af dens kinaseaktivitet og fører til phosphorylering af dens mange nedstrøms mål involveret i regulering af celleproliferation. I de fleste celler kræves en form for vedvarende erk-aktivitet for celler til at aktivere gener, der inducerer cellecyklusindgang og undertrykker negative regulatorer af cellecyklussen. To sådanne vigtige mål inkluderer Cyclin D-komplekser med Cdk4 og Cdk6 (Cdk4/6), som begge phosphoryleres af erk. Overgangen fra G1 til S-fase koordineres af aktiviteten af Cyclin D-Cdk4/6, som stiger i sen G1-fase, når celler forbereder sig på at komme ind i S-fase som reaktion på mitogener. Cdk4 / 6-aktivering bidrager til hyper-phosphorylering og den efterfølgende destabilisering af retinoblastomprotein (Rb). Hypo-phosphoryleret Rb, er normalt bundet til transkriptionsfaktor E2F i begyndelsen af G1 og hæmmer dets transkriptionelle aktivitet, hvilket forhindrer ekspression af S-faseindgangsgener inklusive Cyclin E, Cyclin A2 og Emi1. ERK1 / 2-Aktivering nedstrøms for Mitogeninduceret Ras-signalering er nødvendig og tilstrækkelig til at fjerne denne cellecyklusblok og tillade celler at udvikle sig til S-fase i de fleste pattedyrceller.
nedstrøms feedback kontrol og generering af en bistabel G1/s kontakt
vækst og mitogen signaler transmitteres nedstrøms for Erk-stien er indarbejdet i flere positive feedbacksløjfer for at generere en bistabil kontakt på niveauet for E2F-aktivering. Dette sker på grund af tre hovedinteraktioner i den sene G1-fase. Den første er et resultat af mitogenstimulering, selvom ERK fører til ekspressionen af transkriptionsfaktoren Myc, som er en direkte aktivator af E2F. den anden vej er et resultat af Erk-aktivering, der fører til akkumulering af aktive komplekser af Cyclin D og Cdk4/6, som destabiliserer Rb via phosphorylering og yderligere tjener til at aktivere E2F og fremme ekspression af dets mål. Endelig forstærkes disse interaktioner alle af en yderligere positiv feedback loop af E2F på sig selv, da dets eget udtryk fører til produktion af det aktive kompleks af Cyclin E og CDK2, som yderligere tjener til at låse en celles beslutning om at gå ind i S-fase. Som et resultat, når serumkoncentrationen øges gradvist, reagerer de fleste pattedyrceller på en omskiftelig måde ved at komme ind i S-fase. Denne mitogenstimulerede, bistabile E2F-omskifter udviser Hysterese, da celler hæmmes fra at vende tilbage til G1, selv efter mitogenudtrækning efter E2F-aktivering.
dynamisk signalbehandling ved Erk-vejen
enkeltcellebilleddannelseseksperimenter har vist, at erk aktiveres i stokastiske bursts i nærvær af EGF. Desuden har vejen vist sig at kode styrken af signalindgange, selvom frekvensmodulerede impulser af dens aktivitet. Brug af levende celle FRET biosensorer, celler induceret med forskellige koncentrationer af EGF ulovlige aktivitetsudbrud af forskellig frekvens, hvor højere niveauer af EGF resulterede i hyppigere udbrud af erk-aktivitet. Desuden viste dynamikken i Erk-aktivering som respons på mitogener sig at være relevant for unikke nedstrømsresponser, herunder timing af S-faseindgang i MCF10A-celler. Forskellige typer vækstfaktorer kan også føre til unik erk-dynamik i andre celletyper, der påvirker cellens skæbne, hvilket antyder, at den tidsmæssige dynamik ved Erk-aktivering er et generelt middel til kodning af unikke genekspressionsprogrammer af celler.
Integration af mitogen-og stresssignaler i proliferation
nylige levende celleafbildningseksperimenter i MCF10A-og MCF7-celler har vist, at en kombination af mitogen-signalering gennem Erk og stresssignaler gennem aktivering af p53 i moderceller bidrager til sandsynligheden for, om nydannede datterceller straks kommer ind i cellecyklussen eller går ind i ro (G0) forud for mitose. I stedet for datterceller, der starter uden nøglesignaleringsproteiner efter opdeling, mitogen/erk induceret Cyclin D1 mRNA og DNA-skadeinduceret p53-protein, begge langlivede faktorer i celler, kan arves stabilt fra moderceller efter celledeling. Niveauerne af disse regulatorer varierer fra celle til celle efter mitose, og støkiometri mellem dem påvirker stærkt cellecyklusengagement, selvom aktivering af Cdk2. Kemiske forstyrrelser ved hjælp af hæmmere af Erk-signalering eller induktorer p53-signalering i moderceller antyder datterceller med høje niveauer af p53-protein og lave niveauer af Cyclin D1-udskrifter viste sig primært at komme ind i G0, mens celler med høj Cyclin D1 og lave niveauer af p53 sandsynligvis genindtræder i cellecyklussen. Disse resultater illustrerer en form for kodet molekylær hukommelse gennem historien om mitogen signalering gennem Erk og stressrespons selvom p53.