leukotriener aktiverer immunsystemet efter infektion, skade eller kontakt med allergener. Selvom deres rolle i inflammatoriske processer er gavnlig for at hjælpe med at bekæmpe sygdomme, kan højere niveauer af disse kemikalier bidrage til tilstande som astma, gigt og allergiske reaktioner. Læs videre for at lære mere om leukotriener og deres funktion.
Hvad er leukotriener?
leukotriener er kemiske budbringere, der kraftigt aktiverer immunresponset. Disse molekyler dannes ved nedbrydning af arachidonsyre (AA), en fedtsyrekomponent i cellemembraner, der fungerer som en forløber for en række inflammatoriske kemikalier.5-LIPOKSYGENASE (5-loks) omdanner arachidonsyre til leukotrien A4 (LTA4) i hvide blodlegemer.Lta4 omdannes derefter til to hovedtyper af leukotriener:
- leukotrien B4 (LTB4): denne type dannes i immunceller med lta4h (neutrofiler og monocytter). Dets vigtigste funktion er at fremme betændelse ved at aktivere produktionen af inflammatoriske celler (neutrofiler) og molekyler (cytokiner) og rekruttere cellerne til specifikke væv .Cysteinylleukotriener (CysLT): i immunceller med ltc4-syntasen (mastceller og eosinofiler) omdannes LTA4 til leukotrien C4. Uden for cellerne omdannes leukotrien C4 til leukotriener D4 og E4. Disse typer leukotriener strammer luftvejsmusklerne og producerer overskydende slim under allergiske reaktioner .
Leukotrienproduktion
under betændelse eller vævsskade frigives arachidonsyre fra cellemembranerne ved hjælp af cpla2 .
den frie arachidonsyre kan derefter nedbrydes til produktion af leukotriener eller prostaglandiner .
kilde:
Lipoksygenasevej
5-Lipoksygenasevejen
funktioner af leukotrien B4 (LTB4)
leukotrien B4 har flere funktioner under inflammation og immunforsvar.
1) fremmer migrationen af hvide blodlegemer
leukotrien B4 rekrutterer hvide blodlegemer (neutrofiler, CD4+ T-celler og CD8+ T-celler) til steder med betændelse og skade ved at binde til dets receptor (BLT1) på disse celler .
som reaktion på infektioner og allergiske reaktioner frigiver immunceller (mastceller) leukotriener, som tiltrækker hvide blodlegemer (neutrofiler og CD8+ T-celler) til de berørte områder .
2) Øger antimikrobielt forsvar
i humane hvide blodlegemer stimulerer leukotrien B4 produktionen af molekyler med kraftige antimikrobielle virkninger (f .eks.
bortset fra at fjerne bakterier og vira, øger disse molekyler også produktionen af leukotrien B4 .
hos mus inficeret med A-virus reducerede leukotrien B4 signifikant mængden af virus i lungen ved at stimulere frigivelsen af antimikrobielle proteiner .
tilsvarende i et klinisk forsøg på 23 raske mennesker, spray anvendelse af leukotrien B4 i næsen øget produktionen af myeloperoksidase (MPO) og andre antimikrobielle proteiner efter 4 timer .
derudover dræbte hvide blodlegemer (neutrofiler) aktiveret af leukotrien B4 i cellebaserede studier effektivt flere vira .
i en anden klinisk forsøgsundersøgelse hos 18 raske mennesker inficeret med virussen HRV-16 kunne leukotrien B4 imidlertid ikke reducere forekomsten af forkølelse og dens symptomer efter 6 dage .
leukotrien B4 kan også forbedre fagocytose eller opslugt af bakterier og andre sygdomsfremkaldende mikroorganismer af hvide blodlegemer (f.eks. makrofager). Det gør det ved at binde til dets receptor på disse celler og aktivere cellulære signaler, der initierer processen .
til gengæld tiltrækker de aktiverede immunceller flere celler, der producerer leukotrien B4, hvilket resulterer i mere aktiverede immunceller .
leukotrien B4 undertrykker også virkningen af en anden fedt messenger (PGE2) ved blokering af fagocytose .leukotrien B4 stimulerer kroppens immunrespons mod mikrobiel invasion. Et sundt immunrespons forebygger og løser smitsomme sygdomme.
