“jeg har været på disse orale antibiotika i 36 timer, og min cellulitis forbedres ikke. Min læge sendte mig ind, fordi jeg har brug for IV-antibiotika.”
” denne patient har temmelig mild cellulitis, men han har feber, så jeg synes, vi skal gå med IV antibiotika.”
” det er en temmelig stor cellulitis. Der er ingen måde, det vil forbedre med bare orale antibiotika.”
blandt både læger og patienter accepteres det generelt, at IV-antibiotika er bedre end oral. De er stærkere. De vil arbejde hurtigere. De vil redde den dag, hvor orale antibiotika har svigtet. Men plejer bakterierne, der flyder rundt i det bløde væv i dit ben, virkelig (eller endda ved), om antibiotika kom ind i dit system gennem en vene eller via maven?
vores hengivenhed til IV har altid virket lidt fjollet for mig. Uden for nogle få virkelig nye infektioner, når man får antibiotika til kilden et par minutter tidligere, kan det virkelig hjælpe, det synes indlysende, at orale og intravenøse antibiotika skal være ret ens. Ja, patienten skal være i stand til at tolerere oral indtagelse. Og ja, det valgte middel skal absorberes effektivt fra GI-kanalen. Men de fleste patienter kan sluge, og de fleste af de antibiotika, vi ordinerer, absorberes godt oralt, især for cellulitis.
biotilgængelighed
der er mange nørdede farmakologiske ting, som man kan tale om, såsom tidsafhængig versus koncentrationsafhængig drab, vævspenetration, post-antibiotisk påvirkning og forskellige værtsfaktorer, der kan ændre effektiviteten af antibiotika. Selvom patofysiologi og farmakologi er interessante, er de ofte vildledende i medicin og mister betydning, når vi har randomiserede forsøg til at styre vores ledelse (som jeg vil diskutere om et øjeblik).
det kan dog være værd at tage et øjeblik at diskutere biotilgængelighed, hvis kun fordi det altid ser ud til at komme op. Per definition er biotilgængelighed andelen af et lægemiddel, der kommer ind i kredsløbet, efter at det er introduceret til kroppen. Biotilgængeligheden er variabel. Det afhænger af en række faktorer, såsom samtidig administration med mad, gastrisk pH, tarmfunktion og lægemiddelstabilitet i mave-tarmkanalen.
biotilgængelighed er kun den procentdel af medicin, der kommer ind i kredsløbet. En lav biotilgængelighed betyder ikke nødvendigvis, at medicinen vil være ineffektiv. Et lægemiddel med en oral biotilgængelighed på 10% kan fungere godt, hvis patienten er i stand til at tolerere en 1 gram dosis oralt, men kun 1 mg skal nå cirkulationen for den ønskede effekt. Har en dårlig oral biotilgængelighed (37%), men er effektiv oralt under en række tilstande, herunder lungebetændelse. (MacGregor 1997)
Når det er sagt, har den første linje medicin til cellulitis alle fremragende biotilgængelighed. 90-100% biotilgængeligt, clindamycin 90% og doksycyclin >90%, når det tages sammen med mad. (MacGregor 1997) følgende tabel fra MacGregor (1997) opsummerer biotilgængeligheden af mange almindeligt anvendte antibiotika.
randomiserede kontrollerede forsøg
det bedste bevis for, at vi har, kommer fra randomiserede forsøg, der direkte sammenligner intravenøs med orale antibiotika i cellulitis. Der er 4 af disse forsøg, og de er værd at gennemgå lidt mere detaljeret, men det hurtige resume er, at orale antibiotika så bedre ud end IV-antibiotika i alle 4 Forsøg.
Aboltins CA, Hutchinson af, Sinnappu RN. Orale versus parenterale antimikrobielle stoffer til behandling af cellulitis: et randomiseret non-inferioritetsforsøg. Journal of antimicrobial chemotherapy. 2015; 70(2):581-6. PMID: 25336165
metoder
- randomiseret, kontrolleret, ikke-mindreværdsforsøg på et enkelt center i Australien
- patienter blev inkluderet, hvis de havde akut (<5 dage) cellulitis og akutlægen mente, at de krævede IV-antibiotika (på grund af sygdommens sværhedsgrad eller progression på trods af orale antibiotika).
- patienterne blev randomiseret til enten oral behandling med cephaleksin 1 gram eller parenteral behandling med cefasolin 2 gram to gange daglig.
- orale antibiotika blev givet i 10 dage. I den parenterale gruppe blev IV-antibiotika givet, indtil cellulitis ikke længere udviklede sig, og patienten var afebril, derefter blev de skiftet til oral terapi resten af 10-dages forløb.
