gennemgang af Nyreanatomi og Nyretransportsystemer
da viden om nyreanatomi og nyreepitelcelletransportsystemer er en forudsætning for at forstå, hvordan lægemidler påvirker nyrens udskillelsesfunktion, er det værd at gennemgå disse aspekter af nyrefysiologi, inden man behandler emnet renal farmakologi. For yderligere information om grundlæggende nyrebiologi se artikler Renal cirkulation; glomerulær Filtreringsbarriere: fra molekylærbiologi til reguleringsmekanismer; Det molekylære grundlag for udskillelse af Renal kalium.
for et givet stof er evnen til at matche indtag plus produktionshastighed med eliminationshastighed afgørende for at opretholde kropsvæskesammensætningen inden for strenge grænser og er derfor kritisk vigtig for overlevelse. Nyrens rolle i denne opgave er afgørende. Nyren filtrerer, ved en proces kaldet glomerulær filtrering, enorme mængder vand og opløste opløste stoffer, reabsorberer det meste af det, der filtreres, men efterlader og udskiller i urinrummet lige den rigtige mængde af hvert stof for at opretholde homeostase. 120 ml min−1 filtrat (som er den normale glomerulære filtreringshastighed (GFR)); dog udskilles kun ca.1 ml min−1 urin. Således absorberes mere end 99% af filtratet. Denne proces er energiintensiv; på trods af at nyrerne kun udgør 0,5% af kropsvægten, forbruger de 7% af det samlede iltindtag i kroppen.
blod, der skal behandles af nyrens filtreringsenheder, leveres til hver nyre via en hovednyrearterie, der forgrener sig til segmentarterier, der yderligere forgrener sig til interlobararterier. Ved grænsen til nyremedulla (indre del af nyre) og bark (ydre del af nyre) kurver interlobararterier for at danne bueformede arterier, som igen spirer vinkelrette grene kaldet interlobulære arterier. Interlobulære arterier kommer ind i nyrebarken og leverer blod til afferente arterioler. Nefronen er den urindannende struktur af nyren (en human nyre indeholder ca.en million nefroner) og består af et nyrekropuskel (indeholdende glomerulus) forbundet med en udvidet rørformet struktur (Figur 1, midtpanel). En enkelt afferent arteriole kommer ind i hver glomerulus og grene for at danne de glomerulære kapillærer (figur 2). Disse grene rekombineres derefter for at danne den efferente arteriole, som fører blod ud af glomerulus (figur 2). Efferente arterioler forgrener sig derefter enten i peritubulære kapillærer, der omgiver rørformede strukturer i nyrebarken eller falder ned i medulla for at danne vasa recta, som leverer blod til medullære kapillærer.
Figur 1. Illustration opsummerer de vigtigste strukturer i nefronen, og hvor og hvordan diuretika påvirker nefronfunktionen.
figur 2. Den renale krop indeholder et bundt af kapillærer kaldet glomerulus. Glomerulus modtager blod via en afferent arteriole, og blod forlader glomerulus via den efferente arteriole. Ultrafiltrat tvinges gennem glomerulære kapillærer i glomerulus ind i Buemandens rum og kommer ind i den proksimale tubule for ultimativ behandling for at producere urin.
i de glomerulære kapillærer tvinges plasmavand ved hydrostatisk tryk gennem et ultrafilter, der består af tre komponenter i serie – fenestrerede endotelceller, en ikke-cellulær kældermembran og spaltemembraner dannet af specielle epitelceller kaldet podocytter, der tæt omgiver de glomerulære kapillærer. Den’ operationelle ‘gennemsnitlige diameter af den glomerulære ‘pore’ er cirka 4 nm. Følgelig bevares molekyler med en effektiv diameter >4 nm i stigende grad, når molekylets effektive diameter øges. Atomer og molekyler med lav molekylvægt passerer således med filtreret vand ind i Buemandens rum (figur 2); der henviser til, at i en sund nyre er cellulære elementer og makromolekyler med høj molekylvægt i blod for det meste udelukket fra urinrummet af filteret. Således betegnes den filtrerede væske som et ultrafiltrat.når det er dannet, strømmer ultrafiltratet ind i det proksimale rør (PT), som er sammenhængende med Buemandens rum (figur 2). PT tager en indviklet sti i nyrebarken, indtil den endelig danner en lige del, der kommer ind i nyremedulla (Figur 1, midtpanel). 65% af filtreret Na+ reabsorberes her; da PT er meget permeabel for vand, reabsorberes vand sammen med elektrolytter.
dernæst ændrer PT morfologi og danner den nedadgående tynde lem (DTL). DTL dykker dybt ned i medulla og får en hårnål til at blive den stigende tynde lem (ATL). I nyremedulla ændrer ATL morfologi til at blive den tykke stigende lem (TAL) (Figur 1, midtpanel). Sammen danner den lige del af PT sammen med DTL, ATL og TAL en U-formstruktur kaldet Henles løkke. TAL har en stor reabsorberende kapacitet og er ansvarlig for at fange cirka 25% af filtreret Na+.
det er vigtigt, at TAL passerer mellem de afferente og efferente arterioler, som ideelt placerer TAL for at sende kemiske signaler til den afferente arteriole af den samme nefron (Figur 1 og 2, midtpanel). I denne henseende overvåger en plak af specialiserede epitelceller i TAL, kaldet macula densa, koncentrationen af NaCl, der forlader Henle-sløjfen. Hvis denne koncentration overstiger grænser, sender macula densa kemiske signaler til den afferente arteriole. Disse signaler indsnævrer den afferente arteriole, hvilket reducerer det hydrostatiske tryk i den tilsvarende glomerulus og således reducerer belastningen af ultrafiltrat, som nefronen skal behandle. Denne homeostatiske mekanisme kaldes tubuloglomerular feedback (TGF). Ud over TGF regulerer macula densa reninfrigivelse fra sidestaglomerulære celler, der befinder sig i væggen af afferente arterioler (figur 2). Stigninger og fald i NaCl-levering til macula densa hæmmer og stimulerer henholdsvis frigivelsen af renin. Renin virker på angiotensinogen for at generere angiotensin I; da angiotensin II har vidtrækkende virkninger på det kardiovaskulære, autonome nervesystemog nyresystemer, kan macula densa-mekanismen dybt påvirke homeostase.