3) bestemmer varigheden af inflammatoriske reaktioner
PPARa er et protein, der fremmer produktionen af fedtsyrer involveret i nedbrydning af fedtsyrer og deres derivater, som leukotrien B4. Fordi leukotrien B4 aktiverer PPARa, styrer dets interaktion med dette protein det inflammatoriske respons ved at reducere dets varighed .
4) aktiverer immunresponset
leukotrien B4 binder til dets receptor (BLT1) på dendritiske celler (hvide blodlegemer, der fanger og fordøjer fremmede stoffer). Dette fører til den øgede produktion af IL-12, som er nødvendig for udviklingen af Th1-immunitet .
funktioner af Cysteinyl leukotriener (CysLT)
Cysteinyl leukotriener (leukotriener C4, D4 og E4) er mest kendt for deres stærke evne til at indsnævre luftvejene, øge slimproduktionen og fremme hævelse og betændelse i lungerne, hvilket forværrer astmasymptomer.
1) rekrutter hvide blodlegemer
indånding af leukotrien E4 øgede antallet af hvide blodlegemer (eosinofiler og neutrofiler) i slimhinden i luftvejene efter 4 timer hos patienter med astma .
i en cellebaseret undersøgelse øgede cytokiner IL-4 og IL-13 produktionen af cysteinyl leukotrienreceptorer (CysLT1) i humane monocytter og lungemakrofager (hvide blodlegemer, der fanger og “spiser” fremmede og skadelige stoffer) .
receptorer for cysteinyl leukotriener er også stærkt koncentreret i hvide blodlegemer (eosinofiler og mastceller) fra næsevæv hos patienter med høfeber og næsebetændelse .
tilsvarende øges produktionen af cysteinyl leukotrienreceptorer (CysLT1) i hvide blodlegemer fra mennesker med aspirinfølsom kronisk næsebetændelse (rhinosinusitis) .
2) udløser cytokinproduktion
leukotriener D4 og E4 udløser frigivelse af IL-4 af eosinofiler (hvide blodlegemer, der bekæmper virale og parasitære infektioner og forårsager allergiske symptomer). Molekyler, der blokerer cysteinylreceptorer (CysLT1) forhindrer produktionen af dette cytokin .
mastceller (hvide blodlegemer, der er involveret i allergiske reaktioner) frigiver også forskellige cytokiner, herunder IL-5 og TNF-release som reaktion på leukotrien C4 og E4 stimulering .
3) krævet til Immuncelletransport og funktion
leukotriener C4 og D4 gendannede migrationen af dendritiske celler (hvide blodlegemer, der fjerner fremmede stoffer) hos mus, der mangler et protein, der transporterer leukotrien C4 uden for cellen efter dens syntese .
hos astmatiske mus udløste cysteinyl leukotriener et Th2-respons i lungerne ved at øge IL-5-produktionen fra dendritiske celler .
4) Fremme lækage af blodkar
hos mus, der mangler cysteinylleukotriener (LTC4 ‘ er) eller receptorer for cysteinylleukotriener (CysLT1), blev lækage af blodkar reduceret med 50%. Disse resultater indikerer involvering af cysteinyl leukotriener i stigende blodkar lækage .
andre funktioner af leukotriener
1) forbedrer dannelsen af hvide blodlegemer
ved at binde til cysteinyl leukotrienreceptorer (CysLT1) på blod-og knoglemarvsceller stimulerer leukotrien D4 dannelsen af eosinofiler (hvide blodlegemer involveret i parasitære og allergiske reaktioner) .
hos mus genoprettede tilsætningen af leukotriener B4, C4 og D4 til knoglemarvsceller, der tidligere blev behandlet med blokkere af leukotrienproduktion, dannelsen af forskellige typer hvide blodlegemer .
Cysteinyl leukotriener kan også tilsidesætte inhiberingen af hvide blodlegemer (eosinofil) produktion af andre inflammatoriske molekyler (prostaglandin E2) .
