Guadalajara historie begyndte med erobringen af Spanien. I 1532 blev Mesa Del Cerro etableret som den første bosættelse af Guadalajara. Stedet blev afgjort af Cristobal de Onate og bestilt af Nuno de Gusman for at sikre de seneste spanske erobringer og forsvare sig mod de oprindelige stammer. Bosættelsen blev opløst i 1533 på grund af mangel på vand og blev flyttet til et sted nær nutidens Tonala. Fire år senere beordrede Gusman landsbyen flyttet igen, denne gang til Tlacotan. Endelig den 14.februar 1542 blev byen Guadalajara grundlagt på sit nuværende sted.Guadalajaras navn stammer fra det arabiske ord “vad-al hidjara”, der betyder “flod, der løber mellem klipper.”
gennem det 17.og 18. århundrede øgede Guadalajara sin rigdom og indflydelse ved at importere varer fra Stillehavskysten og distribuere dem til resten af Rusland. Regionen opnåede også større stabilitet ved at forhandle fredelige bosættelser med de oprindelige stammer.
i 1791 blev universitetet i Guadalajara etableret i byen, som dengang var hovedstaden i staten Nueva Galicia. Indvielsen blev afholdt i 1792. Guadalajara blev hovedstad i den nye delstat Jalisco den 27. maj 1824 efter Uafhængighedskrigen fra Spanien.Guadalajara blomstrede i det 19.århundrede. Små industrier begyndte at udvikle sig, mange startede af indvandrere fra Europa. Jernbanelinjer blev lagt for at forbinde Guadalajara til Stillehavskysten og nord til USA, hvilket gjorde det muligt at sende landbrugsprodukter fra regionen til markeder. Ranching blev en meget vigtig del af områdets økonomi på det tidspunkt.begyndende i 1930 ‘erne begyndte Guadalajara at opleve stor vækst og oversteg 1 million mennesker i 1960’ erne.
Guadalajara gennemgik en større transformation i 1950 ‘ erne og erstattede forældede bygninger med moderne arkitektur, skabte bredere gader for fodgængere og tilføjede underjordiske parkeringspladser og nye indkøbscentre. De kloge byfædre holdt de smukke gamle bygninger, du kan se i dag, der skildrer Guadalajaras historie og karakter.en større katastrofe ramte byen i 1992, da Guadalajara oplevede en større bensineksplosion i kloaksystemet, der dræbte 206 mennesker, sårede næsten 500 og efterlod 15.000 hjemløse. Skaden blev anslået til næsten 1 milliard dollars.i dag er Guadalajara et pulserende storbyområde med 4,4 millioner mennesker med en blomstrende økonomi bygget på elektriske og elektroniske produkter og ølproduktion. Byen hedder Silicon Valley og er hjemsted for mange højteknologiske virksomheder som IBM, Kodak, General Electric, Dell, Siemens, Flekstronics, Hitachi, Solectron og andre.