- det primære resultat var tid indtil ingen yderligere fremskridt inden for cellulitisområdet.
resultater
- de omfattede 47 patienter.
- 43% havde allerede modtaget et kursus antibiotika, inden de blev tilmeldt undersøgelsen.
- det primære resultat (gennemsnitlig tid til ingen yderligere fremskridt) var 1,29 dage i den orale gruppe og 1.78 dage i IV-gruppen (gennemsnitlig forskel 0,49 dage; 95% CI 1,02 til -0,04 dage). Oral var ikke-ringere end IV, men ikke helt statistisk overlegen.
- behandlingssvigt var højere, men ikke statistisk så I IV-gruppen (5 vs 1, p=0,1)
- der var ingen forskel i komplikationer.
- patienter vurderede de to behandlinger som ens i bekvemmelighed, effektivitet og generel tilfredshed.
advarsler
- et lille, enkelt center forsøg.
- den orale gruppe var noget sygere i starten (mere feber, takykardi, patienter med højt antal hvide blodlegemer og højt CRP), hvilket kunne have forudindtaget resultaterne til fordel for IV-behandlingsgruppen.
- forsøget blev ikke blindet, og det primære resultat er ret subjektivt. Selvom jeg normalt ville tro, at dette ville være bias til fordel for den intravenøse gruppe, enhver forsker, der tackler dette spørgsmål, sætter sandsynligvis spørgsmålstegn ved dogmen om intravenøs overlegenhed.
Bernard P, valgt O, Vaillant L. Oral pristinamycin versus standard penicillinregime til behandling af erysipelas hos voksne: randomiseret, ikke-mindreværd, åbent forsøg. BMJ (klinisk forskning ed.). 2002; 325(7369):864. PMID: 12386036
metoder
- et multicenter, åbent, randomiseret, ikke-mindreværdsforsøg på 22 franske hospitaler (dermatologiafdelinger, ikke akutafdelinger).
- inkluderede voksne patienter med erysipelas (godt afgrænset betændelse i mindre end 5 dage med feber eller kulderystelser).
- ekskluderede patienter med mistanke om nekrotiserende infektioner, abscess, bid, HIV, immunsuppressiva, tidligere antibiotikaeksponering eller allergier over for studiemedicinerne.
- patienter blev randomiseret til enten oral pristinamycin 1 gram TID i 14 dage eller IV 18 millioner enheder om dagen fordelt på 6 infusioner.
- det primære resultat var klinisk helbredelsesrate (afebril og udslæt forsvandt fuldstændigt) ved opfølgning cirka 1 måned senere.
resultater
- de omfattede 289 patienter. Der var meget tab at følge op (22% i den orale gruppe og 27% I IV-gruppen).
- for det primære resultat var kurhastigheden 81% ved oral behandling og 67% med IV i per-protokolanalysen. Intentionen om at behandle analyse favoriserede også den orale behandling (kurhastighed 65% mod 53%). Disse tal tillader konklusionen om, at oral terapi er statistisk ikke-ringere end IV-terapi.
- gennemsnitlig varighed af hospitalsophold var den samme for de to grupper (11 dage!!).
- Der var flere bivirkninger (mest GI) i den orale gruppe (28% mod 17%). I penicillin-gruppen var der et tilfælde af leukopeni og et tilfælde af erythema multiforme.
advarsler
- igen var dette forsøg ikke blindet.
- forsøget blev stoppet tidligt, fordi interimanalysen viste, at oral behandling ikke var ringere end IV.
- sammenligning af to forskellige klasser af antibiotika gør sammenligningen mere kompleks end blot “IV versus oral”.
- patienterne er sandsynligvis anderledes end dem, jeg ser, da de blev indlagt på dermatologiafdelinger. De var imidlertid klart syge, da feber var et inklusionskriterium, og hvis oral terapi er god nok til syge patienter, er det næsten helt sikkert godt nok til sundere ambulante patienter.Bernard P, Plantin P, Roger H. Roksithromycin versus penicillin i behandlingen af erysipelas hos voksne: en sammenlignende undersøgelse. British journal of dermatology. 1992; 127(2):155-9. PMID: 1390144
metoder
- et prospektivt, multicenter, randomiseret forsøg.
- de omfattede patienter over 15 år indlagt på hospital med ikke-gangrenøse hud-og bløddelsinfektioner. Patienterne skulle have feber og et forhøjet hvidt antal.