2) knogletab
knoglemasse opretholdes ved en balance mellem knogledannelse og knogletab. Under knogletab nedbryder celler kaldet osteoklaster knoglevæv og frigiver dets mineraler, herunder calcium, i blodet. I cellebaserede studier forbedrede tilsætningen af leukotriener B4 og D4 til osteoklaster fra fugle knogletabsaktiviteten af disse celler .
derudover fremmede leukotrien B4 produktionen af funktionelle osteoklaster i humane hvide blodlegemer .
leukotriener af alle typer var også involveret i osteoklastrekruttering og produktion under knogletabsaktivitet hos mus .leukotriener hjælper med at regulere balancen mellem knogledannelse og tab ved at fremme knogletab.
leukotriener og sundhed
når de dannes overdrevent eller uhensigtsmæssigt, kan leukotriener være involveret i begyndelsen eller vedligeholdelsen af kroniske inflammatoriske sygdomme.
1) astma
personer med astma er meget følsomme over for vejrtrækning i cysteinyl leukotriener C4, D4 og E4. Disse molekyler indsnævrer luftvejene, øger slimproduktionen og fremmer lækage af blodkar i lungerne .
derudover rekrutterer de inflammatoriske celler (eosinofiler), der er involveret i udviklingen af astma i slimhinden i luftvejene .
leukotrien B4 forværrer også astmasymptomer. Selvom det ikke indsnævrer luftvejene, forårsager leukotrien B4 væskeopbygning og øger slimudskillelsen, hvilket reducerer luftvejens indre bredde .
det findes i høj koncentration i udåndingsprøverne hos patienter med svær og kronisk astma .
CD8+ T-celler spiller en rolle i udviklingen af luftvejskonstriktion og betændelse. En delmængde af disse celler indeholdende leukotrien B4-receptoren (BLT1) er blevet identificeret i lungevæv hos patienter med astma, hvilket indikerer en involvering af leukotrien B4 i astma .
i to kliniske forsøg på 50 personer forbedrede et lægemiddel, der hæmmer det, der gør leukotriener (5-loks), symptomer hos dem med astma .
2) allergier
personer med høfeber (allergisk rhinitis) viser øgede niveauer af alle typer leukotriener i deres næse og åndedræt .
derudover producerer hvide blodlegemer fra patienter med astma mere leukotrien B4 og C4 end dem fra raske individer .desuden reducerede lægemidler, der hæmmer det, der gør leukotriener (5-loks) hos mennesker med sæsonbestemte allergier, symptomer og leukotrien B4-niveauer .
personer med kroniske sinusinfektioner reagerer også positivt på lægemidler, der blokerer cysteinyl leukotrien receptorer .
begge typer leukotriener er involveret i udviklingen af eksem. Leukotrien B4 rekrutterer inflammatoriske celler til huden (neutrofiler, eosinofiler og Th2-celler), mens cysteinyl leukotriener forårsager ardannelse i huden .
derudover findes høje niveauer af leukotrien B4 og C4 i hudlæsioner hos personer med eksem .
hos mus med eksem udløser ridser allergisk hudbetændelse, som medieres af leukotrien B4-binding til dets receptor .
leukotrien B4 får også hvide blodlegemer til at migrere til slimforingen i det ydre øje. Dette kan delvis forklare, hvorfor leukotrien B4-niveauer er højere i tårerne hos patienter med sæsonbetinget allergisk lyserødt øje .
de slimudskillende celler i rotten og det menneskelige øje indeholder receptorer for cysteinyl leukotriener. Når de stimuleres af leukotrien D4, udskiller disse celler slim, som bæres til øjenoverfladen. Denne aktivitet kan spille en rolle i allergiske øjenlidelser .kombinationen af histamin H1-receptorblokkere og lægemidler, der blokerer leukotrien B4
Ved anafylaksi, en livstruende allergisk reaktion, der opstår efter eksponering for et allergen, er stigningen i blodkarens lækage afgørende, da det forbedrer transporten af molekyler, der fremmer reaktionen (leukotriener, prostaglandiner, histamin) .
mus, der manglede de vigtigste receptorer for cysteinyl leukotriener (CysLT1), viste nedsat lækage af blodkar under hudallergiske reaktioner. Dette respons blev øget hos mus, der producerede høje niveauer af en anden type cysteinyl leukotrienreceptor (CysLT2) .
