farmakologi og Toksikologi: behandling af giftstoffer – methanolforgiftning

har denne patient methanolforgiftning?

beskrivelse af problemet

Methanol er en meget giftig alkohol, der findes i en række kommercielle produkter, herunder frostvæske, vinduesviskervæske, nogle racerbilbrændstoffer, malingstyndere og fast brændsel på dåse til at holde mad varm. Der var 10 rapporterede dødsfald fra 1958 eksponeringer for methanol i 2009 (Figur 1). Den estimerede mindste dødelige dosis for voksne er cirka 15-30 ml. Der er også rapporter om patienter, der overlever indtagelse større end 400 ml uden følgevirkninger.

Figur 1.

tegn og symptomer

figur 2 viser de vigtige fund i methanolforgiftning. De fleste af de kliniske virkninger af methanolforgiftning skyldes akkumulering af formiat. Før det metaboliseres, er metanols største effekt at forårsage depression i centralnervesystemet. Dette er af kort varighed og efterfølges af en latent periode. Den latente periode, der varer 14 til 18 timer, skyldes den tid, det tager for alkoholdehydrogenase at metabolisere methanol til formiat og for formiat at akkumulere. Den latente periode forlænges med samtidig indtagelse af ethanol eller med fomepisolbehandling.

figur 2.

den latente periode efterfølges af et antal systemiske fund, når formiat akkumuleres. Prognosen ved methanolforgiftning afhænger af eksistensen af virkningerne af formatakkumulering, og patienter, der har svær acidose, anfald eller koma på grund af formatet, har en øget dødelighed sammenlignet med patienter uden disse tegn ved præsentation. Metabolisk acidose kan være alvorlig og en pH < 7.0 har vist sig at være den stærkeste forudsigelse for dødelighed. Patienter med en pH < 7.0 har 20 gange dødeligheden sammenlignet med patienter med pH > 7.0.virkninger på centralnervesystemet (CNS) i dette stadium kan omfatte hovedpine, sløvhed, kramper, delirium og koma. Obduktionsundersøgelser af patienter, der dør af methanolforgiftning, viser, at centralnervesystemet er meget modtageligt for den toksiske virkning af methanol. Patologiske ændringer fundet ved obduktion omfattede cerebralt ødem, hjerneblødning og hæmoragisk nekrose blev fundet hos et flertal af patienterne. Patienter, der har anfald eller koma, har over 10 gange dødeligheden som patienter uden disse symptomer. Serummethanolniveauer har meget lidt prognostisk værdi for enten permanente visuelle ændringer eller død.

det meste af den langsigtede sygelighed på grund af methanolforgiftning er relateret til den toksiske virkning på nethinden og CNS. Disse patologiske ændringer har tendens til at fortsætte længe efter den giftige indtagelse. Okulære fund kan være fremtrædende og kan omfatte fotofobi, central scotoma, synsfeltdefekter, faste pupiller og vanskeligheder med lystilpasning. Pupillær dysfunktion har også vist sig at være en stærk forudsigelse for dødelighed.

CNS-virkningerne kan omfatte bilateral hæmoragisk nekrose af putamen med blindhed, koma eller død. Pludselig død er opstået på grund af cerebralt ødem efter blødning, og en række forfattere har foreslået, at heparin anvendt i dialyse kan øge denne risiko. Patienter, der overlever, kan udvikle et Parkinsonlignende syndrom eller en polyneuropati som en sen følge af forgiftningen, og disse konsekvenser af forgiftning vil sandsynligvis fortsætte på lang sigt. Andre systemiske fund kan omfatte kvalme, opkastning, diaphorese og mavesmerter. Mavesmerter kan skyldes pancreatitis.

hvilke tests skal du udføre?