- patienter blev ekskluderet, hvis de var gravide, havde en kendt allergi over for makrolider eller beta-lactamer, havde lever-eller nyresygdom, brugte antibiotika i de foregående 7 dage, havde en hudinfektion i hovedet eller havde en alternativ diagnose såsom abscess eller DVT.
- patienterne blev randomiseret til enten oral behandling med roksitromycin (150 mg to gange dagligt) eller intravenøst med penicillin (2,5 millioner enheder 8 gange dagligt). Antibiotika blev fortsat, indtil patienten var afebril i 10 dage.
- de angiver ikke eksplicit et primært resultat.
resultater
- de inkluderede 72 patienter.
- den gennemsnitlige behandlingstid var 13 dage i begge grupper. (IV-gruppen overgik til oral efter i gennemsnit 6 dage).
- Hærdningsraterne var 84% med oralt og 76% med IV penicillin (p=0,43).
- Der var ingen bivirkninger med roksithromycin, men 2 udslæt med penicillin.
advarsler
- denne undersøgelse blev ikke blindet.sammenligning af to forskellige klasser af antibiotika gør sammenligningen mere kompleks end blot “IV versus oral”.
- jeg er ikke bekendt med roksithmycin, så kan ikke rigtig kommentere dosis.
Jorup-r Kursnstrurtm C, Britton S, Gavlevik A, Gunnarsson K, Redman AC. Kurset, omkostninger og komplikationer ved oral versus intravenøs penicillinbehandling af erysipelas. Infektion. 1984;12(6):390-4. PMID: 6394505
metoder
- dette er et enkeltcenter, åbent, randomiseret, kontrolleret forsøg.
- patienter blev inkluderet, hvis de blev indlagt på hospitalet for erysipelas (en høj feber plus en rød, indurated plak med en tydelig grænse).
- patienter blev udelukket, hvis de havde en temperatur under 38,5 celsius, tidligere antibiotikabehandling, sepsis, abscess, gangren, diarre, opkastning eller var yngre end 15 år.
- Der var 4 grupper
- Oral penicillin (0.8 + 0.8 + 1.6 gram). Justeret til 1.6 grams TID for patients over 90 kg
- Oral phenoxymethyl penicillin (0.8 + 0.8 + 1.6 grams) plus flucloxacillin (0.5 + 0.5 + 1 gram). Adjusted to phenoxymethyl penicillin 1.6 grams TID and flucloxacillin 1 gram TID.
- Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID. Adjusted to QID.
- Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID plus cloxacillin 2 grams TID. Both adjusted to QID
- For penicillin allergic patients, they compared clindamycin 300 mg TID orally to 600 mg TID intravenously.
- patienter i IV-gruppen overgik til oral behandling efter 2 på hinanden følgende temperaturer under 37,5 C. behandlingen blev givet i mindst 10 dage.
- Der er ikke et klart angivet primært resultat.
resultater
- de omfattede 73 patienter (men 233 var kvalificerede).
- Median feber varighed var 2 dage med oral behandling versus 3 dage med IV.
- gennemsnitlig hospitalsophold var 5 dage med oral vs 6 dage med IV (p<0,05).
- Median sygefravær var 13 dage med oral vs 16 med IV.
- tilbagefald var 11% med oral vs 16% med IV.
- daglige omkostninger i den orale gruppe var $2 USD mod $27 USD i IV-gruppen.
advarsler
- igen var dette et ublindet forsøg.
- Der er risiko for selektionsforstyrrelse på grund af det store antal kvalificerede patienter, der ikke er inkluderet.
- de havde 4 grupper, men præsenterede kun dataene som oral versus intravenøs af en eller anden grund.
Der er kun 4 RCT ‘ er. De er alle små, og de har alle deres fejl. Der er dog ikke engang et antydning af intravenøs overlegenhed her. Faktisk ser oral terapi i hver enkelt af disse forsøg bedre ud end intravenøs terapi. En Cochrane-meta-analyse af de 2 Bernard-papirer og papiret af Jorup-r Prisnstrr konkluderede, at oral terapi faktisk var bedre end intravenøs terapi (RR 0,85, 95% CI 0,73 til 0,98). (Kilburn 2010) patienterne inkluderet i disse forsøg havde tendens til at være sygere end den gennemsnitlige akutafdeling cellulitis patient (med feber, systemiske symptomer eller tidligere antibiotika fiasko), hvilket gør mig ret sikker på, at ikke-mindreværd af orale antibiotika vil ekstrapolere godt til en mere generaliseret befolkning. Det ville være rart at se mere forskning, men snarere end at forsøge at bevise, at oral terapi ikke er ringere end IV, i betragtning af de ekstra omkostninger og skader ved IV-terapi, tror jeg, at fremtidig forskning bør overveje oral terapi som guldstandarden og forsøge at demonstrere, at intravenøs terapi faktisk er overlegen.
