basilikaen blev grundlagt af den romerske kejser Konstantin i over gravstedet for Saint Paul, hvor det blev sagt, at hans tilhængere efter Apostelens henrettelse rejste et mindesmærke, kaldet en cella memoriae. Denne første basilika blev indviet af pave Sylvester i 324.
i 386 begyndte kejser Theodosius i at opføre en meget større og smukkere basilika med et skib og fire gange med et transept. Det blev sandsynligvis indviet omkring 402 af Pave Innocent I. Værket, inklusive mosaikkerne, blev først afsluttet Leo I ‘ S pontifikat (440-461). I det 5.århundrede var det større end den gamle Peterskirke. Den kristne digter Prudentius, der så det på tidspunktet for kejser Honorius (395-423), beskriver monumentets pragt i et par udtryksfulde linjer.
under Leo I blev der udført omfattende reparationsarbejde efter sammenbruddet af taget på grund af brand eller lyn. Især transeptet (dvs.området omkring Pauls grav) blev hævet og et nyt hovedalter og præsteri installeret. Dette var sandsynligvis første gang, at et alter blev placeret over Saint Pauls grav, som forblev uberørt, men stort set under jorden i betragtning af Leos nyligt forhøjede gulvniveauer. Leo var også ansvarlig for at fastgøre Triumfbuen og for at genoprette en springvand i gården (atrium). under pave Saint Gregor den store (590-604) blev hovedalteret og præsteriet grundigt ændret. Fortovet i transeptet blev hævet, og et nyt alter blev placeret over det tidligere alter rejst af Leo I. positionen var direkte over Saint Pauls sarkofag.
i den periode var der to klostre nær basilikaen: Saint Aristus ‘s For men og Saint Stefano’ s for kvinder. Messer blev fejret af et specielt organ af gejstlige indført af pave Simplicius. Over tid faldt klostrene og basilikaens præster; Pave Saint Gregory II gendannede førstnævnte og betroede munkene basilikaens pleje.da den lå uden for Aurelian-væggene, blev basilikaen beskadiget i det 9.århundrede under et Saracen-raid. Derfor pave Johannes VIII (872-82) befæstede basilikaen, klosteret og bøndernes boliger og dannede byen Johannispolis (italiensk: Giovannipoli), der eksisterede indtil 1348, da et jordskælv fuldstændig ødelagde det.
i 937, da Saint Odo af Cluny kom til Rom, overlod Alberic II af Spoleto, patricier af Rom, klosteret og basilikaen til sin menighed, og Odo placerede Balduino af Monte Cassino i spidsen. Pave Gregor VII var abbed for klosteret, og i sin tid præsenterede Pantaleone, en rig købmand af Amalfi, der boede i Konstantinopel, bronsdørene til basilica maior, som blev henrettet af Constantinopolitanske kunstnere; dørene er indskrevet med Pantaleones bøn om, at “livets døre” kan åbnes for ham. Pave Martin v betroede det til munkene i menigheden Monte Cassino. Det blev derefter lavet en abbey nullius. Abbedens jurisdiktion strakte sig over distrikterne Civitella San Paolo, Leprignanoog Nassano, som alle dannede sogne.
klostrets yndefulde kloster blev opført mellem 1220 og 1241.
fra 1215 til 1964 var det sæde for den latinske patriark i Aleksandria.
den 15.juli 1823 startede en arbejder, der reparerede tagets føring, en brand, der førte til den næsten totale ødelæggelse af denne Basilika, som alene blandt alle Roms kirker havde bevaret meget af sin oprindelige karakter i 1435 år.i 1825 udstedte Leo encyklikaen ad plurimas, der opmuntrede til donationer til genopbygningen. Et par måneder senere udstedte han ordrer om, at basilikaen skulle genopbygges nøjagtigt som den havde været, da den var ny i det fjerde århundrede, skønt han også foreskrev, at dyrebare elementer fra senere perioder, såsom middelalderens mosaikker og Tabernaklet, også repareres og bevares. Disse retningslinjer viste sig urealistiske af forskellige årsager og ophørte snart med at blive håndhævet. Resultatet er en rekonstrueret basilika, der kun har en generel lighed med originalen og på ingen måde er identisk med den. Genopbygningen blev oprindeligt overdraget til arkitekten Paaskale Belli, der blev efterfulgt ved sin død i 1833 af Luigi Poletti, der overvågede projektet indtil sin død i 1869 og var ansvarlig for brorparten af arbejdet. Mange elementer, der havde overlevet ilden, blev genbrugt i genopbygningen. Mange udenlandske herskere bidrog også. Muhammad Ali Pasha, vicekonge i Egypten gav søjler af alabaster, mens kejseren af Rusland donerede dyrebar malakit og lapis lasuli, der blev brugt på nogle af alterfronterne. Transeptet og højalteret blev indviet i 1840, og den del af basilikaen blev derefter genåbnet. Hele bygningen blev genoptaget i 1854 i nærværelse af pave Pius og halvtreds kardinaler. Mange funktioner i bygningen skulle dog stadig udføres på den dato, og arbejdet strakte sig i sidste ende ind i det tyvende århundrede. Kvadriporticus, der kiggede mod Tiberen, blev afsluttet af den italienske regering, der erklærede kirken som et nationalt monument. Den 23. April 1891 ødelagde en eksplosion ved krudtmagasinet ved Forte Portuense basilikaens blyindfattede ruder.den 31. maj 2005 beordrede Pave Benedict basilikaen til at komme under kontrol af en ærkepræst, og han udnævnte ærkebiskop Andrea Cordero som sin første ærkepræst.