laboratorie abnormiteter

Fundoskopiske tegn kan omfatte hyperæmi, diskødem og optisk atrofi. De okulære fund skyldes den direkte cytotoksiske virkning af format på nethinden

aniongab

den mest fremtrædende laboratorieanormalitet ved methanolforgiftning er en aniongabsacidose. Acidosen skyldes akkumulering af formiat fra metabolismen af methanol og en stigning i produktionen af lactat (se figur 3). Som nævnt ovenfor antyder en alvorlig acidose (dvs.pH < 7.0) en sen præsentation af en potentielt dødelig indtagelse og er den stærkeste forudsigelse for dødelighed. En patient, der præsenterer tidligt efter indtagelse eller senere efter samtidig indtagelse med ethanol, kan have ringe eller ingen acidose, hvilket gør diagnosen methanolforgiftning meget vanskeligere. Disse samme patienter får mest gavn af alkoholdehydrogenaseinhibering, da den indtagne methanol stadig skal metaboliseres for at danne sig for at have sin toksiske virkning. Disse patienter har en tendens til at have en meget bedre prognose.

figur 3.

Osmolar gap

Methanol producerer også en osmolar gap. Et serumniveau på 32 mg/dL øger den målte serumosmolaritet med 10 mOsm / kg, og serummethanolniveauet kan estimeres ved at multiplicere det osmolære hul med 3,2 (figur 4). Et højt serummethanolniveau bør derfor forårsage et mellemrum mellem den beregnede serumosmolaritet og den målte osmolaritet ved frysepunktsdepression.

patienter med methanolforgiftning kan dog have et normalt hul (< 10 mOsm / kg), hvis de præsenterer sent efter indtagelse, og metanolen er omdannet til formiat. Formiat bidrager ikke til serumosmolariteten, fordi den er afbalanceret af natrium, som er inkluderet i den beregnede osmolaritet. Af denne grund bør osmolaritetsgabet bruges til at hjælpe med at understøtte diagnosen methanolforgiftning, men det er ikke følsomt nok til at udelukke forgiftning, når der ikke er noget hul.

figur 4.

hvordan skal patienter med methanolforgiftning håndteres?

diagnose

estimering af serumniveauer i methanolforgiftning

som diskuteret ovenfor vil alkoholerne producere et osmolært hul, når de er til stede i serum i betydelige mængder. Selvom der er nogle advarsler, der skal bemærkes med dets anvendelse, kan det osmolære hul bruges til at estimere serumkoncentrationen af alkoholerne. Hvis man husker, at det osmolære hul kan have forholdsvis lav specificitet og følsomhed til påvisning af alkoholforgiftning på grund af variationer i det normale hul i den generelle befolkning, kan det være nyttigt som en hurtig måde at estimere serumniveauer af rusmidlet. Det bør ikke bruges som det eneste kriterium for at beslutte en behandlingsstrategi i tilfælde af en mulig forgiftning med en af alkoholerne, men det kan være nyttigt, når andre kliniske data understøtter diagnosen figur 4 beskriver brugen af det osmolære hul til at estimere serumniveauet for alkoholforgiftningsmidlet. En stigning i det osmolære hul på 10 mOsm/L forventes at være forårsaget af en koncentration af lægemidlet, der er anført i tabellen. For eksempel, hvis methanol skulle forårsage en stigning i det osmolære hul på 10 mOsm/L, ville den forventede koncentration af methanol være 32 mg/dL. For at estimere koncentrationen af det anførte middel multipliceres det osmolære hul divideret med 10 med den faktor, der er anført i tabellen for den specifikke alkohol.

det er vigtigt at huske, at et lavt hul ikke altid indebærer en lav risiko for forgiftning. For det første vil kløften undervurdere serumniveauer hos nogle mennesker, der starter med en lav serumosmolaritet. For det andet vil kløften falde, når alkoholen metaboliseres, og i tilfælde af ethylenglycol og methanol er metabolitterne toksiske, og derfor kan en patient med et lavt mellemrum stadig have en indikation for aggressiv terapi inklusive dialyse.

nødhåndtering

understøttende behandling

understøttende behandling formethanolforgiftning inkluderer luftvejsbeskyttelse, cirkulationsstøtte,korrektion af metaboliske abnormiteter og kontrol af anfald.Bicarbonat er indiceret til patienter med en pH < 7.3. Anvendelsen af offolat er ikke blevet grundigt undersøgt hos mennesker, men det har vist sig at øge metabolismen af format til kulsyre og vand hos dyr. Det kan gives som en 50 mg intravenøs dosis hver 4.time til 5doser og derefter en gang dagligt. Symptomatiske patienter skal gives en dosis på1 mg/kg folinsyre intravenøst.