orale antibiotika under andre forhold
selvom dataene om intravenøs versus oral antibiotika er relativt knappe for cellulitis, er IV og oral vej blevet sammenlignet i en række andre infektionssygdomme. Ved pædiatrisk lungebetændelse har orale antibiotika vist sig at svare til IV i 4 store multicenter RCT ‘ er. (Addo-Yobo 2004; Atkinson 2007; 2008; 2015) der er også 4 RCT ‘ er, der viser, at oral terapi er lige så effektiv som IV hos voksne med lungebetændelse, selvom de første par dage af behandlingen i 2 af disse forsøg blev givet IV i begge grupper. (Vogel 1991; Siegel 1996; Castro-Guardiola 2001; Oosterheert 2006) en RCT viste ækvivalente behandlingssvigt, men mindre lægemiddeltoksicitet ved anvendelse af oral terapi til behandling af endokarditis sammenlignet med intravenøs terapi. (Heldman 1996) der er også Cochrane anmeldelser, der konkluderer, at orale antibiotika er lige så gode som IV i febril neutropeni, kronisk osteomyelitis og pædiatrisk pyelonefritis. (Conterno 2013; Vidal 2013; Strohmeier 2014)
disse forsøg er kun toppen af isbjerget. Der er adskillige andre undersøgelser på tværs af en lang række infektionssygdomme, og alle ser ud til at komme til den samme konklusion: orale antibiotika er lige så gode som intravenøse. I al min søgning (selvom min søgning på ingen måde er systematisk) har jeg endnu ikke fundet et forsøg, hvor IV-antibiotika faktisk var bedre end oral.
Harms
der er skader forbundet med IV antibiotika. Selv blot en enkelt dosis af IV antibiotika i skadestuen har været forbundet med en betydelig stigning i antibiotisk associeret diarre. (Haran 2014) desuden kan intravenøs terapi resultere i flebitis, trombose, ekstravasationsskade, lokal infektion og bakteriæmi. (Li 2015) den samlede risiko for bakteriæmi er lav med perifer IV-adgang, men den øges med længden af behandlingen, og vi kan forvente mellem 0,2 og 2 tilfælde for hver 1.000 intravenøse kateterdage. (Maki 2006, 2009). For at lette ambulant intravenøs behandling vælger læger ofte medicin, der doseres en gang dagligt, som er unødvendigt bredt spektrum. Desuden, selv når det gøres som ambulant, er intravenøs terapi betydeligt dyrere end oral terapi. (Li 2015)
sammendrag
Når jeg sætter det hele sammen, synes jeg det er ret klart, at orale antibiotika bør bruges til langt de fleste cellulitis patienter. Selv patienter, der allerede har været på orale antibiotika, synes at klare sig godt, når de randomiseres til cephaleksin. (Aboltins 2015) faktisk synes orale antibiotika at være det rigtige valg for næsten enhver smitsom sygdom, der er blevet undersøgt. Det giver mening, i betragtning af at bakterien, der lever i dit væv, forbliver uvidende om antibiotikas indgangshavn.
det er klart, at der er tidspunkter, hvor intravenøs behandling er påkrævet. Hvis en patient ikke kan sluge. Hvis den krævede dosis ikke kan tolereres oralt. Hvis orale antibiotika ikke kan absorberes, enten på grund af antibiotikas kemiske struktur eller på grund af tarmproblemer, som ofte forekommer hos kritisk syge. Eller i nye scenarier, når hurtigt at opnå maksimale antibiotiske niveauer kan have betydning. Disse repræsenterer imidlertid et mindretal af kliniske scenarier, især når man diskuterer cellulitis.
det er på tide, at vi fjerner den magiske tænkning, der omgiver IV antibiotika.
nyere indlæg om oral vs IV antibiotika: orale antibiotika svarer til IV (igen) – oviva-forsøget (Li 2019)
relateret spørgsmål: Har du brug for antibiotika overhovedet i hundebid?
