L-arginin og Hypertension

abstrakt

Hypertension er et stort sundhedsproblem, der rammer næsten 50 millioner individer i USA. På trods af sin stærke årsagssammenhæng med hjerte-kar-sygdomskomplikationer, herunder myokardieinfarkt, hjertesvigt og slagtilfælde, opnår flertallet af patienter med hypertension ikke optimal blodtrykskontrol. Forekomsten af hypertension forventes at stige med den aldrende befolkning, voksende fedmeepidemi og stigende forekomst af metabolisk syndrom. Endotel dysfunktion og nedsat bioaktivitet repræsenterer fremtrædende patofysiologiske abnormiteter forbundet med hypertensive hjerte-kar-sygdomme. Personer med hypertension udviser stump epikardial og resistens vaskulær dilatation til endotel-afledte salpetersyreagonister i den perifere og koronar cirkulation, der sandsynligvis bidrager til mekanismer for ændret vaskulær tone i hypertension. Aminosyren L-arginin tjener som det vigtigste substrat til vaskulær NO-produktion. Talrige undersøgelser, men ikke ensartet, viser en gavnlig virkning af akut og kronisk L-arginintilskud på EDNO-produktion og endotelfunktion, og L-arginin har vist sig at reducere systemisk blodtryk i nogle former for eksperimentel hypertension. Denne korte gennemgang diskuterer L-arginins potentielle rolle i hypertension og gennemgår mulige mekanismer for L-argininvirkning inklusive modulering af EDNO-produktion, ændring af asymmetrisk dimethylarginin (ADMA):L-arginin balance, og mulig forbedring af insulinfølsomhed. I betragtning af den stigende forekomst af hypertension kan randomiserede humane kliniske undersøgelser, der undersøger den potentielle terapeutiske rolle af L-arginin, være berettiget.

cirka 50 millioner individer i USA er hypertensive som defineret ved et forhøjet systolisk blodtryk, der er 140 mm Hg (18,7 kPa) eller diastolisk blodtryk, der er 90 mm Hg (12,0 kPa) (1). Hypertension er direkte forbundet med kardiovaskulære komplikationer, herunder koronararteriesygdom, venstre ventrikulær hypertrofi og hjertesvigt. Det repræsenterer den mest almindelige risikofaktor for slagtilfælde og er en vigtig bidragyder til udviklingen af nyreinsufficiens og nyresygdom i slutstadiet. Data indsamlet fra National, Heart, Lung og Blood Institute (NHLBI) 4 Framingham Heart Study og den syvende rapport fra Joint National Committee (JNC-7) indikerer, at de fleste individer vil udvikle hypertension i løbet af deres levetid (2). Det anslås, at for hver 20/10 mm Hg (2,7/1,3-kPa) stigning i blodtrykket er der en fordobling i risikoen for kardiovaskulær død. Antallet af hypertensive patienter forventes at vokse på grund af befolkningens progressive aldring. Hos yngre individer vil fedmeepidemien, der i øjeblikket rammer 65% af den amerikanske befolkning og dens forbindelse til forhøjet blodtryk og metabolisk syndrom, sandsynligvis producere en svimlende stigning i forekomsten af hypertension (3). Dødeligheden fra myokardieinfarkt, slagtilfælde og andre vaskulære sygdomme falder støt med effektiv antihypertensiv behandling, og behandling af hypertension repræsenterer den næst mest almindelige årsag til lægekontorbesøg og receptpligtig medicinbehandling. Nationale undersøgelsesdata viser imidlertid, at kun 70% af amerikanerne er opmærksomme på deres forhøjede blodtryk, og kun en tredjedel af personer med hypertension behandles tilstrækkeligt eller opnår optimal blodtrykskontrol. Supplerende terapeutiske interventioner til eksisterende behandlingsparadigmer har potentialet for markante terapeutiske effekter.