Bicarbonatbehandling

Bicarbonatbaserede intravenøse væsker bør gives til alle patienter med acidose på grund af methanolforgiftning, medmindre der er kontraindikation for volumenet. Brugen af bicarbonatbaserede væsker kan hjælpe patienter på to måder. Ofte vil patienter præsentere en vis grad af volumenudtømning, og volumenudskiftning vil hjælpe med at opretholde nyrefunktionen og muliggøre renal clearance af methanol og formiat. Bicarbonat er også indiceret til patienter med pH < 7.3 for at hjælpe med at korrigere acidosen.

korrektionen af acidosen vil reducere forholdet mellem myresyre og formiat. Myresyre har sandsynligvis den større toksiske virkning på mitokondrie cytokrom oksidase end formiat. Derfor bidrager det øgede forhold mellem myresyre og folat ved acidose til faldet i serumets pH ved at fremme laktatproduktion. Sammenlignet med formiat har myresyre også en større toksisk virkning på CNS og okulært væv på grund af dets evne til at krydse cellemembranen. Nogle få undersøgelser har set en sammenhæng mellem forbedring i okulær og CNS toksicitet og korrektion af acidosen ved methanolforgiftning.

behandling

Ethanol

Ethanol er blevet anvendt som en hæmmer af alkoholdehydrogenase ved methanolforgiftning i 50 år, men er ikke godkendt af FDA. Standardindlæsningsdosis af ethanol er 0,6 g / kg efterfulgt af en konstant infusion for at holde blodethanolniveauet mellem 100 og 200 mg/dl. Den gennemsnitlige vedligeholdelsesdosis af ethanol er 100 mg/kg/time, men er signifikant højere for alkoholikere og skal også øges, mens patienten er i dialyse. Ethanolniveauer i blodet skal kontrolleres hver 1. – 2. time, indtil en stabil tilstand er nået og derefter hver 2. til 4. time (figur 6). De potentielle bivirkninger af ethanol inkluderer depression i centralnervesystemet, hypoglykæmi, respirationsdepression og aspiration.

figur 5.

Figure 6.

Fomepizole

Fomepizole should be given at a loading dose of 15 mg/kg followed by 10 mg/kg every 12 hours for 48 hours. After 48 hours, the dose should be increased to 15 mg/kg every 12 hours. Indtil serummetanolniveauet er < 20 mg/dl, og patienten er asymptomatisk med en normal serumph.

konklusioner

Figur 7.

inhibering af alkoholdehydrogenase – ethanol og fomepisol

hovedformålet medbehandling af methanolforgiftning er at begrænse akkumuleringen afformatet. Dette opnås ved at hæmme alkoholdehydrogenase medenten ethanol eller fomepisol. Begge har vist sig at bremse metabolismen af methanol til formiat. En af disse to modgift bør væreAnvendes så hurtigt som muligt for at forhindre produktion af formiat.Indikationer for brug af enten ethanol eller fomepisol inkluderer et serumniveau > 20 mg/dL, et højt osmolært hul efter indtagelse af methanol eller ahøjt indeks for mistanke om metanolforgiftning hos en kritisk sygpatient (figur 5).

dosis af begge inhibitorer af alkoholdehydrogenase skal øges under dialyse.fomepisol kan være den foretrukne modgift ved methanolforgiftning, fordi niveauer ikke behøver at følges, det har færre bivirkninger, forårsager ikke yderligere sedation, og det har et meget enklere doseringsskema både med og uden samtidig dialyse. Endelig på grund af den lave bivirkningsprofil kan nogle patienter, der behandles med fomepisol, muligvis ikke have brug for observation på en intensivafdeling, hvis de ellers er stabile uden signifikant acidose. Andre undersøgelser har fundet en stigning i omkostningerne ved brug af fomepisol og anbefaler brugen af ethanol, når det er muligt. Med begge Antidoter skal behandlingen fortsættes, indtil methanolniveauet ikke kan påvises, eller begge symptomer og acidose forsvinder, og niveauet er < 20 mg/dl.

