Buccal Drug Administration

5.12.2.1 Buccal rute

Buccal administration er beregnet til at levere lægemidler inden for/gennem buccal slimhinden for at opnå en lokal eller systemisk effekt. Denne rute er særlig attraktiv, da stoffer, der absorberes gennem den bukkale slimhinde, omgår gastrointestinal nedbrydning og den hepatiske first-pass-effekt. Munden har et relativt stort område til lægemiddelanvendelse og god tilgængelighed sammenlignet med næse, endetarm og vagina.3 Derudover er slimhinden resistent over for skader eller irritation på grund af den hurtige celleomsætning4 og hyppig eksponering for mad. Den bukkale slimhinde består af et overfladelag af stratificeret pladepitel bundet til det underliggende bindevæv (lamina propria og submucosa) af en basal lamina. I bindevævet er et netværk af blodkapillærer til stede, hvor lægemidler, der har gennemsyret gennem epitelet, kan komme ind i den systemiske cirkulation. Overfladelagene i epitelet (CA.de øverste 25-30%) rapporteres at være den største barriere for stoffernes indtrængning.5,6 cellelag i bukkalslimhinden indeholder membranbelægningsgranuler (mcg ‘ er), som er sfæriske eller ovale organeller, 100-300 nm i diameter. Mcg ‘ er ser ud til at smelte sammen med cellemembraner og ekstrudere deres indhold, hovedsageligt lipider, ind i det intercellulære rum. Ved hjælp af konfokal laserscanningsmikroskopi blev regionen svarende til MCG i svinebukkalt epitel visualiseret som det hastighedsbegrænsende lag til diffusion af hydrofilt fluoresceinisothiocyanat.7 de intercellulære lipider ekstruderet af MCG (150-200 liter dyb) repræsenterer permeabilitetsbarrieren for hydrofile forbindelser. Et nyligt papir foreslog en dobbeltlagsdiffusionsmodel til kvantitativt at beskrive de relative bidrag fra epitel og bindevæv til gennemtrængningsbarrieren for 2′,3’-dideoksycytidin.8 Det blev vist, at basallaminalaget i bukkalepitelet fungerede som en vigtig barriere for lægemiddelgennemtrængning.

Porcine buccal mucosa er den mest almindelige modelbarriere til in vitro-forsøg. Anatomien og metabolismen af dette ikke-keratiniserede epitel ligner den for menneskelig bukkal slimhinde. Generelt anvendes buccal slimhinde i fuld tykkelse i gennemtrængningsundersøgelser. Teknisk set opnås svinebukkvæv (kind) fra et slagteri og transporteres til laboratoriet i kold Krebs-buffer (pH 7,4). Den bukkale slimhinde, sammen med en del af submucosa, adskilles forsigtigt fra fedt og muskler ved hjælp af en skalpel. Derefter isoleres epitelet (herunder slimlag og basal lamina) ved hjælp af et elektro-dermatom fra det underliggende væv. Den gennemsnitlige tykkelse af prøver er omkring 500 liter. På grund af den tidsafhængige levedygtighed skal bukkalepitelet anvendes inden for 2 timer efter fjernelse. Slimhinden er for eksempel monteret på et Ussingskammer med slimhindesiden vendt mod donorrummet. Donor-og acceptorrum er fyldt med Krebs-buffer (pH 7.4). Carbogengas (95% O2, 5% CO2) cirkuleres gennem begge rum for at opretholde vævets levedygtighed og tilvejebringe tilstrækkelig blanding. Elektrofysiologiske parametre bestemmes for at vurdere integriteten og levedygtigheden af den biologiske prøve. Efter en 1-timers ækvilibreringsperiode ved 34 liter 0,5 liter C erstattes receptoren med frisk Krebs-buffer, og donorsiden fyldes med donoropløsningen. En mættet opløsning af lægemiddel anvendes som donor til måling af permeabilitetskoefficienten. Diffusionsforsøg udføres i 3 timer.i tilfælde af bestemmelse af lægemiddelkoncentrationsprofilen inden i buccalepitelet er tyndskæringsteknikken blevet anvendt efter transporteksperimenterne.10 bukkale slimhindeprøver blev også snapfrosset i flydende nitrogen og opbevaret ved -85 kg C i perioder på op til 6 måneder. Frosne prøver blev derefter anvendt til permeabilitetsundersøgelser: det blev observeret, at slimhindens permeabilitetsegenskaber ikke blev negativt påvirket af frysning og opbevaring.11

buccal lægemiddelabsorptionsundersøgelser blev udført in vitro og in vivo med porcin buccal mucosa.12 fordelingen af fluoresceinisothiocyanat (FITC)-mærket dekstrans i epitelet ved hjælp af konfokal laserscanningsmikroskopi gjorde det muligt at visualisere gennemtrængningsveje. Ved molekylvægte Under 20 kDa blev passagen af hydrofile FITC-dekstraner hindret. Den paracellulære rute viste sig at være hovedvejen for disse molekyler. En in vivo-leveringsanordning bestående af et applikationskammer indeholdende en opløsning af FITC-mærket dekstran 4400 (FD4) eller buserelin blev fastgjort til bukkalslimhinden i 4 timer med et klæbemiddel. Steady-state plasmaniveauer blev hurtigt opnået. Samtidig administration af 10 mM natriumglycodeoksicholat, en absorptionsforstærker, øgede den absolutte biotilgængelighed af FD4.