3) hjertesygdom
leukotrien B4 produceres i plaketter (opbygning af kolesterol, fedt og calcium) inde i arterierne .
derudover har patienter med hjertesygdomme højere niveauer af leukotrien E4 i urinen .desuden forhindrede mangler i leukotrienproduktion, såvel som behandling med lægemidler, der blokerer disse, arteriehærdning hos mus .
produktionen af alle de involverede i leukotrien-vejen øges i celler placeret i arterievæggene hos patienter med hærdning af arterierne .
i mus fodret med en fedtholdig diæt, sletning af det, der initierer produktionen af leukotriener (5-loks) beskyttet mod en aortaaneurisme (en bule i aortavæggen). Disse virkninger forsvandt imidlertid under en normal diæt .
både deletionen af leukotrien B4-receptoren (BLT1) og behandling med et lægemiddel, der blokerer denne receptor, forhindrede den tidlige udvikling af en aneurisme hos mus .
produktionen af cysteinyl leukotriener er højere i væggen af humane mave aortaaneurismer (forstørrelser af maven aorta). Dette medfører frigivelse af ensymer, der er involveret i udvikling og brud på aneurismer .
tilsvarende er forhøjede niveauer af cysteinyl leukotriener blevet observeret hos både mus og humane patienter efter hjerneiskæmi .
hos rotter beskadigede immunceller (makrofager), der producerer leukotrien B4, blodkar i lungerne. Denne virkning blev forhindret ved at blokere leukotrien B4-receptoren .
høje niveauer af cysteinyl leukotriener blev fundet hos nyfødte med højt blodtryk i lungerne. Et dårligt klinisk resultat efter diagnosen var forbundet med høje niveauer af leukotriener B4, C4 og E4 .
Leukotrienproduktion aktiveres hos mennesker med indsnævring af aortaklappen (stenose). Dens inflammatoriske rolle øger sværhedsgraden af denne sygdom .
4) kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)
leukotrien B4 er højere i udåndingsprøverne hos patienter med KOL end hos raske mennesker .
rekruttering af hvide blodlegemer til luftvejene stiger under progressionen af KOL og falder under dets genopretning .
5) metaboliske lidelser
mus med type 1-diabetes udviste højere leukotrien B4-niveauer i blodet. Som et resultat producerede deres hvide blodlegemer (makrofager) højere niveauer af inflammatoriske cytokiner. Behandlinger med insulin-eller leukotrien-synteseblokkere gendannede leukotrien B4-niveauer og reducerede derved inflammation .
leukotrien B4 niveauer er forhøjet i fedtvæv, hvor de udløser produktionen af cytokiner og forværrer inflammation .
bindingen af leukotrien B4 til dens receptor fremmer insulinresistens hos overvægtige mus .
desuden aktiveres det leukotrienproducerende 5-loks i begge mus med insulinresistens og i fedtvæv hos overvægtige patienter .
dens mangel reducerer leverbetændelse og levercelledød hos mus .
selvom dets produkter leukotrien B4 og D4 kan forårsage levercelledød, spiller 5-loks også en rolle i opretholdelsen af bugspytkirtelfunktionen .
6) kræft
leukotrien B4-niveauer øges i humant tyktarms-og prostatacancervæv .
derudover er produktionen af dens receptor højere i humane bugspytkirteltumorer .også hos rotter reducerer blokering af det, der er involveret i fremstilling af leukotrien B4, esophageal cancer .
i cellebaserede studier førte høje niveauer af leukotrien D4 til en øget produktion af colon COKS2, som fremmer tyktarmskræft .
Cysteinyl leukotrien receptorer (CysLT1) er også meget rigelige i human tyktarm og prostatacancer. Højere koncentrationer er forbundet med dårlig overlevelse .
derudover øger leukotriener af begge typer overlevelse, klæbrighed og migration af tyktarmskræftceller .
cysteinyl leukotriener har imidlertid modsatte virkninger i kolorektal cancer. Afhængigt af hvilken receptor de binder til, kan de fremme (CysLT1) eller reducere (CysLT2) reproduktion af kræftceller .