hæmodialyse

Methanol ligesom resten af alkoholerne (f.eks.ethylalkohol, ethylenglycol og isopropylalkohol) har alle lægemiddelegenskaber, der muliggør hurtig fjernelse med hæmodialyse. De har alle lavmolekylære vægte, er hydrofile, har lille Vd og svarer hurtigt til det intravaskulære rum. Lægemiddelegenskaberne for disse forbindelser er anført i figur 8. Ethanoltoksicitet kræver normalt ikke hæmodialyse, fordi de fleste patienter vil komme sig med understøttende foranstaltninger alene.

figur 8.

estimering af dialysetid

som alle alkoholerne har methanol en lille Vd og hurtig ækvilibrering med det vaskulære rum, dets eliminering følger derfor nøje første ordens kinetik under dialyse.

elimineringen af alle alkoholerne følger formlen for første ordens kinetik:

C1/C0 = e-kt/V

hvis vi bestemmer en endelig koncentration C1, som vi ønsker at opnå, kan vi løse den tid, der kræves til dialyse for at opnå denne endelige koncentration:

t (min) = – ln (C1 /C0) VD(L) / k (L/min)

som et eksempel, hvis vi en mand på 100 kg har en metanolindtagelse med et niveau på 80 mg/dL, og vi ønsker at udføre dialyse med en membran, der kan levere en K = 0, 3 l/min, indtil hans niveau er mindre end 20 mg/dL derefter

t = – Ln ( 20/80) 60 l / 0.3 L/min = 277 min = 4 timer 37 min

det er vigtigt at bemærke, at dette skøn ikke tager højde for endogen clearance af alkoholen og derfor vil overvurdere den nødvendige tid, hvis patienten har signifikant renal clearance.

indikationer

hæmodialyse fjerner både methanol og myresyre effektivt og hjælper med at korrigere acidosen set ved methanolforgiftning. Det bør overvejes hos enhver patient med svær acidose eller anden refraktær metabolisk forstyrrelse, høje formate niveauer, anfald, visuelle ændringer, funduskopiske abnormiteter eller mental statusændringer (figur 9). Den traditionelle indikation for dialyse var et methanolniveau > 50 mg/dl. Da serummethanolniveauet ikke har været forbundet med permanente visuelle ændringer eller død, har nogle forfattere hævdet, at et højt methanolniveau alene ikke længere er en indikation for dialyse, hvis der ikke er nogen anden indikation for dialyse. Tilbageholdelse af dialyse hos patienter med et højt methanolniveau bør kun overvejes, hvis alle følgende betingelser er opfyldt:

figur 9.

hæmodialyse kan hindre vedligeholdelsen af tilstrækkelige ethanolniveauer, og en række forfattere har beskrevet brugen af ethanolberigede dialysatopløsninger. Hæmodialyse bør fortsættes, indtil serummetanolniveauet ikke kan påvises, eller patienten har en normal serum-pH og et niveau < 20 mg/dl. Hvis en hurtig metode til bestemmelse af methanolniveauet ikke er tilgængelig, kan det osmolære hul bruges som et surrogatniveau, og i så fald skal dialyse udføres, indtil spalten falder til normal.

i tilfælde af meget høje methanolniveauer behandlet med højeffektiv dialyse kan der være en lille rebound (< 20 mg/dL). Af denne grund bør alkoholdehydrogenaseinhibitoren fortsættes i et par timer efter afslutningen af dialyse, og methanolniveauet bør kontrolleres igen. Se estimering af dialysetid for alkoholforgiftning ovenfor for et eksempel på, hvordan man tilnærmer den nødvendige dialysetid.