i en nyere undersøgelse viste 13 in vitro-permeabiliteten af porcin buccal mucosa konsekvent lavere værdier med forskellige markører (arecolin,17 liter-østradiol, vand og vasopressin) sammenlignet med porcin mouth floor mucosa. Porcine mouth floor mucosa var en god model af human buccal mucosa ved hjælp af et kontinuerligt gennemstrømningsperfusionssystem (20 kg C, 24 timer).

for at muliggøre in vitro-undersøgelser af irritation, orale patologier og basale mundhulefænomener er Epiorale og Epigingivale vævsmodeller tilgængelige, der består af normale, humane afledte epitelceller (MatTek corporation, Ashland, MA, USA). Cellerne er blevet dyrket til at danne flerlags, stærkt differentierede modeller af de humane buccale og gingival fænotyper.

leveringen af thiocolchicosid, et muskelafslappende middel, gennem mundslimhinden blev undersøgt ved at undersøge dets in vitro-gennemtrængning gennem mundslimhinden hos svin og in vivo buccal transport hos mennesker.10 en bioadhæsiv disk og en hurtigopløsende disk til henholdsvis buccal og sublingual administration blev testet. In vitro-permeationen af thiocolchicosid gennem porcin buccal mucosa fra disse doseringsformer blev sammenlignet med in vivo-lægemiddelabsorptionen hos mennesker. Buccalabsorptionstesten blev udført på raske frivillige i overensstemmelse med Rathbone.14 Før hver administration vaskede de frivillige munden med 100 mL destilleret vand. Doseringsformen (4 mg thiocolchicosid) blev derefter anbragt under tungen (hurtigopløsende disk) eller i kontakt med tandkødsslimhinden (bioadhæsiv disk) og holdt på plads og undgik at synke i en fast periode. Resten af doseringsformen blev derefter udvist, og munden blev skyllet med vand. Resten af doseringsformen og vaskeopløsningerne blev kombineret og analyseret for det resterende lægemiddelindhold. Den hurtige opløsningsform (sublingual) resulterede i en hurtig optagelse på 0.5 mg thiocolchicosid inden for 15 minutter, mens den samme dosis med den bioadhæsive buccalform kunne absorberes over en længere periode. På trods af variabiliteten af in vivo-resultaterne blev der fundet en interessant sammenhæng mellem in vitro (svin) og in vivo (humane) data for begge doseringsformer.bukkale leveringssystemer omfatter mundskyllevand, spray, tyggegummi, bioadhæsive tabletter, geler og plastre. Transbuccal levering enheder kan nemt anvendes og fjernes. Imidlertid udsættes lægemiddelterapi i mundhulen for en hurtig eliminering af lægemidlet på grund af spylingsvirkningen af spyt og kan kræve gentagne og hyppige doser. Dette aspekt kan påvirke variabiliteten mellem patienter og er sandsynligvis stærkt afhængig af den systemteknologi, der anvendes til at holde lægemiddelproduktet i kontakt med den absorberende slimhinde. Faktisk opnås signifikant absorption ved en langvarig eksponering af lægemidlet til slimhindeoverfladen. Lectiner eller bioadhæsive stoffer er blevet foreslået for at forlænge systemets opholdstid og forbedre lægemiddelabsorptionen gennem mundslimhinden.15 en sublingual tablet til hurtig lægemiddelabsorption baseret på blandinger af bærerpartikler delvist dækket af fine lægemiddelpartikler blev undersøgt for fentanylcitrat buccal levering.16 plasmakoncentrationer af fentanyl blev opnået inden for 10 minutter uden anden top. Den bioadhæsive komponent forhindrede fentanyl i at blive slugt uden at hindre dets frigivelse og absorption. Chimera agglomerater, en formulering i pulverform baseret på primære partikler, der agglomereres i bløde og porøse klynger, repræsenterer en ny doseringsform til bukkal insufflation.17 disse fritflydende pulvere kan anvendes til frembringelse af en mund-aerosol eller til direkte indføring i tandkødsrummet for at opnå bioadhæsion og hurtig eller forsinket opløsning. Det passende valg af lægemiddelproduktformulering og anvendelsesmåde kan forbedre reproducerbarheden af administrationen og responsen. Det skal dog huskes, at de doser, der kan anvendes, forbliver i størrelsesordenen et par tiendedele milligram, og lipidopløseligheden af lægemidlet forbedrer pålideligheden af administrationen. Dette sidste aspekt blev understøttet af den gode absorption af fentanyl sammenlignet med den mere hydrofile morfin.18

Buccal immunisering med film fyldt med plasmid-DNA (CMV-beta-gal) eller beta-galactosidaseprotein er også blevet undersøgt.19 Dobbeltlagsfilm blev udviklet under anvendelse af forskellige polymerer som det slimede lag og en farmaceutisk voks som det uigennemtrængelige baglag. Disse film blev anvendt på bukkalposen af kaniner, og immunresponset på beta-gal blev bestemt. Alle kaniner blev immuniseret med plasmid-DNA administreret via bukkalvejen, mens ingen var ved subkutan injektion af antigenproteinet. Forskellige mucoadhesive film baseret på chitosanhydrochlorid og polyacrylsyre natriumsalt viste muligheden for at opnå buccal absorption af problematiske lægemidler som acyclovir.20

endelig var en anden tilgang til bukkal levering baseret på en bioadhæsiv enhed som en metode til kontrol af levering af cyanocobalamin til mave-tarmkanalen hos mandlige beaglehunde.21 nyheden var i brugen af bioadhæsiv kontrolleret levering i munden for at forbedre gastrointestinal absorption af dette aktivt transporterede lægemiddel. Signifikant højere biotilgængelighed blev observeret med buccal bioadhæsiv enhed end med den orale kapsel med øjeblikkelig frigivelse.