lige distalt til macula densa ændrer tubulen igen morfologi for at danne den distale indviklede tubule (DCT) (Figur 1, midtpanel). Som med TAL transporterer DCT aktivt NaCl, men er ikke permeabel for vand. Dette gør det muligt for både TAL og DCT at producere en fortyndet urin. DCT ‘ er fra forskellige nefroner tømmes ind i opsamlingskanalsystemet via forbindelsesrør (Figur 1, midtpanel). Via et samspil mellem indviklede mekanismer sørger opsamlingskanalerne for præcis modulering af ultrafiltrat sammensætning og volumen. Det er her, aldosteron (et binyrebarksteroid) og vasopressin (også kaldet antidiuretisk hormon) regulerer henholdsvis elektrolyt og vandudskillelse.
epitelceller, der forer nephronens tubuli, har en apikal membran (i kontakt med rørformet væske) og en basolateral membran (i kontakt med interstitiel væske) (figur 2). Den apikale membran udviser mikrovilli (figur 2), der sammen kaldes ‘børstegrænsen.’Børstegrænsen øger overfladearealet af reabsorption af ultrafiltrat enormt. Processen med reabsorption initieres af Na+, K + -ATPase (også kaldet Na+ – pumpen) i den basolaterale membran, der hydrolyserer adenosin 5’ – triphosphat (ATP) og bruger denne kemiske energi til at transportere Na+ ind i det interstitielle rum og samtidig K+ ind i cellen. Dette skaber en indadrettet elektrokemisk gradient for Na+ på tværs af cellemembranen, og mest transport af nyrerne drives enten direkte eller indirekte af denne gradient. I denne henseende udnyttes energi i Na+ – gradienten af forskellige mekanismer, for eksempel af apikale transportører, som cotransport opløser i det rørformede lumen mod deres elektrokemiske gradienter i nyrepitelceller. Disse cotransportører kaldes symportører, og processen kaldes symport eller cotransport. Vigtige eksempler inkluderer symportere, der cotransport Na + med glukose, Na+ med H2PO4−, Na+ med aminosyrer, Na+ med Cl− og Na+ med både K+ og Cl−. Symportere medierer således bevægelse af Na+ og cotransporterede opløste stoffer ud af det rørformede lumen ind i cellen. Ud over symporters kan apikale membraner udtrykke modtransportører, kaldet antiporters, der bærer Na+ ind i cellen, mens de samtidig bevæger målrettede opløste stoffer ind i det rørformede lumen til udskillelse (en proces kendt som modtransport eller antiport). Et godt eksempel ville være Na+–H+ veksleren (NHE), hvoraf der findes flere isoformer. Endelig kan den indadgående Na+ gradient udnyttes direkte af apikale epitel Na+ kanaler (ENaCs), som muliggør indadgående diffusion af luminal Na+ i epitelceller. Når den er inde i cellen, går reabsorberet Na+ ud af den basolaterale membran i det interstitielle rum. Også dette drives hovedsageligt af Na+ pumper, men kan også involvere andre typer transportsystemer afhængigt af nefronsegmentet; for eksempel I PT deltager den basolaterale natriumbicarbonat cotransporter (NBC).
Na+-forbundne symportere i apikale membraner øger intracellulære koncentrationer af deres co-substrater i nyrepitelceller. Hvis disse co-substrater er membrangennemtrængelige, diffunderer de simpelthen over den basolaterale membran ind i det interstitielle rum. Hvis ikke, sker deres bevægelse ind i det interstitielle rum via medieret transport, der kan involvere specifikke symporters, antiporters, uniporters (bærer stoffet uden en partner) eller kanaler.
da Na+ og andre opløste stoffer akkumuleres i det interstitielle rum, dannes en osmotisk trykgradient over epitelcellen, og da nogle epitelceller er permeable for vand, kan vand diffundere over cellen ind i det interstitielle rum (transcellulær vej). I denne henseende bevæger vand sig gennem specifikke vandkanaler (akvaporiner – hvoraf der er mange typer) placeret både i de apikale og de basolaterale cellemembraner. Derudover kan vand i nogle nefronsegmenter diffundere mellem epitelceller (paracellulær vej). Når vand diffunderer fra det rørformede lumen ind i det interstitielle rum, øges koncentrationen af andre opløste stoffer, der er tilbage i den rørformede væske. Dette giver derefter en gradient for disse stoffer til at diffundere ind i det interstitielle rum. Igen kan dette ske via både den transcellulære (simpel diffusion, symporters, antiporters, uniporters og kanaler) og paracellulære veje; dog kan nogle opløste stoffer (f.eks. kreatinin) ikke forhandle hverken de transcellulære eller paracellulære veje og bevares derfor i det rørformede lumen og udskilles i urinen. Endelig øger akkumuleringen af vand og opløste stoffer i det interstitielle rum det interstitielle hydrostatiske tryk, som driver det reabsorberede materiale ind i de peritubulære kapillærer til genindfangning af kroppen. For en mere detaljeret gennemgang af renal anatomi og fysiologi se Reilly and Jackson (2011).