7) reumatoid Arthritis
leukotrien B4 får inflammatoriske hvide blodlegemer (neutrofiler) til at klæbe til væggene i blodkar, hvilket fremmer udvikling af reumatoid arthritis ved at aktivere det inflammatoriske respons .
derudover øges produktionen af leukotrien B4-receptorer i ledvæv og celler fra mennesker med reumatoid arthritis .
sværhedsgraden af denne sygdom reduceres med behandlinger, der blokerer disse receptorer .
deletionen af et protein, der aktiverer den ansvarlige for leukotrienproduktion (5-loks), reducerede sværhedsgraden af reumatoid arthritis med 73% og dens forekomst med 23% hos mus .
på samme måde er tilstedeværelsen af funktionelle symptomer, der gør leukotrien B4, påkrævet for mus til at udvikle sygdommen .
8) Neurodegenerative sygdomme
ved at aktivere den inflammatoriske NF-kB-vej øger leukotrien D4 ensymer, der producerer amyloid-karrus, hvilket i sidste ende øger risikoen for sygdom .
eliminering af det nødvendige til leukotrienproduktion (5-loks) forsinker progressionen af allergikere hos mus .
interessant nok viser mennesker med sygdommen øget produktion af dette B4-niveau sammenlignet med raske individer .
tilsvarende i mus hjerneceller behandlet med et neurotoksin, produktionen af et ferment, der initierer leukotriensyntese (5-loks) og leukotrien B4 blev øget, forårsager hjernecelledød. Tilsætningen af en blokering af dette ferment fremmer overlevelsen af disse hjerneceller .
9) mavesmerter
hos mennesker med familiær middelhavsfeber (FMF), en inflammatorisk lidelse, der forårsager mavesmerter, er leukotrien B4-niveauer i urinen højere end hos raske mennesker .
derudover findes høje koncentrationer af leukotriener B4, C4 og D4 i mavesaften hos børn inficeret med Helicobacter pylori, hvilket forårsager mavesmerter .
hos 5 børn, der lider af fødevareallergier, forhindrede blokering af leukotrienreceptorer med lægemidler (montelukastnatrium) mavesmerter i løbet af et år med oral immunterapi .
denne strategi lindrede også symptomer på mavesmerter i andre inflammatoriske sygdomme som Henoch-Sch Lutnlein purpura, mastocytose og eosinofil gastroenteritis .
omvendt var mavesmerter den mest almindelige ikke-psykiatriske bivirkning, der blev observeret hos børn med astma eller tidlig hvæsende vejrtrækning behandlet med leukotrienreceptorblokkere .
10) smertefølsomhed
efter nerveskade er niveauerne af leukotrien B4 og dets receptor (BLT1) højere i rygmarvsceller. Dette forbedrer aktiviteten af receptorer involveret i smerte (NMDA), hvilket i sidste ende øger smertefølsomheden .
tilsvarende øger leukotrien B4-binding til dens receptor aktiviteten af en receptor involveret i inflammatorisk smerte (TRPV1). Mens lave koncentrationer af denne leukotrien udløser denne proces, tillader højere koncentrationer leukotrien B4 at binde til en anden receptor (BLT2), hvilket fører til en modsat virkning .
11) ardannelse i lungevæv
hos mus, der manglede de nødvendige midler til leukotrienproduktion, blev kronisk lungebetændelse og vævslidelse reduceret .
yderligere læsning
- leukotriener: Inhibitorer &naturlige måder at blokere dem
afhentning
leukotriener er forbindelser fremstillet af arachidonsyre, som aktiverer immun-og inflammatoriske reaktioner. De er nødvendige for sunde immunreaktioner på patogene mikrober, og de tiltrækker og aktiverer hvide blodlegemer for at forebygge og løse sygdomme.
overskydende leukotriener kan fremme en usund inflammatorisk reaktion. Mennesker med astma, allergi, hjertesygdomme, stofskiftesygdomme og andre inflammatoriske tilstande har tendens til at have højere niveauer af leukotriener end raske individer. Leukotriener kan også øge følsomheden over for smerte og fremme knogletab.