1. Patienten får fomepisol.

2. Patienten er klinisk stabil, vågen og opmærksom.

3. Patienten har normal nyrefunktion.

4. Serumbicarbonat og aniongabet er normalt.

5. Der er ingen tegn på slutorganskader såsom visuelle eller fundiskopiske ændringer.

patienter med et højt methanolniveau, der ikke behandles med dialyse, skal overvåges nøje for udvikling af acidose eller synsændringer, der indikerer behovet for akut dialyse.

detaljer om dialyseforskriften

Clearance konstanter med højeffektive membraner har været så høje som 250 ml / min for både formiat og methanol. Dosis af både ethanol og fomepisol skal øges under hæmodialyse.

komplikationer

der er et par vigtige mulige komplikationer af hæmodialyse i methanolforgiftning. Den mest drastiske komplikation er hjerneblødning. Denne risiko kan skyldes kombinationen af den bilaterale cerebrale iskæmi i de basale ganglier, der kan opstå som følge af formattoksicitet og brugen af heparin under dialyse. Det er ikke klart, om undgåelse af heparin under dialyse ville mindske risikoen for hjerneblødning, men forsigtighed er berettiget ved brug af heparin ved methanolforgiftning.

Hypophosphatemia er en ret almindelig komplikation af langvarig hæmodialyse for methanolforgiftning. Fosfat kan gives perifert, eller der kan anvendes et phosphatberiget dialysat. Som nævnt ovenfor kan hæmodialyse føre til utilstrækkelige alkoholdehydrogenaseinhibitorniveauer, hvis dosis af modgiften ikke øges under behandlingen.

hvad er beviset?

Abramson, S, Singh, AK. “Behandling af alkoholforgiftningerne: ethylenglycol, methanol og isopropanol”. . vol. 9. 2000. s. 695-701. “giftig alkoholindtagelse: kliniske træk, diagnose og ledelse”. . vol. 3. 2008. s. 208-225.

Lynd, ld, Richardson, KJ, Purssell, RA, Abu-Laban, RB, Brubacher, JR, Lepik, KJ, Sivilotti, ML. “En evaluering af osmolgabet som en screeningstest for giftig alkoholforgiftning”. . vol. 8. 2008. s. 5

Hunderi, OH, Hovda, KE, Jacobsen, D. “brug af osmolalgabet til at styre starten og varigheden af dialyse ved methanolforgiftning “. . vol. 40. 2006. s. 70-74.

Singh, A, Samson, R, Girdha, A. “portræt af en methanol-Beruset hjerne”. . vol. 124. 2011. s. 125-127. Hr. formand, hr.formand for Rådet. “American Academy of Clinical Toksikologi ad Hoc-udvalget om behandlingsretningslinjer for Methanol, P: American Academy of Clinical Toksikologi praksis retningslinjer for behandling af methanolforgiftning”. . vol. 40. 2002. s. 415-446. Brent, J. “fomepisol til ethylenglycol og methanolforgiftning”. Ny England Journal of Medicine. vol. 360 . 2009. s. 2216-2223.

Bronstein, AC, Spyker, da, Cantilena, LR, grøn, J, Rumack, BH, Heard, SE. “2009 årsrapport fra American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS)”. Clin Toksikol (Phila). vol. 45. 2009. s. 815-917.

Paasma, R, Hovda, KE, Hassanian-Moghaddam, H, Brahmi, N, Afshari, R, Sandvik, L, Jacobsen, D. “risikofaktorer relateret til dårligt resultat efter methanolforgiftning og forholdet mellem resultat og modgift–en multicenterundersøgelse”. Klinisk Toksikologi: den officielle tidsskrift for American Academy of Clinical Toksikologi & European Association of Poisons Centres & kliniske toksikologer. vol. 50. 2012. s. 823-31. En nyere gennemgang af tilfælde med alvorlig methanolforgiftning, der undersøgte risikofaktorerne for et dårligt resultat. Det understøttede tidligere undersøgelser, at en lav serum-pH forbliver markøren med den stærkeste sammenhæng med sygelighed og dødelighed.