endotel dysfunktion i hypertension

med relevans for salpetersyre/l-arginin-vejen erkendes det, at endotelet modulerer vaskulær tone gennem syntese og udarbejdelse af vasodilatormediatorer inklusive NO (4). Edno regulerer arteriel tone gennem en dilatatorvirkning på vaskulære glatte muskelceller, der afhænger af opløselig guanylylcyclaseaktivering og deraf følgende stigning i intracellulær cyklisk 3’5′-guanosinmonophospat (cGMP). Undersøgelser, der viser forhøjet blodtryk hos dyr, der mangler endotel-nitratsyntase (NOS), giver bevis for en rolle som NO i reguleringen af arterielt tryk (5). Farmakologisk dokumentation, der understøtter denne påstand, tilvejebringes ved observationen af, at infusion af NOS-hæmmere, såsom NG-monomethyl-l-Arginin (l-NMMA) producerer akut blodtryksforhøjelse hos dyr, og langvarig nos-hæmning fører til kronisk arteriel hypertension (6). Humane undersøgelser af klinisk hypertension, der undersøgte vasomotoriske reaktioner, giver også bevis for tab af ingen bioaktion i denne sygdomstilstand. Koronar vaskulær dilatation til EDNO-agonister er nedsat hos patienter med essentiel hypertension, og lignende fund rapporteres i de fleste (7,8), men ikke alle (9), kliniske studier af underarmscirkulation. l-NMMA reducerer hvilende blodgennemstrømning mindre hos patienter med hypertension, hvilket antyder en forstyrrelse i basal såvel som stimuleret frigivelse af EDNO ved hypertension (10). Reduceret Ingen syntese eller øget inaktivering kan spille en vigtig rolle i ændringer af vaskulær tone, der bidrager til øget arteriel resistens. I nogle undersøgelser er den vaskulære afslapning til nitroglycerin også stump (11), hvilket indikerer associerede ændringer i vaskulær glat muskelrespons på NO afledt af enten endotelet eller en eksogen kilde ved avanceret hypertension.på grund af overskydende generering af reaktive iltarter, øget produktion af endogene vasokonstriktorer såsom angiotensin-II og endothelin, nedsat biotilgængelighed af l-arginin og defekter i intracellulære transduktionsveje er flere foreslåede mekanismer impliceret i patofysiologien af hypertension (12). Ud over funktionelle abnormiteter i den systemiske vaskulatur giver dyreforsøg af hypertension også information om mekanismerne for nedsat EDNO-virkning i nyrereguleringen af plasmavolumen og hæmodynamik, selvom fund er meget afhængige af den eksperimentelle model. For eksempel inducerer natriumchloridbelastning hos Dahl-saltfølsomme rotter endotel dysfunktion og hypertension, mens blodtryk og vasodilatorresponser forbliver normale, når disse dyr spiser en diæt med lavt saltindhold. I denne model forhindrer l-arginin udviklingen af hypertension, og denne effekt kan overvindes af en hæmmer af NOS (13). Det forstås nu, at renovaskulær NO-produktion modulerer salt-og vandudskillelse, og at saltfølsom hypertension kan afspejle en forringelse af ingen virkning (14). I modsætning hertil forhindrer L-arginin i spontant hypertensive rotter ikke udvikling af forhøjet blodtryk og argumenterer imod en absolut eller relativ mangel på NOS-substrat i nogle mekanismer for hypertension.

hvorvidt endotel dysfunktion udvikler sig som følge af kronisk forhøjet blodtryk eller er involveret i patogenesen af hypertension selv, forbliver uklart. Hos rotter producerer blokade af NO-syntese ved kronisk administration af l-NMMA svær hypertension (15), og mus, der er mangelfulde i endotel-NOS-genet, er hypertensive (5,16). Normotensive afkom af patienter med essentiel hypertension viser stump acetylcholin-medieret afslapning, der kan forbedres ved administration af l-arginin, hvilket indebærer en primær abnormitet eller genetisk grundlag for en defekt i ingen aktivitet i nogle former for hypertension (17). I modsætning hertil antydes bevis for, at vasomotorisk dysfunktion kan være et sekundært fænomen, ved undersøgelser, der viser, at akut hypertension forringer mikrovaskulære reaktioner, og antihypertensiv behandling har potentialet til at genoprette EDNO-virkning (18).