Addo-Yobo E, Chisaka N, Hassan M. Oral amoksicillin versus injicerbar penicillin til svær lungebetændelse hos børn i alderen 3 til 59 måneder: En randomiseret multicenterækvivalensundersøgelse. Lancet (London, England). ; 364(9440):1141-8. PMID: 15451221
Agveyu A, Gathara D, Oliva J. Oral amoksicillin versus bensil penicillin til svær lungebetændelse blandt Kenyanske børn: en pragmatisk randomiseret kontrolleret noninferiority forsøg. Kliniske infektionssygdomme: en officiel publikation af Infectious Diseases Society of America. 2015; 60(8):1216-24. PMID: 25550349
Atkinson M, Lakhanpaul M, Smyth A. sammenligning af oral amoksillin og intravenøs penicillin til erhvervet lungebetændelse hos børn (PIVOT-forsøg): et multicenter pragmatisk randomiseret kontrolleret ækvivalensforsøg. Thorax. 2007; 62(12):1102-6. PMID: 17567657
intravaskulære kateterinfektioner. Journal of hospital infektion. 2009; 73(4):323-30. PMID: 19699555
Castro-Guardiola A, Viejo-Rodr Al, Soler-Simon S. effektivitet og sikkerhed ved oral og tidlig skiftbehandling til samfundserhvervet lungebetændelse: et randomiseret kontrolleret forsøg. American journal of medicine. 2001; 111(5):367-74. PMID: 11583639
Conterno LO, Turchi MD. Antibiotika til behandling af kronisk osteomyelitis hos voksne. Cochrane-databasen over systematiske anmeldelser. 2013; PMID: pubmed
Haran JP, Hay g, Skinner S. faktorer, der påvirker udviklingen af antibiotisk associeret diarre hos ED-patienter, der udskrives hjem: risiko for administration af IV-antibiotika. American journal of emergency medicine. 2014; 32(10):1195-9. PMID: 25149599
ræven LM, Nisar YB. Ambulatorisk kort-kursus højdosis oral amoksicillin til behandling af svær lungebetændelse hos børn: et randomiseret ækvivalensforsøg. Lancet (London, England). 2008; 371(9606):49-56. PMID: 18177775
Heldman, Hartert TV, Ray SC. Oral antibiotikabehandling af højre-sidet stafylokokendocarditis hos brugere af injektionsmedicin: prospektiv randomiseret sammenligning med parenteral terapi. American journal of medicine. 1996; 101(1):68-76. PMID: pubmed
Kilburn SA, Featherstone P, Higgins B, Brindle R. interventioner for cellulitis og erysipelas. Cochrane-databasen over systematiske anmeldelser. 2010; PMID: 20556757
Li HK, Agveyu A, engelsk M, Bejon P. En ikke-understøttet præference for intravenøse antibiotika. PLoS Medicin. 2015; 12 (5):e1001825. PMID: 25992781
MacGregor RR, Graciani al. Oral administration af antibiotika: et rationelt alternativ til den parenterale vej. Kliniske infektionssygdomme: en officiel publikation af Infectious Diseases Society of America. 1997; 24(3):457-67. PMID: 9114201
maki GD, Kluger DM, Crnich CJ. Risikoen for blodbaneinfektion hos voksne med forskellige intravaskulære enheder: en systematisk gennemgang af 200 offentliggjorte prospektive undersøgelser. Mayo Clinic proceedings. 2006; 81(9):1159-71. PMID: 16970212
Oosterheert JJ, Bonten MJ, Schneider MM. effektivitet ved tidlig skift fra intravenøs til oral antibiotika ved svær samfundserhvervet lungebetændelse: multicenter randomiseret forsøg. BMJ (klinisk forskning ed.). 2006; 333(7580):1193. PMID: 17090560
Siegel RE, Halpern NA, Almenoff PL, Lee A, Cashin R, Greene JG. En prospektiv randomiseret undersøgelse af indlæggelse iv. antibiotika til samfundserhvervet lungebetændelse. Den optimale varighed af behandlingen. Bryst. 1996; 110(4):965-71. PMID: 8874253
Strohmeier Y, Hodson EM, Vilis NS, AC, Craig JC. Antibiotika til akut pyelonefrit hos børn. Cochrane-databasen over systematiske anmeldelser. 2014; PMID: 25066627
Vidal L, Ben dor i, Paul M. Oral versus intravenøs antibiotikabehandling for febril neutropeni hos kræftpatienter. Cochrane-databasen over systematiske anmeldelser. 2013; PMID: 24105485
Vogel F, Lode H. anvendelsen af oral temaflok i forhold til et parenteralt cephalosporin hos indlagte patienter med lungebetændelse. Journal of antimicrobial chemotherapy. 1991; 28 Suppl C: 81-6. PMID: 1664833
Citer denne artikel som: Justin Morgenstern, “magisk tænkning i moderne medicin: IV antibiotika til cellulitis”, First10EM blog, 2.April 2018. Tilgængelig på: https://first10em.com/cellulitis-antibiotics/.