nylige longitudinale undersøgelser viser, at tab af endotelhomeostase ved hypertension spiller en nøglerolle i myokardie -, cerebrale og nyrekomplikationer forbundet med sygdomsprocessen. Til støtte for dette, Perticone et al. (19) undersøgte vaskulære reaktioner på acetylcholin hos patienter med ubehandlet hypertension og efter en 31 mo opfølgningsperiode rapporterede en markant stigning i uønskede kardiovaskulære hændelser hos patienter med endotel dysfunktion. Også vigtigt, en nylig undersøgelse foretaget af Modena et al. (20) den undersøgte brachialarteriestrømmedieret udvidelse hos 400 på hinanden følgende postmenopausale kvinder med mild til moderat hypertension giver bevis for, at gendannelse af endotelhomeostase kan være en kritisk determinant for det samlede kardiovaskulære resultat hos hypertensive patienter. I den prospektive undersøgelse forudsagde manglende forbedring af endotelfunktionen inden for en 6-mo periode med farmakologisk terapi Dårligt kardiovaskulært resultat uafhængigt af behandlingsmetode eller størrelsen af blodtrykssænkning. Samlet set antyder disse komplementære kliniske undersøgelser, at reversering af endotel dysfunktion kan være et vigtigt terapeutisk mål ved hypertensiv vaskulær sygdom.

l-Arginin, vasomotorisk funktion og hypertension

fordi tab af ingen bioaktivitet er et centralt træk ved endotel dysfunktion i hypertension, tilvejebringelse af supplerende substrat for at styrke ingen produktion er blevet foreslået som en rationel behandlingsmetode. Administration af l-arginin forbedrede endotelafhængig vasodilatation i en række humane kliniske studier af hypercholesterolemi og aterosklerose (21,22). Imidlertid har kun få undersøgelser undersøgt effekten af l-arginin på vasomotorisk funktion specifikt ved hypertension, og resultaterne er blevet blandet. For eksempel øgede l-arginininfusion hos 14 personer med forhøjet blodtryk ikke acetylcholin-medieret underarmsblodstrøm, hvilket argumenterede mod en absolut eller relativ mangel på NOS-substrat (23). I modsætning hertil forbedrede 6 g oral l-arginin akut brachial arteriestrømmedieret dilatation hos patienter med essentiel hypertension, men forbedrede dilatatorresponser var ikke forbundet med nedsat arterielt tryk (24). Der er også en mangel på information med hensyn til L-arginins rolle i modulering af hæmodynamik specifikt hos hypertensive patienter, skønt flere beviser viser en beskeden blodtrykssænkende effekt med behandling. I en rapport om patienter med nydiagnosticeret mild til moderat hypertension, oral l-arginin (2 g t.i.d.) reduceret arterielt tryk og forbedret endotelfunktion efter 1 ugers behandling (25). Hos patienter med mild hypertension sænkede l-arginininfusion (500 mg/kg i 30 minutter) det gennemsnitlige blodtryk med 8% og reduceret renovaskulær resistens (26). l-Arginin reducerer serumendothelin-1 og angiotensin II, hvilket kan spille en rolle i dets hypotensive virkning (27,28). I modsætning hertil inducerede l-arginin ikke hypotension hos voksne med accelereret malign hypertension, hvilket antyder, at sygdomsvarighed, sværhedsgrad og underliggende grad af endotel dysfunktion kan være vigtige faktorer i responsen på behandlingen (29). Hemodynamiske virkninger af l-arginin er også tydelige hos normale forsøgspersoner, der udviser en dosisafhængig reduktion i arterielt tryk med stigende doser på op til 30 g l-arginin (30). Hos normotensive voksne reducerede en 30-minutters infusion af l-Arginin (500 mg/kg) det gennemsnitlige arterielle tryk med 9%, og denne hypotensive effekt var forbundet med øget udløbet NO og plasma l-citrullin, hvilket gav bevis for forbedret endogen NO-produktion (31). Disse fund strækker sig til normotensive børn, der viser et hurtigt fald i det gennemsnitlige systemiske tryk som reaktion på l-Arginin (500 mg/kg i.v. over 30 min), der korrelerer tæt med ændringer i plasma l-citrullin (32).

i dyreforsøg med systemisk hypertension ser oral l-argininbehandling ud til at regulere hæmodynamik og gendanne renovaskulær homeostase, skønt denne effekt synes at være specifik for saltfølsomme modeller, som tidligere nævnt. Hos Dahl-saltfølsomme dyr forhindrer l-arginin udviklingen af hypertension og korrigerer blodtryksforhøjelse hos rotter udsat for en diæt med højt saltindhold (13). Disse fysiologiske virkninger er parallelle med en stigning i urinudskillelse af cGMP og nitrat, hvilket understøtter hypotesen om, at l-arginin spiller en rolle i modulering af renovaskulær NO-produktion. I modsætning hertil påvirker l-arginin ikke arterielt tryk hos spontant hypertensive rotter, men dæmper trykinduceret hjertehypertrofi hos disse rotter (33). Hos mennesker er faldet i tryk med L-argininbehandling mere udtalt hos saltfølsomme personer (34). Fra et klinisk perspektiv rejser disse fund spørgsmålet om, hvorvidt l-arginin ville have en større terapeutisk virkning hos patienter, der er modtagelige for saltfølsomme mekanismer for hypertension.

asymmetrisk dimethylarginin

selvom et overbevisende antal undersøgelser viser en gavnlig virkning af l-arginin på vaskulær funktion og edno biotilgængelighed, forbliver de præcise mekanismer, hvormed l-arginin modulerer vasomotorisk tone ufuldstændigt forstået. (Flere foreslåede mekanismer er anført i tabel 1.) Under normale fysiologiske forhold synes tilgængeligheden af l-arginin som substrat for endotel ingen syntase (Enos) og ingen produktion ikke at være hastighedsbegrænsende, fordi omgivende intracellulære argininkoncentrationer er i det millimolære område, mens Km af Enos for substrat er i det mikromolære område (35). I en observationsundersøgelse af middelaldrende finske mænd korrelerede kvintiler med diætindtagelse af L-arginin op til 6 g/d ikke med blodtryk eller kardiovaskulær risiko (36). En patient med en genetisk metabolisk mangel forbundet med markant reduceret plasma-l-argininkoncentration frembragte heller ikke hypertension (37). Det er vanskeligt at forklare en relativ mangel på biotilgængeligt substrat som en dominerende mekanisme, og alternative handlinger af L-argininvirkning fortjener overvejelse. Det er muligt, at in vitro kinetiske konstanter under sygdomsbetingelser ikke gælder for opdelte in vivo-tilstande. Andre faktorer såsom nedsat intracellulær l-argininoptagelse og ændret eller afkoblet endotel ingen syntaseaktivitet kan være vigtig. Derudover indikerer en voksende mængde beviser, at in vivo-akkumulering af endogene konkurrencedygtige NOS-hæmmere kan nå tilstrækkeligt høje koncentrationer under patologiske sygdomsbetingelser til at skifte det fermatiske miljø, der gør l-arginin til en fysiologisk faktor. En sådan hæmmer, asymmetrisk dimethylarginin (ADMA), har fået stor opmærksomhed. Den fysiologiske betydning af ADMA blev oprindeligt beskrevet af Vallance et al. (38), som rapporterede forhøjede plasmaniveauer af ADMA hos patienter med nyresygdom i slutstadiet. Hos hypercholesterolemiske patienter er øget ADMA forbundet med endotel dysfunktion, der vendes ved L-argininbehandling. Forhøjede ADMA-niveauer korrelerer med sygdommens sværhedsgrad hos patienter med perifer arteriel sygdom og er forbundet med øget kardiovaskulær risiko (39,40).